• -Principes actifs: phosphate de codéine hémihydraté, chlorhydrate de diphénhydramine.
• -Excipients: 1,0 g de saccharose, 3,5 g de sirop de glucose, glycérol, citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, saccharine sodique, lévomenthol, eau purifiée, arômes (framboise), 0,3 mg de rouge cochenille (E 124), caramel (E 150a), 10 mg de benzoate de sodium (E 211), éthanol 96% 0,26 ml pour 5 ml de sirop.
• -5 ml de sirop contiennent 16,66 mg de sodium et alcool à 5% V/V.
• +Principes actifs
• +Phosphate de codéine hémihydraté, chlorhydrate de diphénhydramine.
• +Excipients
• +1,0 g de saccharose, 3,5 g de sirop de glucose, glycérol, citrate de sodium dihydraté, acide citrique monohydraté, saccharine sodique, lévomenthol, eau purifiée, arômes (framboise), 0,3 mg de rouge cochenille (E 124), caramel (E 150a), 10 mg de benzoate de sodium (E 211), éthanol 96 % 0,26 ml pour 5 ml de sirop.
• +5 ml de sirop contiennent 16,66 mg de sodium et alcool à 5 % V/V.
• -Enfants et adolescents
• -Benylin à la codéine ne convient pas aux enfants et aux adolescents ≤18 ans (voir Contre-indications et Mises en garde et précautions).
• -Patients âgés
• -Le risque d'effets secondaires est plus élevé chez les patients âgés, c'est pourquoi il convient d'administrer ce médicament par lente augmentation progressive et avec précaution sur cette tranche d'âge.
• +Patients âgés
• +Le risque d'effets secondaires est plus élevé chez les patients âgés, c'est pourquoi il convient d'administrer ce médicament par lente augmentation progressive et avec précaution sur cette tranche d'âge.
• +Enfants et adolescents
• +Benylin à la codéine ne convient pas aux enfants et aux adolescents ≤18 ans (voir Contre-indications et Mises en garde et précautions).
• +
• -La codéine est transformée en son métabolite actif morphine par les isoenzymes hépatiques CYP2D6, dont il existe plusieurs polymorphismes génétiques. Les patients avec un phénotype « métaboliseur ultra-rapide du CYP2D6 » ont une activité élevée de CYP2D6, de sorte que des taux sériques toxiques de la morphine peuvent se développer, même à faible dose. Ces « métaboliseurs ultra-rapides » peuvent présenter des symptômes de surdosage, tels que vertiges, sédation profonde, essoufflement, nausées et vomissements, jusqu'à un arrêt respiratoire et cardiaque.
• -Chez les mères allaitantes qui sont des « métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6 » et qui suivent un traitement à la codéine, il existe un danger important de surdosage et de décès du nouveau-né par une concentration sérique élevée en morphine. Les médicaments à base de codéine sont donc contre-indiqués pendant l'allaitement (voir aussi Grossesse, Allaitement). En cas de signes de toxicité aux opioïdes, une surveillance étroite du patient est d'une importance considérable.
• +La codéine est transformée en son métabolite actif morphine par les isoenzymes hépatiques CYP2D6, dont il existe plusieurs polymorphismes génétiques. Les patients avec un phénotype «métaboliseur ultra-rapide du CYP2D6» ont une activité élevée de CYP2D6, de sorte que des taux sériques toxiques de la morphine peuvent se développer, même à faible dose. Ces «métaboliseurs ultra-rapides» peuvent présenter des symptômes de surdosage, tels que vertiges, sédation profonde, essoufflement, nausées et vomissements, jusqu'à un arrêt respiratoire et cardiaque.
• +Chez les mères allaitantes qui sont des «métaboliseurs ultra-rapides du CYP2D6» et qui suivent un traitement à la codéine, il existe un danger important de surdosage et de décès du nouveau-né par une concentration sérique élevée en morphine. Les médicaments à base de codéine sont donc contre-indiqués pendant l'allaitement (voir aussi Grossesse, Allaitement).
• +En cas de signes de toxicité aux opioïdes, une surveillance étroite du patient est d'une importance considérable.
• +Une augmentation de la dose d'opioïdes peut entraîner une augmentation de la sensibilité à la douleur (hyperalgésie). Il convient de faire preuve de la plus grande prudence en cas de prise concomitante d'opioïdes dans le cadre d'un traitement anti-douleur.
• +
• -Ce médicament contient 5% vol. d'alcool, soit jusqu'à 200 mg pour 5 ml, ce qui équivaut à 5 ml de bière ou 2,1 ml de vin.
• +Ce médicament contient 5 % vol. d'alcool, soit jusqu'à 200 mg pour 5 ml, ce qui équivaut à 5 ml de bière ou 2,1 ml de vin.
• -La codéine et la diphénhydramine traversent le placenta et peuvent provoquer des effets indésirables sévères chez le fœtus et le nouveau-né. Ainsi, il est possible que les nouveau-nés de mères ayant reçu vers la fin de la grossesse de hautes doses de codéine, même à court terme, souffrent de dépression respiratoire; la prise régulière de codéine par la femme enceinte pendant le troisième trimestre peut, indépendamment de la dose, provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (syndrome d'abstinence néonatale). Dans ce contexte, on a signalé un infarctus cérébral. La diphénhydramine peut déclencher des symptômes d'intoxication chez le nouveau-né.
• +La codéine et la diphénhydramine traversent le placenta et peuvent provoquer des effets indésirables sévères chez le fœtus et le nouveau-né. Ainsi, il est possible que les nouveau-nés de mères ayant reçu vers la fin de la grossesse de hautes doses de codéine, même à court terme, souffrent de dépression respiratoire; la prise régulière de codéine par la femme enceinte pendant le troisième trimestre peut, indépendamment de la dose, provoquer un syndrome de sevrage chez le nouveau-né (syndrome d'abstinence néonatale). Dans ce contexte, on a signalé un infarctus cérébral. La diphénhydramine peut déclencher des symptômes d'intoxication chez le nouveauné.
• -Modifications de la formule sanguine, agranulocytose.
• +Modifications de la formule sanguine, agranulocytose
• -Graves réactions d'hypersensibilité généralisées.
• +Graves réactions d'hypersensibilité généralisées
• -Réactions d'hypersensibilité (exanthème).
• +Réactions d'hypersensibilité (exanthème)
• -Humeur euphorique.
• +Humeur euphorique
• -État de confusion, irritabilité, nervosité, hallucinations.
• +État de confusion, irritabilité, nervosité, hallucinations
• -Somnolence légère et (en particulier au début du traitement) céphalées légères, troubles du sommeil, sensation vertigineuse, sédation.
• +Somnolence légère et (en particulier au début du traitement) céphalées légères, troubles du sommeil, sensation vertigineuse, sédation
• -Fatigue matinale, hébétude, vertiges, céphalées, agitation, excitation, convulsion, troubles de la coordination, paresthésie, tremblements, sédation.
• +Fatigue matinale, hébétude, vertiges, céphalées, agitation, excitation, convulsion, troubles de la coordination, paresthésie, tremblements, sédation
• -Troubles de la vision (à cause d'une atteinte de la coordination visuelle motrice, myosis).
• +Troubles de la vision (à cause d'une atteinte de la coordination visuelle motrice, myosis)
• -Troubles de l'accommodation, déclenchement d'un glaucome à angle fermé.
• +Troubles de l'accommodation, déclenchement d'un glaucome à angle fermé
• -Troubles auditifs (tinnitus).
• +Troubles auditifs (tinnitus)
• -Troubles cardio-vasculaires (hypotension, hypertension, tachycardie, arythmies), palpitations.
• +Troubles cardio-vasculaires (hypotension, hypertension, tachycardie, arythmies), palpitations
• -Bronchospasme, dépression respiratoire.
• +Bronchospasme, dépression respiratoire
• -Effets anticholinergiques tels qu'augmentation de la viscosité des sécrétions bronchiques et sécheresse des muqueuses dans la sphère ORL, douleurs dans la cage thoracique.
• +Effets anticholinergiques tels qu'augmentation de la viscosité des sécrétions bronchiques et sécheresse des muqueuses dans la sphère ORL, douleurs dans la cage thoracique
• -Constipation, nausées et vomissements, dyspepsie, augmentation du tonus de la musculature lisse de l'intestin, sécheresse buccale.
• +Constipation, nausées et vomissements, dyspepsie, augmentation du tonus de la musculature lisse de l'intestin, sécheresse buccale
• -Nausées, vomissements, constipation, diarrhée, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, dyspepsie.
• +Nausées, vomissements, constipation, diarrhée, reflux gastro-œsophagien, sécheresse buccale, dyspepsie
• -Augmentation du tonus de la musculature lisse des voies biliaires.
• +Augmentation du tonus de la musculature lisse des voies biliaires
• -Ictère cholestatique.
• +Ictère cholestatique
• -Réactions allergiques cutanées (surtout prurit et urticaire), dermatite.
• +Réactions allergiques cutanées (surtout prurit et urticaire), dermatite
• -Réactions d'hypersensibilité (exanthème).
• +Réactions d'hypersensibilité (exanthème)
• -Augmentation du tonus de la musculature de la vessie.
• +Augmentation du tonus de la musculature de la vessie
• -Rétention urinaire.
• +Rétention urinaire
• -Asthénie.
• +Asthénie
• -Code ATC: R05DA20
• +Code ATC
• +R05DA20
• -La diphénhydramine est un antihistaminique H1; elle inhibe de ce fait divers effets physiologiques et pathologiques de l'histamine, p.ex. la constriction de la musculature lisse des bronches et de la paroi intestinale. La diphénhydramine exerce une forte action sédative et est dotée de propriétés anticholinergiques et antitussives. Du fait de ces propriétés, la diphénhydramine contenue dans Benylin à la codéine contribue à réduire l'intensité et la fréquence des accès de toux. En outre, de par les effets anticholinergiques de la diphénhydramine, la sécrétion excessive de mucosités nasales et le larmoiement sont inhibés. Cela conduit au soulagement des symptômes associés aux refroidissements et au rhume.
• +La diphénhydramine est à la fois un antihistaminique H1 et un antagoniste des récepteurs muscariniques. L'effet sédatif ainsi que les propriétés antimuscariniques susceptibles d'influer sur la sécrétion de mucus dans les voies respiratoires peuvent entraîner une réduction de l'intensité et de la fréquence des quintes de toux.
• +En outre, de par les effets anticholinergiques de la diphénhydramine, la sécrétion excessive de mucosités nasales et le larmoiement sont inhibés. Cela conduit au soulagement des symptômes associés aux refroidissements et au rhume.
• -La diphénhydramine et la codéine sont rapidement et complètement absorbées à partir du tractus gastro-intestinal. Après une administration orale sous forme de comprimés et liquide avec une biodisponibilité de 50 à 80%, on peut déceler de la codéine 0,17 à 1 heure (h) dans le plasma. L'échéance de l'action analgésique maximale Tmax de la codéine administrée à raison de 30 mg et 60 mg est atteinte au bout de 0,75 à 1 h ou 0,61 à 1,3 h à la concentration plasmatique Cmax de 61 à 89,1 ng/ml ou 122,8 à 214,2 ng/ml. L'ASC de la codéine à hauteur de 30 mg et 60 mg est de 216 à 354,6 ng·h·ml-1 ou 417 à 734 ng·h·ml-1. On peut prendre de la codéine pendant les repas ou à jeun.
• +La diphénhydramine et la codéine sont rapidement et complètement absorbées à partir du tractus gastro-intestinal. Après une administration orale sous forme de comprimés et liquide avec une biodisponibilité de 50 à 80 %, on peut déceler de la codéine 0,17 à 1 heure (h) dans le plasma. L'échéance de l'action analgésique maximale Tmax de la codéine administrée à raison de 30 mg et 60 mg est atteinte au bout de 0,75 à 1 h ou 0,61 à 1,3 h à la concentration plasmatique Cmax de 61 à 89,1 ng/ml ou 122,8 à 214,2 ng/ml. L'ASC de la codéine à hauteur de 30 mg et 60 mg est de 216 à 354,6 ng·h·ml-1 ou 417 à 734 ng·h·ml-1. On peut prendre de la codéine pendant les repas ou à jeun.
• -La codéine est distribuée dans tout l'organisme, y compris au niveau du SNC et elle se concentre dans les reins, les poumons, le foie et la rate. La liaison de la codéine aux protéines est inférieure à 10% avec un volume de répartition entre 3 et 4 l/kg.
• +La codéine est distribuée dans tout l'organisme, y compris au niveau du SNC et elle se concentre dans les reins, les poumons, le foie et la rate. La liaison de la codéine aux protéines est inférieure à 10 % avec un volume de répartition entre 3 et 4 l/kg.
• -La diphénhydramine est distribuée dans tout l'organisme, y compris au niveau du SNC. Après l'administration orale de 50 mg de diphénhydramine, le volume de distribution est de 3,3 à 6,8 l/kg. La diphénhydramine est liée à raison de 78 à 98% aux protéines plasmatiques. Elle passe la barrière hémato-encéphalique, la barrière placentaire et se diffuse dans le lait maternel.
• +La diphénhydramine est distribuée dans tout l'organisme, y compris au niveau du SNC. Après l'administration orale de 50 mg de diphénhydramine, le volume de distribution est de 3,3 à 6,8 l/kg. La diphénhydramine est liée à raison de 78 à 98 % aux protéines plasmatiques. Elle passe la barrière hémato-encéphalique, la barrière placentaire et se diffuse dans le lait maternel.
• -La demi-vie plasmatique de la codéine est de 3 à 4 heures. La codéine est métabolisée dans le foie par O-déméthylation en morphine (env. 10%), par N-déméthylation en norcodéine et par conjugaison en glucuronide et en sulfate, aussi bien pour la substance inchangée que pour ses métabolites, p.ex. la normorphine et l'hydrocodone. Environ 50% sont métabolisés de manière présystémique dans l'intestin et le foie. L'excrétion a lieu essentiellement par voie rénale, surtout sous forme de conjugués de l'acide glucuronique. L'O-méthylation de la codéine est dépendante du phénotype CYP2D6 du patient; elle est donc soumise au même système de régulation génétique polymorphe que la 4-hydroxylation de la débrisoquine.
• -L'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450, lequel présente le polymorphisme génétique, assure la métabolisation en morphine. La plupart des gens peuvent soit rapidement, soit lentement métaboliser la codéine en fonction des différences de métabolisme génétique. Ils développent ainsi des effets ou effets secondaires analgésiques imprévisibles des opioïdes. L'origine ethnique joue un rôle dans la survenue de la variabilité du CYP2D6. Les patients qui métabolisent lentement le CYP2D6 (ML), présentent un déficit en cet enzyme ou n'en présentent pas du tout et ne peuvent pas obtenir d'effet mesuré. Environ 6 à 10% des Caucasiens, 0,5 à 1% des Chinois, des Japonais et des personnes d'origine hispanique, 1% des Arabes et 3% des Afro-américains sont des métaboliseurs lents.
• -Les métaboliseurs ultra-rapides convertissent la codéine plus vite et complètement en morphine. Chez les métaboliseurs ultra-rapides (MU), le risque est élevé de développer des effets secondaires impliquant une toxicité opioïde, même à de faibles posologies. Parmi les symptômes généraux de la toxicité opioïde, on trouve les dépressions, l'hypoventilation, le myosis et l'hypopéristaltisme (voir rubrique «Surdosage»). La fréquence de ce génotype CYP2D6 est variée; on estime qu'il apparaît chez 0,5 à 2% des personnes d'origine asiatique, 1 à 10% des personnes d'origine caucasienne, 3 à 6,5% des personnes d'origine afro-américaine et 16 à 29% des personnes d'origine nord-africaine, éthiopienne et arabe.
• +La demi-vie plasmatique de la codéine est de 3 à 4 heures. La codéine est métabolisée dans le foie par O-déméthylation en morphine (env. 10 %), par N-déméthylation en norcodéine et par conjugaison en glucuronide et en sulfate, aussi bien pour la substance inchangée que pour ses métabolites, p.ex. la normorphine et l'hydrocodone. Environ 50 % sont métabolisés de manière présystémique dans l'intestin et le foie. L'excrétion a lieu essentiellement par voie rénale, surtout sous forme de conjugués de l'acide glucuronique. L'O-méthylation de la codéine est dépendante du phénotype CYP2D6 du patient; elle est donc soumise au même système de régulation génétique polymorphe que la 4-hydroxylation de la débrisoquine.
• +L'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450, lequel présente le polymorphisme génétique, assure la métabolisation en morphine. La plupart des gens peuvent soit rapidement, soit lentement métaboliser la codéine en fonction des différences de métabolisme génétique. Ils développent ainsi des effets ou effets secondaires analgésiques imprévisibles des opioïdes. L'origine ethnique joue un rôle dans la survenue de la variabilité du CYP2D6. Les patients qui métabolisent lentement le CYP2D6 (ML), présentent un déficit en cet enzyme ou n'en présentent pas du tout et ne peuvent pas obtenir d'effet mesuré. Environ 6 à 10 % des Caucasiens, 0,5 à 1 % des Chinois, des Japonais et des personnes d'origine hispanique, 1 % des Arabes et 3 % des Afro-américains sont des métaboliseurs lents.
• +Les métaboliseurs ultra-rapides convertissent la codéine plus vite et complètement en morphine. Chez les métaboliseurs ultra-rapides (MU), le risque est élevé de développer des effets secondaires impliquant une toxicité opioïde, même à de faibles posologies. Parmi les symptômes généraux de la toxicité opioïde, on trouve les dépressions, l'hypoventilation, le myosis et l'hypopéristaltisme (voir rubrique «Surdosage»). La fréquence de ce génotype CYP2D6 est variée; on estime qu'il apparaît chez 0,5 à 2 % des personnes d'origine asiatique, 1 à 10 % des personnes d'origine caucasienne, 3 à 6,5 % des personnes d'origine afro-américaine et 16 à 29 % des personnes d'origine nord-africaine, éthiopienne et arabe.
• -La codéine et ses métabolites actifs, comme la morphine, sont presque entièrement excrétés par les reins comme conjugué avec l'acide glucuronique. Seuls 3% à 16% de chaque dose de codéine sont excrétés à l'identique dans les urines quand ce principe actif est pris seul ou avec du paracétamol. La demi-vie T½ de la codéine à raison de 30 mg et 60 mg est de 1,5 à 2,2 h ou 2,1 à 4,5 h. Pour la codéine associée au paracétamol, la T½ est semblable à la codéine seule. Dans le cadre d'une étude menée auprès de patients hémodialysés, la demi-vie T½ moyenne a toutefois atteint 13 ± 3,3 h contre une T½ de 4,5 ± 0,8 h parmi les participants en bonne santé de l'étude. La posologie et le titrage doivent être établis avec prudence pour les patients en insuffisance rénale en raison de l'éventualité d'une accumulation de médicaments et de métabolites.
• +La codéine et ses métabolites actifs, comme la morphine, sont presque entièrement excrétés par les reins comme conjugué avec l'acide glucuronique. Seuls 3 % à 16 % de chaque dose de codéine sont excrétés à l'identique dans les urines quand ce principe actif est pris seul ou avec du paracétamol. La demi-vie T½ de la codéine à raison de 30 mg et 60 mg est de 1,5 à 2,2 h ou 2,1 à 4,5 h. Pour la codéine associée au paracétamol, la T½ est semblable à la codéine seule. Dans le cadre d'une étude menée auprès de patients hémodialysés, la demi-vie T½ moyenne a toutefois atteint 13 ± 3,3 h contre une T½ de 4,5 ± 0,8 h parmi les participants en bonne santé de l'étude. La posologie et le titrage doivent être établis avec prudence pour les patients en insuffisance rénale en raison de l'éventualité d'une accumulation de médicaments et de métabolites.
• -La clairance plasmatique d'une dose orale de 50 mg de diphénhydramine est de 600 à 1 300 ml/min; la demi-vie est comprise entre 3,4 et 9,3 heures. Les métabolites sont essentiellement excrétés dans les urines, le principe actif inchangé toutefois à raison seulement de 1 à 2%.
• +La clairance plasmatique d'une dose orale de 50 mg de diphénhydramine est de 600 à 1 300 ml/min; la demi-vie est comprise entre 3,4 et 9,3 heures. Les métabolites sont essentiellement excrétés dans les urines, le principe actif inchangé toutefois à raison seulement de 1 à 2 %.
• -Toxicologie générale
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• -Mutagénicité
• +Génotoxicité
• -Juillet 2020.
• +Mars 2021