28 Changements de l'information professionelle Tracleer 62,5 mg |
-BREATHE-2 était une étude multicentrique en double aveugle, randomisée, dans laquelle Tracleer (n=22) a été comparé à un placebo (n=11) chez 33 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère qui prenaient simultanément de l'époprosténol.
- +BREATHE-2 était une étude multicentrique en double aveugle, randomisée, dans laquelle Tracleer (n = 22) a été comparé à un placebo (n = 11) chez 33 patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire sévère qui prenaient simultanément de l'époprosténol.
-Les effets indésirables sont classés selon la classe d'organe avec les fréquences de survenue d'après la définition suivante:
-très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
- +Les effets indésirables sont classés selon la classe de systèmes d'organes avec les fréquences de survenue d'après la définition suivante:
- +très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); occasionnel (≥1/1000 à <1/100); rare (≥1/10 000 à <1/1000); très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
-Classe d'organe Fréquence Effets indésirables
-Affections hématologiques et du système lymphatique fréquents Anémie, Diminution du taux d'hémoglobine
-occasionnels Thrombopénie Neutropénie, Leucopénie
-Affections du système immunitaire fréquents Réactions d'hypersensibilité (y compris dermatite, prurit et rash cutané)1
-rares Anaphylaxie et/ou angiœdème
-Affections du système nerveux très fréquents Céphalées2
-fréquents Syncopes3
-Affections cardiaques fréquents Palpitations3
-Affections vasculaires fréquents Bouffées vasomotrices, hypotension3
-Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales fréquents Nez bouché
-Affections gastro-intestinales fréquents Reflux gastro-œsophagien, diarrhée
-Affections hépatobiliaires très fréquents Modifications du bilan hépatique
-occasionnels Elévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite et/ou un ictère
-rares Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique
-Affections de la peau et du tissu sous-cutané fréquents Erythème
-Troubles généraux très fréquents Œdème, rétention hydrique4
- +Classe de systèmes d'organes Fréquence Effets indésirables
- +Affections hématologiques et du système lymphatique fréquent Anémie, hémoglobine diminuée
- +occasionnel Thrombopénie, neutropénie, leucopénie
- +Fréquence inconnue Anémie nécessitant une transfusion de globules rouges
- +Affections du système immunitaire fréquent Réactions d'hypersensibilité (y compris dermatite, prurit et rash)1
- +rare Anaphylaxie et/ou angiœdème
- +Affections du système nerveux très fréquent Céphalées2
- +fréquent Syncopes3
- +Affections cardiaques fréquent Palpitations3
- +Affections vasculaires fréquent Bouffées vasomotrices, hypotension3
- +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales fréquent Congestion nasale
- +Affections gastro-intestinales fréquent Reflux gastro-œsophagien, diarrhée
- +Affections hépatobiliaires très fréquent Tests hépatiques anormaux
- +occasionnel Elévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite et/ou un ictère
- +rare Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique, hépatite auto-immune
- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané fréquent Érythème
- +Troubles généraux très fréquent Œdème, rétention hydrique4
-Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques au delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2.4% des patients traités par le placebo. Des élévations jusqu'à ≥8× LSN ont été observées chez 3,6% des patients traités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les augmentations du taux d'aminotransférases hépatiques étaient associées à des augmentations de la bilirubine (≥2× LSN), sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.
- +Sur l'ensemble des 20 études contrôlées contre placebo, des augmentations des aminotransférases hépatiques au delà de 3 fois la normale ont été observées chez 11,2% des patients traités par le bosentan contre 2,4% des patients traités par le placebo. Des élévations jusqu'à ≥8× LSN ont été observées chez 3,6% des patients traités par le bosentan et 0,4% des patients sous placebo. Les augmentations du taux d'aminotransférases hépatiques étaient associées à des augmentations de la bilirubine (≥2× LSN), sans preuve d'obstruction biliaire chez 0,2% (5 patients) traités par le bosentan et 0,3% (6 patients) sous placebo.
-Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
-Au cours de la période post-marketing, des cas d'anémie nécessitant une transfusion d'érythrocytes ont été rapportés.
-Le critère principal de chaque essai était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après 16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré une augmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marche sous Tracleer. Les augmentations de la distance de marche, mesurées à l'atteinte du critère principal de l'étude respective et corrigées par rapport au placebo, ont été de 76 mètres (p= 0,02; test t) et de 44 mètres (p= 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n'a pas été statistiquement significative mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité d'effort dans le groupe recevant 250 mg deux fois par jour.
- +Le critère principal de chaque essai était la modification de la distance de marche de 6 minutes après 12 semaines pour la première étude et après 16 semaines pour la deuxième étude. Les deux études ont montré une augmentation significative de la distance parcourue au cours du test de marche sous Tracleer. Les augmentations de la distance de marche, mesurées à l'atteinte du critère principal de l'étude respective et corrigées par rapport au placebo, ont été de 76 mètres (p = 0,02; test t) et de 44 mètres (p = 0,0002; test de Mann-Whitney U) respectivement. La différence entre les deux groupes, 125 mg deux fois par jour et 250 mg deux fois par jour, n'a pas été statistiquement significative mais il existe une tendance à une plus grande amélioration de la capacité d'effort dans le groupe recevant 250 mg deux fois par jour.
-Une réduction des symptômes d'HTAP et une amélioration de la capacité d'effort physique ont été observées chez les patients traités par Tracleer. Une amélioration des scores d'intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a été observée chez ces mêmes patients. Dans l'étude clinique BREATHE-1, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans la classe fonctionnelle III de l'OMS et 8% dans la classe IV. Le traitement par Tracleer a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4% des patients (30,4% dans le groupe placebo). Le changement global de la classe fonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pour les patients traités par Tracleer que pour les patients ayant reçu le placebo. Le traitement par Tracleer a réduit significativement la fréquence des aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7% versus 37,1%; p= 0,0015).
-Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n=93), ou un placebo (n=92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n=156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n=29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p = 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.
-Sous bosentan, l'aggravation clinique a été significativement retardée par rapport au placebo (réduction du risque relatif de 77,3%, p = 0,0114). Le bosentan a réduit l'incidence d'une aggravation d'au moins 1 classe fonctionnelle (3,4% bosentan vs 13,2% placebo, p=0,0285) et a amélioré l'hémodynamique (mPAP, RPT, indice cardiaque et SVO2; p <0,05).
-Dans une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (BREATHE-5), menée dans l'HTAP de la classe III de l'OMS due à une cardiopathie congénitale et un syndrome d'Eisenmenger, Tracleer (n=37) ou le placebo (n=17) ont été administrés pendant 16 semaines selon le même schéma thérapeutique que dans les études pivots. L'objectif primaire était de montrer que Tracleer n'aggrave pas l'hypoxémie. Au bout de 16 semaines, Tracleer a amélioré la saturation en oxygène de 1% (IC 95% - 0,7: 2,8%) par rapport au placebo. Ceci montre que le bosentan n'aggrave pas l'hypoxémie. Le traitement par Tracleer a entraîné une réduction significative de la résistance vasculaire pulmonaire et une amélioration des performances physiques. Au bout de 16 semaines, l'augmentation corrigée par rapport au placebo de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes a été de 53 mètres (p=0,0079).
- +Une réduction des symptômes d'HTAP et une amélioration de la capacité d'effort physique ont été observées chez les patients traités par Tracleer. Une amélioration des scores d'intensité de la dyspnée pendant les tests de marche a été observée chez ces mêmes patients. Dans l'étude clinique BREATHE-1, 92% des 213 patients étaient initialement classés dans la classe fonctionnelle III de l'OMS et 8% dans la classe IV. Le traitement par Tracleer a conduit à une amélioration de la classe fonctionnelle chez 42,4% des patients (30,4% dans le groupe placebo). Le changement global de la classe fonctionnelle au cours des deux études a été significativement meilleur pour les patients traités par Tracleer que pour les patients ayant reçu le placebo. Le traitement par Tracleer a réduit significativement la fréquence des aggravations cliniques à 28 semaines, comparé au groupe placebo (10,7% versus 37,1%; p = 0,0015).
- +Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée contre placebo (EARLY), 185 patients atteints d'HTAP symptomatique modérée de classe fonctionnelle II (test de marche de 6 minutes au début de l'étude de 443 m) ont reçu 62,5 mg de bosentan deux fois par jour pendant 4 semaines, puis 125 mg deux fois par jour (n = 93), ou un placebo (n = 92) pendant 6 mois. Les patients ne recevaient aucun traitement spécifique (n = 156) ou ils étaient traités par une dose stable de sildénafil (n = 29). Les critères d'évaluation co-primaires étaient les modifications de la RVP (résistance vasculaire pulmonaire) et du test de marche de 6 minutes par rapport au placebo pendant la durée de 6 mois. Le délai d'aggravation clinique (composée de: décès, hospitalisation pour complications liées à l'HTAP ou aggravation symptomatique de l'HTAP), l'index de dyspnée de Borg, le changement de la classe fonctionnelle de l'OMS et de l'hémodynamique ont été les critères d'évaluation secondaires. Après 6 mois de traitement, la RVP avait diminué de 22,6% par rapport au placebo (p <0,0001). L'amélioration du test de marche de 6 minutes du groupe bosentan a été de 13,8 m par rapport au groupe placebo (p = 0,0758). Étant donné le faible nombre de patients, il n'a pas été possible de montrer une significativité concernant la modification de la RVP dans les sous-groupes HTAP secondaire associée à une infection à VIH, cardiopathies congénitales, connectivites ou association thérapeutique avec le sildénafil.
- +Sous bosentan, l'aggravation clinique a été significativement retardée par rapport au placebo (réduction du risque relatif de 77,3%, p = 0,0114). Le bosentan a réduit l'incidence d'une aggravation d'au moins 1 classe fonctionnelle (3,4% bosentan vs 13,2% placebo, p = 0,0285) et a amélioré l'hémodynamique (mPAP, RPT, indice cardiaque et SVO2; p <0,05).
- +Dans une étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (BREATHE-5), menée dans l'HTAP de la classe III de l'OMS due à une cardiopathie congénitale et un syndrome d'Eisenmenger, Tracleer (n = 37) ou le placebo (n = 17) ont été administrés pendant 16 semaines selon le même schéma thérapeutique que dans les études pivots. L'objectif primaire était de montrer que Tracleer n'aggrave pas l'hypoxémie. Au bout de 16 semaines, Tracleer a amélioré la saturation en oxygène de 1% (IC 95% - 0,7: 2,8%) par rapport au placebo. Ceci montre que le bosentan n'aggrave pas l'hypoxémie. Le traitement par Tracleer a entraîné une réduction significative de la résistance vasculaire pulmonaire et une amélioration des performances physiques. Au bout de 16 semaines, l'augmentation corrigée par rapport au placebo de la distance parcourue au cours du test de marche de 6 minutes a été de 53 mètres (p = 0,0079).
-Des données à long terme sur l'HTAP de classe fonctionnelle OMS II ont été établies à partir des 173 patients qui ont été traités par le bosentan durant l'étude contrôlée EARLY et/ou dans l'extension en ouvert de cette étude. La durée moyenne du traitement par le bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu'à 6,1 ans). 73% des patients ont été traités au minimum pendant 3 ans et 62% ont été traités au moins pendant 4 ans. Durant la phase d'extension en ouvert, les patients pouvaient recevoir également d'autres traitements contre l'HTAP, selon la nécessité. Une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire avait été diagnostiquée chez la majorité des patients (61%). La capacité à l'effort (distance de marche à 6 minutes) a été maintenue pendant le traitement par bosentan (l'évolution moyenne par rapport à la valeur mesurée initialement était de 3,7 m). Globalement, 78% des patients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II. Les taux de survie estimés selon la méthode de Kaplan-Meier étaient de 90% et 85% respectivement après 3 et 4 ans de traitement par le bosentan. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79% des patients respectivement n'ont pas présenté d'aggravation de leur HTAP (définie comme tout décès, transplantation pulmonaire, septostomie atriale ou mise en place d'un traitement par prostanoïdes par voie i.v. ou s.c.).
- +Des données à long terme sur l'HTAP de classe fonctionnelle OMS II ont été établies à partir des 173 patients qui ont été traités par le bosentan durant l'étude contrôlée EARLY et/ou dans l'extension en ouvert de cette étude. La durée moyenne du traitement par le bosentan était de 3,6 ans ± 1,8 ans (jusqu'à 6,1 ans). 73% des patients ont été traités au minimum pendant 3 ans et 62% ont été traités au moins pendant 4 ans. Durant la phase d'extension en ouvert, les patients pouvaient recevoir également d'autres traitements contre l'HTAP, selon la nécessité. Une hypertension artérielle pulmonaire idiopathique ou héréditaire avait été diagnostiquée chez la majorité des patients (61%). La capacité à l'effort (distance de marche à 6 minutes) a été maintenue pendant le traitement par bosentan (l'évolution moyenne par rapport à la valeur mesurée initialement était de -3,7 m). Globalement, 78% des patients se sont maintenus en classe fonctionnelle OMS II. Les taux de survie estimés selon la méthode de Kaplan-Meier étaient de 90% et 85% respectivement après 3 et 4 ans de traitement par le bosentan. Sur ces mêmes périodes, 88% et 79% des patients respectivement n'ont pas présenté d'aggravation de leur HTAP (définie comme tout décès, transplantation pulmonaire, septostomie atriale ou mise en place d'un traitement par prostanoïdes par voie i.v. ou s.c.).
-Une étude a été menée chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été mené chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (étude AC-052-356, BREATHE-3 incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive, et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale). L'étude était essentiellement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»). Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel (voir «Utilisation chez les enfants et adolescents») pendant 12 semaines. A l'inclusion dans l'étude, la moitié des patients dans chacun des groupes étaient traités par époprosténol intraveineux. La dose d'époprosténol n'a pas été modifiée pendant toute la durée de l'étude. L'âge des patients était compris entre 3 et 15 ans. Au moment de leur inclusion, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (n= 15 patients, 79%) soit en classe fonctionnelle OMS III (n= 4 patients, 21%).
- +Une étude a été menée chez des enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire. Cet essai, en ouvert et non contrôlé, a été mené chez 19 enfants présentant une hypertension artérielle pulmonaire (étude AC-052-356, BREATHE-3 incluant 10 patients avec hypertension artérielle pulmonaire primitive, et 9 patients avec hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie congénitale). L'étude était essentiellement conçue comme une étude pharmacocinétique (voir «Pharmacocinétique»). Les patients étaient répartis en 3 groupes selon leur poids corporel et recevaient une dose déterminée en fonction de leur poids corporel (voir «Utilisation chez les enfants et adolescents») pendant 12 semaines. A l'inclusion dans l'étude, la moitié des patients dans chacun des groupes étaient traités par époprosténol intraveineux. La dose d'époprosténol n'a pas été modifiée pendant toute la durée de l'étude. L'âge des patients était compris entre 3 et 15 ans. Au moment de leur inclusion, les patients étaient soit en classe fonctionnelle OMS II (n = 15 patients, 79%) soit en classe fonctionnelle OMS III (n = 4 patients, 21%).
-Dans une étude en ouvert réalisée avec le bosentan en comprimés dispersibles, 64 patients atteints d'HTAP âgés de 3 mois à 11 ans ont été randomisés pour recevoir soit 2 mg/kg de bosentan deux fois par jour (n=33) soit 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (n=31). Sur le plan étiologique, il s'agissait d'une HTAP idiopathique (46%), d'une HTAP héréditaire (3%), d'une HTAP associée (38%) et d'une HTAP-CC en association avec des shunts systémico-pulmonaires (13%). Au début du traitement de l'étude, les patients étaient en classe fonctionnelle OMS I (n = 19 patients, 29%), II (n = 27 patients, 42%) ou III (n = 18 patients, 28%). L'exposition médiane au traitement de l'étude a été de 24,1 (intervalle: de 6,0 à 26,4) semaines dans le groupe traité deux fois par jour et de 24,3 (intervalle: de 0,4 à 28,7) semaines dans le groupe traité trois fois par jour.
- +Dans une étude en ouvert réalisée avec le bosentan en comprimés dispersibles, 64 patients atteints d'HTAP âgés de 3 mois à 11 ans ont été randomisés pour recevoir soit 2 mg/kg de bosentan deux fois par jour (n = 33) soit 2 mg/kg de bosentan trois fois par jour (n = 31). Sur le plan étiologique, il s'agissait d'une HTAP idiopathique (46%), d'une HTAP héréditaire (3%), d'une HTAP associée (38%) et d'une HTAP-CC en association avec des shunts systémico-pulmonaires (13%). Au début du traitement de l'étude, les patients étaient en classe fonctionnelle OMS I (n = 19 patients, 29%), II (n = 27 patients, 42%) ou III (n = 18 patients, 28%). L'exposition médiane au traitement de l'étude a été de 24,1 (intervalle: de 6,0 à 26,4) semaines dans le groupe traité deux fois par jour et de 24,3 (intervalle: de 0,4 à 28,7) semaines dans le groupe traité trois fois par jour.
-Une comparaison avec les données des patients traités par l'époprosténol dans six centres de traitement spécialisés (n= 682) montrait que Tracleer améliore le taux de survie des patients atteints d'HATP au moins autant que l'époprosténol.
- +Une comparaison avec les données des patients traités par l'époprosténol dans six centres de traitement spécialisés (n = 682) montrait que Tracleer améliore le taux de survie des patients atteints d'HATP au moins autant que l'époprosténol.
-Le traitement par Tracleer a entraîné moins de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement comparativement au placebo. Dans l'étude RAPIDS-1, les patients traités par le bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouveaux ulcères digitaux versus 2,7 dans le groupe placebo (p=0,0042), pendant les 16 semaines du traitement en double aveugle. Les valeurs correspondantes de l'étude RAPIDS-2 pendant les 24 semaines du traitement en double aveugle ont été respectivement de 1,9 et 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p= 0,0351). Dans les deux études, les patients traités par le bosentan ont développé moins de nouveaux ulcères digitaux multiples que ceux du groupe placebo pendant l'étude et le délai a été plus long jusqu'à ce que le prochain ulcère digital ne se développe.
- +Le traitement par Tracleer a entraîné moins de nouveaux ulcères digitaux pendant la durée du traitement comparativement au placebo. Dans l'étude RAPIDS-1, les patients traités par le bosentan ont développé en moyenne 1,4 nouveaux ulcères digitaux versus 2,7 dans le groupe placebo (p = 0,0042), pendant les 16 semaines du traitement en double aveugle. Les valeurs correspondantes de l'étude RAPIDS-2 pendant les 24 semaines du traitement en double aveugle ont été respectivement de 1,9 et 2,7 nouveaux ulcères digitaux (p = 0,0351). Dans les deux études, les patients traités par le bosentan ont développé moins de nouveaux ulcères digitaux multiples que ceux du groupe placebo pendant l'étude et le délai a été plus long jusqu'à ce que le prochain ulcère digital ne se développe.
-Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
- +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
-Janssen-Cilag AG, Zoug.
- +Janssen-Cilag AG, Zug.
-Février 2024.
- +Juin 2025
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