• -Principe actif: bosentan sous forme de monohydrate de bosentan.
• +Principes actifs
• +Bosentan sous forme de monohydrate de bosentan.
• -Comprimé pelliculé: excip. pro compresso obducto.
• -Comprimé dispersible: aspartame, agents aromatisants: vanilline entre autres, conserv.: alcool benzylique, excip. pro compresso.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -62,5 mg (de couleur blanc-orangé, ronds, biconvexes sur lesquels est gravé «62.5») et 125 mg (blanc-orangé, ovales, biconvexes sur lesquels est gravé «125»).
• +Noyau du comprimé: amidon de maïs, amidon prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), povidone K 90, dibéhénate de glycérol, stéarate de magnésium.
• +Enrobage pelliculé: hypromellose, triacétine, talc, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge et jaune (E 172), éthylcellulose.
• +Teneur en sodium par comprimé pelliculé: 0,1575 mg (62,5 mg) ou 0,315 mg (125 mg).
• -32 mg (jaune pâle à blanchâtre, en forme de feuille de trèfle, avec rainure de fractionnement en croix sur un côté, sur l'autre côté est gravé «32»).
• -
• +3,7 mg d'aspartame (E 951), cellulose microcristalline, hydrogénophosphate de calcium anhydre, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, acide tartrique, arôme tutti frutti (contient 0,36 mg d'alcool benzylique), acésulfame potassique, stéarate de magnésium.
• +Teneur en sodium par comprimé dispersible: 0,812 mg.
• +
• +
• -Tracleer doit être pris par voie orale, matin et soir, au cours ou en dehors d'un repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers, avec un peu d'eau. Les comprimés dispersibles sont à prendre en suspension dans de l'eau; pour les détails, voir dans la rubrique «Remarques particulières», sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Instauration du traitement
• +Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)
• +Le traitement par Tracleer sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• +Sclérose systémique avec ulcères digitaux évolutifs
• +Le traitement par Tracleer sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines.
• +Traitement d'entretien
• -Le traitement par Tracleer sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, et la posologie sera ensuite augmentée jusqu'à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.
• +Le traitement est ensuite augmenté à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.
• -Le traitement par Tracleer sera initié à la posologie de 62,5 mg deux fois par jour pendant 4 semaines, puis la posologie sera augmentée jusqu'à la dose d'entretien de 125 mg deux fois par jour.
• -L'expérience acquise dans les études cliniques contrôlées, réalisées dans cette indication, se limite à 6 mois. La réponse au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement devront être régulièrement réévaluées.
• +Le traitement est ensuite augmenté à la posologie d'entretien de 125 mg deux fois par jour.
• +L'expérience acquise dans les études cliniques contrôlées, réalisées dans cette indication, se limite à 6 mois. La réponse au traitement et la nécessité de poursuivre le traitement doivent être régulièrement réévaluées.
• -Posologie chez les patients insuffisants hépatiques
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Posologie chez les patients insuffisants rénaux
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Posologie chez les sujets âgés
• +Patients âgés
• -Utilisation chez les enfants et adolescents
• -- Hypertension artérielle pulmonaire
• +Enfants et adolescents
• +Hypertension artérielle pulmonaire
• -- Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs
• +Sclérodermie systémique avec ulcères digitaux évolutifs
• +Mode d'administration
• +Tracleer doit être pris par voie orale, matin et soir, au cours ou en dehors d'un repas. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec un peu d'eau. Les comprimés dispersibles doivent être pris en suspension dans de l'eau; pour les détails, voir la rubrique «Remarques particulières», sous «Remarques concernant la manipulation».
• +
• -Hypersensibilité au bosentan ou à l'un des excipients du comprimé.
• -Insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh, voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse.
• -Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception adéquate.
• -Association à la cyclosporine A et au glibenclamide.
• -Concernant les comprimés dispersibles: phénylcétonurie, car les comprimés contiennent de l'aspartame.
• +·Hypersensibilité connue au bosentan ou à d'autres composants du médicament.
• +·Insuffisance hépatique modérée à sévère (classe B ou C de Child-Pugh, voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• +·Taux sériques des aminotransférases hépatiques, aspartate aminotransférases (ASAT) et/ou alanine aminotransférases (ALAT), supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale avant la mise en route du traitement (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +·Grossesse.
• +·Femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas une contraception adéquate.
• +·Association à la cyclosporine A et au glibenclamide.
• +·Concernant les comprimés dispersibles: phénylcétonurie, car les comprimés contiennent de l'aspartame.
• -Utilisation chez les femmes en âge de procréer
• -Voir rubrique «Grossesse/Allaitement».
• -Utilisation concomitante avec d'autres médicaments
• -Voir rubrique «Interactions»).
• +Excipients des comprimés dispersibles
• +Aspartame
• +Ce médicament contient 3,7 mg d'aspartame par comprimé dispersible. L'aspartame est hydrolysé dans le tube gastrodigestif lorsqu'il est ingéré par voie orale. L'un des principaux produits de l'hydrolyse est la phénylalanine.
• +L'aspartame peut être dangereux pour les patients atteints de phénylcétonurie. Il n'existe aucune donnée clinique ou non clinique concernant l'utilisation de l'aspartame chez les nourrissons âgés de moins de 12 semaines.
• +Alcool benzylique
• +Ce médicament contient 0,36 mg d'alcool benzylique par comprimé dispersible. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à des cas de décès chez les nouveau-nés («syndrome de suffocation»). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue. Le risque est accru chez les jeunes enfants en raison de l'accumulation. Les quantités élevées doivent uniquement être utilisées avec prudence et en cas de nécessité absolue, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale, en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).
• +Sodium
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Interactions pharmacocinétiques
• +Études in vitro
• +Données in vivo
• +Interactions pharmacodynamiques
• -Des études d'interactions médicamenteuses spécifiques ont abouti aux résultats suivants:
• +Effet de Tracleer sur d'autres médicaments
• -Ciclosporine A: L'association de ciclosporine A et de Tracleer est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. A l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentan administré seul. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les concentrations plasmatiques de cyclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d'environ 50%. Aussi bien la ciclosporine que le bosentan inhibent la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui risque d'entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases.
• -Tacrolimus, Sirolimus: L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus et de Tracleer n'a pas été étudiée chez l'être humain. L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus peut, de manière similaire à l'administration simultanée de cyclosporine A, conduire à une élévation des taux plasmatiques de bosentan. Le Tracleer administré simultanément peut de son côté diminuer les taux plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus. Pour ces raisons, l'administration simultanée de Tracleer et de tacrolimus ou de sirolimus est déconseillée. Les patients chez lesquels cette association est malgré tout nécessaire doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables pouvant être provoqués par Tracleer et les taux sanguins de tacrolimus ou de sirolimus.
• -Kétoconazole: L'association de Tracleer 62,5 mg deux fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques du bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Tracleer n'est à prévoir. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques du bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole et le ritonavir). L'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients, faibles métaboliseurs du CYP2C9, à une plus forte augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques du bosentan pouvant entraîner des événements indésirables sévères.
• -Rifampicine: La rifampicine est un inducteur puissant du CYP2C9 et du CYP3A4. La prise simultanée de rifampicine et de 125 mg de Tracleer (2 fois par jour pendant 7 jours) diminue de 58% la concentration plasmatique du bosentan. Il faut dans ce cas tenir compte d'une efficacité réduite du bosentan
• -Sildénafil: L'administration simultanée de 125 mg de Tracleer 2 fois par jour et de 80 mg de sildénafil 3 fois par jour s'ensuit d'une diminution de 63% de l'AUC du sildénafil et d'une augmentation de 50% de l'AUC du bosentan. L'association est cependant bien tolérée. Une adaptation posologique de Tracleer ne semble pas devoir être nécessaire.
• -Lopinavir + ritonavir: administration conjointe de Tracleer 125 mg 2× par jour avec l'association lopinavir + ritonavir 400+100 mg 2× par jour durant 9,5 jours chez des participants sains. Le 4e jour, les concentrations plasmatiques de bosentan les plus basses étaient environ 48 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Le 10e jour, les concentrations de bosentan étaient environ 5 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Les concentrations plasmatiques de lopinavir et de ritonavir à l'état d'équilibre ont diminué d'environ 14% respectivement de 17%.
• -En cas d'administration conjointe de Tracleer avec l'association lopinavir + ritonavir ou d'un autre traitement inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Tracleer et au traitement VIH doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Effet d'autres médicaments sur Tracleer
• +Ciclosporine A: L'association de ciclosporine A et de Tracleer est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). En effet, les études réalisées avec cette association ont révélé des taux plasmatiques résiduels initiaux du bosentan environ 30 fois supérieurs à ceux mesurés après administration du bosentan seul. À l'état d'équilibre, ces taux étaient 3 à 4 fois supérieurs à ceux mesurés avec le bosentan administré seul. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Les concentrations plasmatiques de ciclosporine A (un substrat du CYP3A4) étaient diminuées d'environ 50%. Aussi bien la ciclosporine que le bosentan inhibent la BSEP (Bile Salt Export Pump), ce qui risque d'entraîner une augmentation des taux d'aminotransférases.
• +Tacrolimus, sirolimus: L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus et de Tracleer n'a pas été étudiée chez l'être humain. L'administration simultanée de tacrolimus ou de sirolimus peut, de manière similaire à l'administration simultanée de ciclosporine A, conduire à une élévation des taux plasmatiques de bosentan. Tracleer administré simultanément peut de son côté diminuer les taux plasmatiques de tacrolimus ou de sirolimus. Pour ces raisons, l'administration simultanée de Tracleer et de tacrolimus ou de sirolimus est déconseillée. Les patients chez lesquels cette association est malgré tout nécessaire doivent être étroitement surveillés en ce qui concerne les effets indésirables pouvant être provoqués par Tracleer et les taux sanguins de tacrolimus ou de sirolimus.
• +Kétoconazole: L'association de 62,5 mg de Tracleer deux fois par jour pendant 6 jours et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a augmenté d'un facteur deux environ les concentrations plasmatiques de bosentan. En conséquence, aucune adaptation de la posologie de Tracleer n'est nécessaire. Bien que non démontrée dans des études in vivo, une augmentation similaire des concentrations plasmatiques de bosentan est attendue avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole et le ritonavir). L'association à un inhibiteur du CYP3A4 expose les patients faibles métaboliseurs du CYP2C9 à une plus forte augmentation du risque d'élévation des concentrations plasmatiques de bosentan, pouvant entraîner des effets indésirables potentiellement nocifs.
• +Rifampicine: La rifampicine est un inducteur puissant du CYP2C9 et du CYP3A4. La prise simultanée de rifampicine et de 125 mg de Tracleer (2 fois par jour pendant 7 jours) diminue de 58% la concentration plasmatique de bosentan. Il faut dans ce cas tenir compte d'une efficacité réduite du bosentan
• +Sildénafil: L'administration simultanée de 125 mg de Tracleer 2 fois par jour et de 80 mg de sildénafil 3 fois par jour s'ensuit d'une diminution de 63% de l'AUC du sildénafil et d'une augmentation de 50% de l'AUC du bosentan. L'association est cependant bien tolérée. Une adaptation posologique de Tracleer ne semble pas devoir être nécessaire.
• +Lopinavir + ritonavir: Lors de l'administration conjointe de 125 mg de Tracleer 2× par jour avec l'association lopinavir + ritonavir à raison de 400+100 mg 2× par jour durant 9,5 jours chez des participants sains, le 4e jour, les concentrations plasmatiques de bosentan les plus basses étaient environ 48 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Le 10e jour, les concentrations de bosentan étaient environ 5 fois plus élevées qu'après l'administration de bosentan seul. Les concentrations plasmatiques de lopinavir et de ritonavir à l'état d'équilibre ont diminué d'environ 14% et 17% respectivement.
• +En cas d'administration conjointe de Tracleer avec l'association lopinavir + ritonavir ou d'un autre traitement inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir, la tolérance à Tracleer et au traitement contre le VIH doit être surveillée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Les études réalisées chez l'animal ont montré une toxicité du bosentan sur les fonctions de reproduction (tératogénicité, embryotoxicité, voir rubrique «Données précliniques»). Pendant la période suivant la mise sur le marché de Tracleer, on n'a obtenu que très peu de données et chez seulement un petit nombre de cas en ce qui concerne l'utilisation de Tracleer chez les femmes enceintes. L'administration de Tracleer est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• -Avant de débuter le traitement par Tracleer chez des femmes en âge de procréer, il faut exclure une grossesse, délivrer un conseil approprié quant aux méthodes contraceptives fiables et ordonner le commencement d'une contraception fiable. Les patientes et les prescripteurs doivent savoir que Tracleer peut diminuer l'efficacité d'une contraception hormonale par interaction pharmacocinétique potentielle (voir rubrique «Interactions»). Les femmes en âge de procréer ne doivent donc pas utiliser les contraceptifs hormonaux (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) comme seule méthode contraceptive mais doivent utiliser une contraception supplémentaire ou alternative fiable (préservatif féminin, diaphragme, éponge contraceptive, utilisation d'un préservatif par le partenaire). La consultation d'un gynécologue doit être envisagée si de quelconques doutes surgissent en conseillant une patiente particulière sur la contraception. La contraception doit encore être poursuivie pendant trois mois après la fin du traitement par Tracleer.
• +Grossesse
• +Une toxicité de reproduction a été observée dans les études expérimentales animales (voir rubrique «Données précliniques» pour de plus amples informations). Pendant la période suivant la mise sur le marché de Tracleer, on n'a obtenu que très peu de données et chez seulement un petit nombre de cas en ce qui concerne l'utilisation de Tracleer chez les femmes enceintes. L'administration de Tracleer est contre-indiquée durant la grossesse (voir rubrique «Contre-indications»).
• +Avant de débuter le traitement par Tracleer chez des femmes en âge de procréer, il faut exclure une grossesse, délivrer un conseil approprié quant aux méthodes contraceptives fiables et ordonner le commencement d'une contraception fiable. Les patientes et les prescripteurs doivent savoir que Tracleer peut diminuer l'efficacité d'une contraception hormonale par interaction pharmacocinétique potentielle (voir rubrique «Interactions»). Les femmes en âge de procréer ne doivent donc pas utiliser les contraceptifs hormonaux (formes orales, intramusculaires, transdermiques, vaginales et implantables) comme seule méthode contraceptive mais doivent utiliser une contraception supplémentaire ou alternative fiable (préservatif féminin, diaphragme, éponge contraceptive, utilisation d'un préservatif par le partenaire). La consultation d'un gynécologue doit être envisagée si des doutes surgissent en conseillant une patiente particulière sur la contraception. La contraception doit encore être poursuivie pendant trois mois après la fin du traitement par Tracleer.
• +Allaitement
• +
• -Les effets de Tracleer sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. En raison des effets indésirables possibles, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines commande de la prudence.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• +En raison des effets indésirables possibles, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines commande de la prudence.
• -très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10); peu fréquent (≥1/1'000 à <1/100); rare (≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000)
• +très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000).
• -Système sanguin et lymphatique fréquent Anémie, Diminution du taux d'hémoglobine
• -peu fréquent Thrombopénie Neutropénie, Leucopénie
• -Système immunitaire fréquent Réactions d'hypersensibilité (y compris dermatite, prurit et rash cutané)1
• -rare Anaphylaxie et/ou angiœdème
• -Système nerveux Très fréquent Céphalées2
• -fréquent Syncopes3
• -Cœur fréquent Palpitations3
• -Troubles d'origine vasculaire fréquent Bouffées vasomotrices
• -fréquent Hypotension3
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales fréquent Nez bouché
• -Tractus gastro-intestinal fréquent Reflux gastro-œsophagien, diarrhée
• -Système hépatobiliaire très fréquent Modifications du bilan hépatique
• -peu fréquent Elévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite et/ou un ictère
• -rare Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique
• -Tissus cutané et sous-cutané fréquent Erythème
• -Troubles généraux Très fréquent Œdème, rétention hydrique4
• +Affections hématologiques et du système lymphatique fréquents Anémie, Diminution du taux d'hémoglobine
• +occasionnels Thrombopénie Neutropénie, Leucopénie
• +Affections du système immunitaire fréquents Réactions d'hypersensibilité (y compris dermatite, prurit et rash cutané)1
• +rares Anaphylaxie et/ou angiœdème
• +Affections du système nerveux très fréquents Céphalées2
• +fréquents Syncopes3
• +Affections cardiaques fréquents Palpitations3
• +Affections vasculaires fréquents Bouffées vasomotrices, hypotension3
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales fréquents Nez bouché
• +Affections gastro-intestinales fréquents Reflux gastro-œsophagien, diarrhée
• +Affections hépatobiliaires très fréquents Modifications du bilan hépatique
• +occasionnels Elévation des aminotransférases hépatiques associée à une hépatite et/ou un ictère
• +rares Cirrhose hépatique, insuffisance hépatique
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané fréquents Erythème
• +Troubles généraux très fréquents Œdème, rétention hydrique4
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Le bosentan a été administré en dose unique jusqu'à 2400 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire. La survenue de céphalées, d'intensité légère à modérée, a été l'événement indésirable le plus fréquent. Un surdosage important est susceptible d'entraîner une hypotension prononcée nécessitant des mesures de soutien cardio-vasculaire. Au cours de la période post-marketing, un surdosage de 10'000 mg de bosentan a été rapporté chez un jeune homme. Il a présenté les symptômes suivants: nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sueurs et vue floue. Il s'est rétabli complètement en l'espace de 24 heures avec un soutien de la pression artérielle. Une dialyse n'est pas possible lors d'un surdosage par le bosentan.
• +Le bosentan a été administré en dose unique jusqu'à 2400 mg chez des volontaires sains et jusqu'à 2000 mg/jour pendant 2 mois à des patients souffrant de maladies autres que l'hypertension artérielle pulmonaire.
• +Signes et symptômes
• +La survenue de céphalées, d'intensité légère à modérée, a été l'effet indésirable le plus fréquent.
• +Un surdosage important est susceptible d'entraîner une hypotension prononcée nécessitant des mesures de soutien cardio-vasculaire. Au cours de la période post-marketing, un surdosage de 10 000 mg de bosentan a été rapporté chez un jeune homme. Il a présenté les symptômes suivants: nausées, vomissements, hypotension, vertiges, sueurs et vue floue. Il s'est rétabli complètement en l'espace de 24 heures avec un soutien de la pression artérielle.
• +Traitement
• +Une dialyse n'est pas possible lors d'un surdosage de bosentan.
• -Code ATC: C02KX01
• +Code ATC
• +C02KX01
• -Pharmacodynamie
• -
• +Pharmacodynamique
• +Sécurité et efficacité pour les patients pédiatriques
• +Données à long terme
• +Informations complémentaires
• +
• -Métabolisme et élimination
• -Après une administration unique par voie intraveineuse de 250 mg, la clairance est de 9 l/h. La demi-vie terminale d'élimination (t½) est de 5,4 h.
• -Après l'administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50%-65% des concentrations observées après l'administration d'une dose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction des enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme du bosentan. L'équilibre est obtenu en 3 à 5 jours.
• +Métabolisme
• +Élimination
• +Après l'administration d'une dose unique de 250 mg par voie intraveineuse, la clairance est d'env. 9 l/h. La demi-vie terminale d'élimination (t½) est de 5,4 h.
• +Après l'administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques de bosentan diminuent progressivement à des niveaux correspondant à 50%-65% des concentrations observées après l'administration d'une dose unique. Cette diminution est probablement due à une auto-induction des enzymes hépatiques impliquées dans le métabolisme du bosentan. L'équilibre est obtenu en 3 à 5 jours.
• +Insuffisance hépatique
• +Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinétique n'a été observée. Les ASC à l'état d'équilibre de bosentan et du métabolite actif Ro 48-5033 étaient augmentées de 9% et de 33% respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère comparées à celles des volontaires sains. Le profil pharmacocinétique du bosentan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de la classe B ou C de Child-Pugh.
• +Insuffisance rénale
• +Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d'environ deux fois chez ces patients, comparés aux sujets présentant une fonction rénale normale. Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Au cours d'une deuxième étude pharmacocinétique (FUTURE-1), 36 patients âgés de 2 à 11 ans et souffrant d'HTAP ont reçu des doses de 2 et 4 mg/kg deux fois par jour sous forme de comprimés dispersibles. Aucun effet de proportionnalité de la dose n'a été observé dans l'étude FUTURE-1. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient comparables pour les doses orales de 2 et de 4 mg/kg. L'aire sous la courbe concentration-temps était de 3577 ng.h/ml pour 2 mg/kg deux fois par jour et de 3371 ng·h/ml pour 4 mg/kg deux fois par jour. La disponibilité systémique du bosentan chez ces enfants était inférieure de moitié environ à celle chez les adultes.
• +Au cours d'une deuxième étude pharmacocinétique (FUTURE-1), 36 patients âgés de 2 à 11 ans et souffrant d'HTAP ont reçu des doses de 2 et 4 mg/kg deux fois par jour sous forme de comprimés dispersibles.
• +Aucun effet de proportionnalité de la dose n'a été observé dans l'étude FUTURE-1. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient comparables pour les doses orales de 2 et de 4 mg/kg. L'aire sous la courbe concentration-temps était de 3577 ng.h/ml pour 2 mg/kg deux fois par jour et de 3371 ng·h/ml pour 4 mg/kg deux fois par jour. La disponibilité systémique du bosentan chez ces enfants était inférieure de moitié environ à celle chez les adultes.
• -Insuffisance hépatique
• -Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (Classe A de Child-Pugh), aucune modification significative du profil pharmacocinétique n'a été observée. Les ASC à l'état d'équilibre de bosentan et du métabolite actif Ro 48-5033 étaient augmentées de 9% et de 33% respectivement, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère comparées à celles des volontaires sains. Le profil pharmacocinétique du bosentan n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique de la classe B ou C de Child-Pugh.
• -Insuffisance rénale
• -Chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du bosentan diminuent approximativement de 10%. Les concentrations plasmatiques des métabolites du bosentan augmentent d'environ deux fois chez ces patients, comparés aux sujets présentant une fonction rénale normale. Il n'existe aucune expérience clinique chez les patients dialysés. Considérant les propriétés physico-chimiques du bosentan et sa forte affinité pour les protéines plasmatiques, l'élimination du bosentan par la dialyse est peu probable (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)
• -Remarques concernant le stockage
• -Comprimés pelliculés: ne pas conserver au-dessus de 30 °C et garder hors de portée des enfants.
• -Comprimés dispersibles: ne pas conserver au-dessus de 25 °C et garder hors de portée des enfants.
• +Stabilité après ouverture
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Comprimés pelliculés: ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Comprimés dispersibles: ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -1.Séparer l'unité blister d'un comprimé de la plaquette le long des perforations
• -2.Tirer sur la couche supérieure
• -3.Pousser le comprimé à travers la feuille de plastique
• +1.Séparer l'unité blister d'un comprimé de la plaquette le long des perforations.
• +2.Tirer sur la couche supérieure.
• +3.Pousser le comprimé à travers la feuille de plastique.
• -Actelion Pharmaceuticals Ltd., Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil.
• +Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.
• -Juin 2018.
• +Avril 2021.