• -Tacrolimus.
• +Tacrolimus (sous forme de tacrolimus monohydraté).
• -Vaseline blanche, paraffine liquide, cabonate de propylène, cire blanche, paraffine solide, butylhydroxytoluène (E 321), all-rac-α-tocophérol (E 307).
• +Vaseline blanche, paraffine liquide, cabonate de propylène, cire blanche, paraffine solide, butylhydroxytoluène (E 321) 0,02 mg/g, all-rac-α-tocophérol (E 307).
• -Protopic est indiqué pour le traitement d'exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, pour le traitement de seconde intention au cas où le traitement conventionnel ne serait pas assez efficace ou s'il survenait des effets secondaires.
• +Protopic est indiqué pour le traitement d'exacerbations aiguës de la dermatite atopique modérée à sévère, pour le traitement de deuxième ligne au cas où le traitement conventionnel ne serait pas assez efficace ou s'il survenait des effets indésirables.
• -Adultes: enduire 2 fois par jour les lésions cutanées d'une mince couche de pommade à 0,03% ou 0,1%. Il revient au médecin traitant de décider du dosage à préférer, selon la gravité de la maladie. L'efficacité de la pommade est établie pour le dosage à 0,03% comme pour celui à 0,1%. Certaines études ont montré une efficacité supérieure du dosage à 0,1%, tandis que les effets secondaires locaux sont moindres avec le dosage inférieur.
• -Enfants dès deux ans et adolescents: enduire 2 fois par jour les lésions cutanées d'une mince couche de pommade à 0,03%.
• -Protopic ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 2 ans.
• -
• +Adultes
• +Appliquer 2fois par jour une mince couche de Protopic à 0,03% ou 0,1% sur les lésions cutanées. Le médecin traitant décide du dosage approprié selon la gravité de la maladie. L'efficacité de Protopic est établie pour le dosage à 0,03% comme pour celui à 0,1%. Certaines études ont montré une efficacité supérieure du dosage à 0,1%, tandis que les effets indésirables locaux sont moindres avec le dosage inférieur.
• -Le traitement ne sera poursuivi que jusqu'à régression des symptômes. Limité aux seules lésions cutanées, il sera poursuivi jusqu'à une semaine après l'amélioration des lésions ou remplacé par une crème ou pommade grasse. Une utilisation continue à long terme de Protopic devrait être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Si l'on n'observe aucune amélioration au bout de deux semaines de traitement, il faut envisager d'autres mesures thérapeutiques. Une application sous pansement occlusif est à proscrire (voir «Mises en garde et précautions»), l'exposition systémique pouvant ainsi être renforcée.
• -Protopic peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou et les plis, à l'exception des muqueuses.
• -Le médecin traitant recommandera des mesures appropriées de protection contre le soleil, comme par exemple, éviter de s'exposer au soleil, appliquer des produits de protection contre la lumière ou recouvrir la peau de vêtements appropriés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le traitement ne doit être poursuivi que jusqu'à la régression des symptômes. Il doit être limité exclusivement aux lésions cutanées et poursuivi jusqu'à une semaine après l'amélioration des lésions ou remplacé par une crème ou pommade grasse. Une utilisation prolongé de Protopic doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si aucune amélioration n'est constatée après deux semaines de traitement, il faut envisager d'autres mesures thérapeutiques. Une application sous pansement occlusif est à proscrire, car elle peut renforcer l'exposition systémique (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Protopic peut être appliqué sur toutes les parties du corps, y compris le visage, le cou ainsi que le pli du coude et le creux du genou, à l'exception des muqueuses.
• +Le médecin traitant doit recommander au patient des mesures appropriées de protection contre le soleil comme éviter de s'exposer au soleil, utiliser des produits de protection solaire et couvrir la peau avec des vêtements appropriés (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants (dès deux ans) et adolescents
• +Appliquer 2fois par jour une mince couche de Protopic à 0,03% sur les lésions cutanées.
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants de moins de deux ans n'ont pas été démontrées. Protopic ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans.
• +
• -Protopic est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité connue aux macrolides en général, au tacrolimus ou à l'un des excipients de la pommade.
• +Hypersensibilité aux macrolides en général, au principe actif tacrolimus ou à l'un des excipients de la pommade.
• -Le principe actif de Protopic est le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Une exposition systémique prolongée lors d'une immunosuppression intense chez des patients transplantés recevant une administration systémique d'inhibiteurs de la calcineurine a été associée à un risque accru de développer des lymphomes et des tumeurs cutanées.
• -Protopic ne devrait pas être utilisé chez des patients présentant des déficits immunitaires congénitaux ou acquis, ou chez des patients recevant des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
• -Lors de traitement cutané topique, la disponibilité systémique est substantiellement plus basse. Cependant, même lors de cette administration, la sécurité à long-terme des inhibiteurs de la calcineurine n'a pas été établie. De rares cas d'affection maligne ont aussi été rapportés chez des patients traités par voie topique avec des inhibiteurs de la calcineurine (incluant Protopic). Dans aucun cas, toutefois, un lien causal avec le traitement cutané topique n'a été établi.
• -Il faudrait éviter un traitement continu à long terme avec des inhibiteurs de la calcineurine et l'application devrait être limitée aux seules zones affectées de la peau.
• -L'utilisation de Protopic n'a pas été évaluée chez des enfants de moins de 2 ans. Protopic ne devrait donc pas être utilisé dans ce groupe de patients.
• -L'application de Protopic pommade chez des patients atteints d'anomalies congénitales de la barrière cutanée, comme le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée, la maladie du greffon contre l'hôte, n'est pas recommandé en raison du risque d'augmentation permanente d'absorption systémique du tacrolimus. La tolérance de Protopic pommade n'a pas été établie chez des patients présentant une érythrodermie généralisée.
• -L'utilisation orale du tacrolimus est de même non recommandée pour le traitement de ces affections dermatologiques. Des cas post-marketing d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés lors de ces atteintes.
• -L'effet du traitement par Protopic pommade sur le système immunitaire en développement de l'enfant, en particulier du jeune enfant, n'a pas encore été établi.
• +Protopic contient comme principe actif le tacrolimus, un inhibiteur de la calcineurine. Chez les patients transplantées soumis à une immosuppression systémique forte prolongée, l'administration systémique d'inhibiteurs de la calcineurine est associée à un risque accru de développer des lymphomes et des tumeurs cutanées.
• +Protopic ne doit pas être utilisé chez des patients présentant des déficits immunitaires congénitaux ou acquis ou chez des patients recevant des médicaments immunosuppresseurs systémiques.
• +Lors de traitement cutané topique, la disponibilité systémique est substantiellement plus basse. Cependant, même avec cette administration, la sécurité à long-terme des inhibiteurs de la calcineurine n'a pas été établie. De rares cas d'affections malignes ont aussi été rapportés chez des patients traités par voie topique avec des inhibiteurs de la calcineurine (incluant Protopic). Toutefois, dans aucun cas une relation causale avec le traitement cutané topique n'a été démontré.
• +Le traitement continu à long terme par des inhibiteurs de la calcineurine doit être évité et l'application doit être limitée exclusivement aux zones affectées de la peau.
• +L'utilisation de Protopic n'a pas été évaluée chez les enfants de moins de 2 ans. Protopic ne doit donc pas être utilisé dans ce groupe de patients.
• +En raison du risque d'une augmentation durable de la résorption systémique du tacrolimus, l'utilisation de Protopic n'est pas recommandée chez les patients atteints d'anomalies génétique de la barrière cutanée, par example le syndrome de Netherton, l'ichtyose lamellaire, l'érythrodermie généralisée ou la réaction cutanée du geffron contre l'hôte. La tolérabilité de Protopic n'a pas été établie chez les patients atteints une érythrodermie généralisée.
• +L'utilisation orale du tacrolimus n'est pas non plus recommandée pour le traitement de cette affection cutanée. Après la mise sur le marché, des cas d'augmentation du taux sanguin de tacrolimus ont été rapportés dans ces affections.
• +L'effet du traitement par Protopic sur le système immunitaire en développement chez les enfants, en particulier chez les jeunes enfants, n'est pas connu.
• -Pendant toute la durée du traitement, l'exposition excessive de la zone traitée aux rayons ultraviolets (UV, UVA ou UVB), par exemple soleil et solarium, doit être évitée (voir «Données précliniques»). Des méthodes de protection solaire appropriées doivent être recommandées par le médecin traitant, telles que: exposition minimale au soleil, utilisation d'écrans solaires et protection de la peau par un habillement approprié.
• -Protopic pommade ne doit pas être appliqué sur des lésions considérées comme étant potentiellement malignes ou précancéreuses.
• -Des préparations émollientes peuvent être utilisées simultanément à Protopic, en respectant un délai de 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone. L'usage concomitant d'autres produits topiques n'a pas été évalué. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs; par conséquent leur administration durant un traitement avec Protopic n'est pas recommandée.
• -L'efficacité et la tolérance de Protopic pommade n'ont pas été évaluées au cours du traitement d'une dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Tout signe clinique d'infection au niveau des zones à traiter nécessite un traitement préalable avant utilisation de Protopic pommade. Les patients souffrant de dermatite atopique sont susceptibles de développer des infections cutanées superficielles. Le traitement par Protopic peut être associé à un risque accru de folliculite et d'infections à herpès virus (dermite à herpès simplex [eczema herpeticatum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi).
• -En présence de ces infections, le rapport bénéfice / risque du traitement par Protopic doit être évalué.
• -Protopic ne doit pas être appliqué sur des zones qui présentent des infections aiguës.
• -Des cas occasionnels de néoplasmes bénins ou malins incluant des troubles prolifératifs associés à l'EBV ont été rapportés lors de traitements systémiques au tacrolimus.
• -De rares cas de lymphadénopathie ont été observés (0,8%) au cours des essais cliniques. La majorité de ces cas étaient liés à des infections (peau, appareil respiratoire, dents) et ont disparu avec un traitement antibiotique approprié.
• -Les patients transplantés recevant des traitements immunosuppresseurs (par exemple, le tacrolimus par voie systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes; en conséquence, les patients traités par Protopic et qui développeraient une lymphadénopathie, doivent être surveillés jusqu'à disparition complète de la lymphadénopathie. L'étiologie de toute lymphadénopathie persistante devra être recherchée. En l'absence d'étiologie claire, ou en cas d'une mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de Protopic devra être envisagé.
• -Eviter tout contact avec les yeux et les muqueuses. En cas de contact accidentel, essuyer et/ou rincer soigneusement la zone à l'eau.
• -Protopic pommade contient du butylhydroxytoluène (E 321) qui peut provoquer des réactions locales de la peau (par exemple: dermatite de contact) ou des irritations des yeux et des muqueuses.
• -Une application sous pansement occlusif est à proscrire, l'exposition systémique pouvant ainsi être renforcée.
• -Comme pour toute autre médication topique, les patients doivent se laver les mains après l'application de la pommade, sauf si les mains sont à traiter.
• -L'apparition de toute nouvelle modification, différente de l'eczéma initial au niveau de la zone traitée, doit être revue par le médecin.
• +Une exposition excessive des zones cutanées traitée à la lumière ultraviolette (rayons UV, UVA ou UVB), par exemple au soleil ou dans un solarium, doit être évitée (voir «Données précliniques»). Le médecin traitant doit recommander au patient des mésures de protection solaire appropriées, telles qu'une exposition minimale au soleil, l'utilisation de produits de protection solaires et la couverture de la peau par des vêtements appropriés.
• +Protopic ne doit pas être appliqué sur des lésions cutanées considérées comme étant potentiellement malignes ou précancéreuses.
• +Des émollients peuvent être utilisées simultanément à Protopic, en respectant un délai d'au moins 2 heures entre les applications des deux produits sur la même zone de peau. L'utilisation concomitante d'autres produits topiques n'a pas été étudiée. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée de stéroïdes ou d'immunosuppresseurs par voie systémique; par conséquent leur administration durant un traitement par Protopic n'est pas recommandée.
• +L'efficacité et la tolérabilité de Protopic n'ont pas été étudiées dans le traitement de la dermatite atopique présentant des signes cliniques d'infection. Avant de commencer le traitement par Protopic, les signes signes cliniques d'infection sur les zones à traiter doivent d'abord être traités. Les patients souffrant de dermatite atopique ont tendance à développer des infections cutanées superficielles. Le risque de folliculite et d'infection par le virus de l'herpès peut être accru lors d'un traitement par Protopic (dermite à herpès simplex [eczema herpeticatum], herpès simplex [herpes labialis], éruption varicelliforme de Kaposi). En présence de ces infections, le rapport bénéfice/risque du traitement par Protopic doit être évalué.
• +Protopic ne doit pas être appliqué sur des zones de la peau qui présentent des infections aiguës.
• +Des cas occasionnels de néoplasmes bénins ou malins incluant des troubles prolifératifs associés au virus d'Epstein-Barr ont été rapportés lors de traitements systémiques par tacrolimus.
• +De rares cas de lymphadénopathie (0,8%) ont été observés au cours des études cliniques. Dans la majorité de ces cas, il s'agissait des infections (peau, voies respiratoires, dents) qui ont disparu sous un traitement antibiotique approprié.
• +Les patients transplantés traités par des immunosuppresseurs (par exemple le tacrolimus systémique) présentent un risque accru de développer des lymphomes; en conséquence, les patients traités par Protopic qui développent une lymphadénopathie doivent être surveillés jusqu'à la disparition complète de la lymphadénopathie. En cas de lymphadénopathie persistante, son étiologie doit être déterminée. Si la cause de la maladie ne peut pas être clairement déterminée ou en cas d'une mononucléose infectieuse aiguë, l'arrêt de Protopic doit être envisagé.
• +Tout contact avec les yeux et les muqueuses doit être évité. En cas de contact accidentel, essuyer soigneusement la zone concernée ou la rincer à l'eau.
• +Une application sous pansement occlusif est à proscrire, car elle peut augmenter l'exposition systémique.
• +Comme pour tous les autres médicaments topiques, les patients doivent se laver les mains après l'application de la pommade, sauf si les mains doivent être traités.
• +L'apparition de toute nouvelle modification, différente de l'eczéma initial sur la zone déjà traitée, doit être examinée par le médecin.
• +Excipients
• +Protopic contient du butylhydroxytoluène (E 321) qui peut provoquer des réactions cutanées (par exemple: dermatite de contact) ou une irritation des yeux et des muqueuses.
• -Aucune étude formelle d'interactions avec d'autres médicaments topiques n'a été réalisée avec Protopic.
• +Des études formelles d'interactions avec d'autres médicaments topiques n'ont pas été réalisées avec Protopic.
• -Le tacrolimus circulant est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) au niveau hépatique et est un inhibiteur fort de CYP 3A4.
• -Après application cutanée de tacrolimus en pommade, l'absorption systémique est faible (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, d'éventuelles interactions médicamenteuses ne peuvent être écartées, et l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple, érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) chez des patients présentant une maladie généralisée et/ou érythrodermique devra être prudente. Il n'existe pas de données sur l'utilisation simultanée par voie systémique de stéroïdes ou de produits immunosuppresseurs.
• -Une étude d'interactions sur un vaccin conjugué protéique contre Neisseria meningitidis sérogroupe C a été réalisée chez des enfants âgés de 2-11 ans. Aucun effet cliniquement significatif sur la réponse immédiate au vaccin, sur la génération d'une mémoire immunitaire, ni sur l'immunité humorale ou cellulaire n'a été observé. Bien que ces données ne puissent pas être généralisées, il est peu probable que Protopic provoque un trouble cliniquement significatif au niveau de la réponse immune humorale au vaccin administré à des enfants immunocompétents.
• +Le tacrolimus disponible par voie systémique est métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) dans le foie et est un inhibiteur fort de CYP 3A4.
• +Après application cutanée de Protopic, l'absorption systémique est faible (voir «Pharmacocinétique»). Toutefois, la possibilité de survenue d'interactions ne peut être exclue, de sorte que l'administration systémique concomitante d'inhibiteurs connus du CYP3A4 (par exemple érythromycine, itraconazole, kétoconazole et diltiazem) doit être effectuée avec prudence chez les patients présentant une maladie étendue et/ou érythrodermique. Il n'existe pas de données sur l'utilisation concomitante de stéroïdes ou d'immunosuppresseurs par voie systémique.
• +Une étude d'interaction avec un vaccin conjugué aux protéines contre Neisseria meningitidis sérogroupe C a été réalisée chez des enfants âgés de 2 à 11 ans. Aucun effet cliniquement significatif sur la réponse immédiate au vaccin, la formation d'une mémoire immunitaire ou l'immunité humorale ou à méditation cellulaire n'a été observé. Bien que les données de cette étude ne puissent pas être généralisées, il est peu probable que Protopic, utilisé chez des enfants immunocompétents, provoque une altération cliniquement significative de la réponse immune humorale à la vaccination administrée.
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Protopic pommade chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Le risque potentiel chez les humains n'est pas connu.
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de Protopic chez la femme enceinte. Le risque potentiel chez les humains n'est pas connu.
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Protopic pommade est administré par voie topique et des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines sont peu probables.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Protopic est administré par voie topique et des effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines sont peu probables.
• -Durant les études cliniques, environ 50% des patients ont présenté des effets indésirables de type irritations cutanées au site d'application. Sensation de brûlure et prurit ont été très fréquents, habituellement de sévérité légère à modérée et régressant dans la semaine suivant le début du traitement. Une irritation cutanée de type érythémateux a fréquemment été observée. Sensation de chaleur, douleur, paresthésie et éruption au site d'application ont également été fréquemment observées. Des intolérances à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boisson alcoolisée) ont été rapportées fréquemment.
• -Les patients traités peuvent présenter un risque accru de folliculite, d'acné et d'infections à herpès virus.
• -Les effets indésirables probablement imputables au traitement sont listés ci-dessous par classe de système d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Résumé du profil de sécurité
• +Durant les études cliniques, environ 50% des patients ont présenté des effets indésirables sous forme d'irritations cutanées dans la zone traitée. Brûlure et prurit étaient très fréquents, habituellement légères à modérées et disparaissaient généralement dans la semaine suivant le début du traitement. Rougeur cutanée était fréquents. Sensation de chaleur, douleur, paresthésie et éruption cutanée aux sites de traitement ont également été fréquemment observées. L'intolérance à l'alcool (rougeur de la peau du visage ou irritation de la peau après consommation de boissons alcoolisées) était fréquente.
• +Le risque d'apparition de folliculite, d'acné et d'infections par le virus de l'herpès peut être accru chez les patients traités.
• +Liste des effets indésirables
• +Les effets indésirables suspectés d'être associés à l'utiliation de Protopic sont énumérés ci-dessous par classe de système d'organes de la classification MedDRA. La fréquence est définie comme suit:
• +«très fréquents» (≥1/10)
• +«fréquents» (≥1/100 à <1/10)
• +«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)
• +«fréquence inconnue» (rapportée après la mise sur le marché, ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: Au site d'application: Brûlure (31,3%), prurit (20,4%).
• -Fréquents: Au site d'application: Chaleur, érythème, douleur, irritation, paresthésie, éruption.
• -Fréquence inconnue: Å“dème au site d'application.
• -Fréquents: Infections locales épidermiques sans étiologie spécifique incluant les infections suivantes mais non limitées à celles-ci: eczema herpeticatum, folliculite, herpès simplex, infections à herpès virus, éruption varicelliforme de Kaposi*
• -* Effets secondaires rapportés lors d'études de post-marketing surveillance.
• +Fréquents: Infections cutanées locales, independante de l'étiologie incluant les infections suivantes mais non limitées à celles-ci: eczema herpeticatum, folliculite, herpès simplex, infections à herpès virus, éruption varicelliforme de Kaposi*.
• +* Cet effet indésirable a été rapporté après la mise sur le marché.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: Intolérance à l'alcool (rougeur de la peau du visage ou irritation de la peau après consommation de boissons alcoolisées).
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: Paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, brûlure).
• -Occasionnels: Acné.
• +Occassionnels: Acné.
• -Affections du système nerveux
• -Fréquents: Paresthésies et dysesthésies (hyperesthésie, sensation de brûlure).
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquents: Intolérance à l'alcool (rougeur du visage ou irritation de la peau après consommation de boisson alcoolisée).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquents: Au site d'application: brûlure de la peau (31,3%), prurit (20,4%).
• +Fréquents: Au site d'application: sensation de chaleur, érythème, douleur, irritation, paresthésie, éruption.
• +Fréquence inconnue: Å“dème au site d'application.
• -Fréquence inconnue: élévation du taux sanguin de tacrolimus.
• +Fréquence inconnue: Taux sanguin de principe actif élevé.
• -Après la mise sur le marché, des cas de tumeurs malignes incluant des lymphomes cutanés ou d'autres types de lymphomes, et des cancers cutanés, ont été rapportés chez des patients utilisant du tacrolimus pommade (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des cas de tumeurs malignes incluant des lymphomes cutanés ou d'autres formes de lymphomes, et des tumeurs cutanées ont été rapportés chez des patients utilisant la pommade au tacrolimus (voir «Mises en garde et précautions»).
• -En cas d'ingestion, une surveillance des signes vitaux et de l'état clinique serait appropriée. Compte tenu de la nature des excipients, le lavage gastrique ou les vomissements provoqués ne sont pas recommandés.
• +Si le médicament est ingéré par inadvertance, des mesures de soutien peuvent être nécessaires. Il s'agit notamment de surveiller les signes vitaux et l'état clinique.
• +En raison de la nature des excipients, il n'est pas recommandé de provoquer des vomissements ou de procéder à un lavage d'estomac.
• -Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, inhibant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
• +Par sa liaison à une immunophiline cytoplasmique spécifique (FKBP12), le tacrolimus inhibe les signaux de transduction calcium-dépendants des cellules T, empêchant ainsi la transcription et la synthèse des IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 et d'autres cytokines telles que GM-CSF, TNF-α et IFN-γ.
• -In vitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T jouerait un rôle important dans la pathogénie de la dermatite atopique et semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
• -In vivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, la pommade de tacrolimus supprime les réactions inflammatoires et a été actif dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
• -La pommade de tacrolimus ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'homme. Dans des modèles animaux, il n'a pas été observé de réduction de l'épaisseur de la peau ni d'atrophie cutanée.
• +In vitro, le tacrolimus inhibe l'expression des cytokines spécifiques des cellules TH2 (principalement IL-4 et IL-5) et TH1 (principalement IL-2 et IFN-γ). L'augmentation de l'activation des cellules T pourrait jouer un rôle important dans la pathogenèse de la dermatite atopique; elle semble être déclenchée par les cellules de Langerhans épidermiques qui expriment des récepteurs Fc des IgE. Les études in vitro et ex vivo ont montré que le tacrolimus diminue l'expression des récepteurs Fc des cellules de Langerhans ainsi que l'activité stimulatrice envers des cellules T. Il a été également démontré que le tacrolimus inhibe la libération des médiateurs inflammatoires des mastocytes, basophiles et éosinophiles présents dans la peau, ce qui pourrait jouer un rôle dans la dermatite atopique.
• +In vivo, dans des modèles expérimentaux et spontanés de dermatites comparables aux dermatites atopiques de l'homme, Protopic supprime les réactions inflammatoires et a été actif dans des modèles animaux d'hypersensibilité retardée.
• +Protopic ne modifie pas la synthèse du collagène chez l'homme. Dans des modèles animaux, il n'a pas été observé de réduction de l'épaisseur de la peau ni d'atrophie cutanée.
• -La pommade Protopic a fait l'objet de cinq études de phase III contrôlées en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2113 patients au total, dont 1414 sous Protopic. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1202 adultes au total, dont 804 sous Protopic. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911 enfants au total, dont 610 sous Protopic.
• +Protopic a fait l'objet de cinq études de phase III contrôlées en double aveugle. Ces études ont été réalisées sur un collectif de 2113 patients au total, dont 1414 sous Protopic. Trois d'entre elles ont été réalisées sur un collectif de 1202 adultes au total, dont 804 sous Protopic. Les deux autres études ont été réalisées sur un collectif de 911 enfants au total, dont 610 sous Protopic.
• -Dans les études européennes, l'effet du Protopic pommade à 0,1% a été comparable au butyrate d'hydrocortisone chez les adultes. Protopic pommade à 0,1% et à 0,03% s'est révélé significativement meilleur que l'acétate d'hydrocortisone chez les enfants. Les résultats obtenus pour les critères secondaires ont confirmé dans tous les cas ceux constatés pour les critères primaires. Dans la plupart des cas, l'effet a été atteint durant la première semaine.
• -Dans une étude de phase II sur sept mois, randomisée, en double aveugle et avec des groupes parallèles, des patients pédiatriques (2-11 ans) atteints de dermatite atopique modérée à sévère ont reçu un traitement topique par Protopic 0.03% pommade ou par de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1% et du butyrate d'hydrocortisone pommade à 0.1%. Les patients ont reçu une primovaccination, puis un rappel avec un vaccin conjugué protéique contre Neisseria meningitidis sérogroupe C. Un groupe contrôle de sujets sains (sans dermatite atopique) a été uniquement exposé à la primovaccination et à la dose de rappel.
• -Le pourcentage de patients [IC à 95%] avec un titre d'ASB ≥8 était similaire dans tous les groupes à la semaine 5 (critère principal, population per-protocol): pommade d'hydrocortisone 110/111=99% [97.3%, 100%], pommade de tacrolimus 118/121=98% [94.8%, 100%]; contrôle 43/44=98% [93.3%, 100%]. Les deux groupes de traitement se sont avérés équivalents, comme le témoigne l'IC à 95% bilatéral pour la différence (groupe traité par pommade de tacrolimus – groupe traité par pommade d'hydrocortisone), qui était de [-6.2%, 2.8%] et se situait dans les limites de la plage d'équivalence prédéfinie [-20%, 20%]. Lorsqu'utilisé chez des enfants immunocompétents, il est peu probable que Protopic affecte de manière cliniquement significative la réponse immune humorale à un vaccin conjugé protéique.
• +Dans les études européennes, l'effet du Protopic à 0,1% a été comparable au butyrate d'hydrocortisone chez les adultes. Protopic à 0,1% et à 0,03% s'est révélé significativement meilleur que l'acétate d'hydrocortisone chez les enfants. Les résultats obtenus pour les critères secondaires ont confirmé dans tous les cas ceux constatés pour les critères primaires. Dans la plupart des cas, l'effet a été atteint durant la première semaine.
• +Dans une étude de phase II sur sept mois, randomisée, en double aveugle et avec des groupes parallèles, des patients pédiatriques (2 à 11 ans) atteints de dermatite atopique modérée à sévère ont reçu un traitement topique par Protopic 0,03% ou par de l'acétate d'hydrocortisone pommade à 1% et du butyrate d'hydrocortisone pommade à 0,1%. Les patients ont reçu une primovaccination, puis un rappel avec un vaccin conjugué protéique contre Neisseria meningitidis sérogroupe C. Un groupe contrôle de sujets sains (sans dermatite atopique) a été uniquement exposé à la primovaccination et à la dose de rappel.
• +Le pourcentage de patients [IC à 95%] avec un titre d'ASB ≥8 était similaire dans tous les groupes à la semaine 5 (critère principal, population per-protocol): pommade d'hydrocortisone 110/111=99% [97,3%, 100%], pommade de tacrolimus 118/121=98% [94,8%, 100%]; contrôle 43/44=98% [93,3%, 100%]. Les deux groupes de traitement se sont avérés équivalents, comme le témoigne l'IC à 95% bilatéral pour la différence (groupe traité par pommade de tacrolimus – groupe traité par pommade d'hydrocortisone), qui était de [-6,2%, 2,8%] et se situait dans les limites de la plage d'équivalence prédéfinie [-20%, 20%]. Lorsqu'utilisé chez des enfants immunocompétents, il est peu probable que Protopic affecte de manière cliniquement significative la réponse immune humorale à un vaccin conjugé protéique.
• -Des études chez les patients sains montrent qu'après application topique unique ou répétée de tacrolimus pommade, les taux sanguins ont été faibles voire indétectables.
• -Les concentrations atteintes chez l'homme dans les nodules lymphatiques locorégionaux ne sont pas connues.
• -Chez la plupart des patients (adultes et enfants) souffrant de dermatite atopique traités par application unique ou répétée de pommade de tacrolimus (0,03 - 0,1%), les concentrations sanguines ont été inférieures à 1,0 ng/ml. Des concentrations supérieures à 1,0 ng/ml ont été transitoires quand observées. Plus la surface de peau traitée augmente, plus l'exposition systémique augmente.
• -Toutefois, l'étendue et le taux d'absorption percutanée du tacrolimus décroissent tous deux au fur et à mesure de la disparition des lésions cutanées. Chez l'adulte et l'enfant avec environ 50% de la surface corporelle traitée, l'exposition systémique (c'est-à-dire l'AUC) au tacrolimus de Protopic est approximativement 30 fois inférieure à celle observée chez les patients transplantés hépatiques ou rénaux recevant des doses immunosuppressives par voie orale. La concentration sanguine minimale de tacrolimus pouvant provoquer des effets systémiques n'est pas connue.
• -Aucune accumulation systémique n'a été notée chez des patients traités par la pommade de tacrolimus de façon prolongée (jusqu'à un an).
• +Des études chez les patients sains montrent que les taux sanguins après une ou plusieurs applications topiques de Protopicétaient faibles à indéterminables.
• +La plus faible concentration de tacrolimus dans le sang à laquelle des effets systémique peuvent être observés n'est pas connue.
• +Chez la plupart des patients atteints de dermatite atopique (adultes et enfants) traités par une ou plusieurs applications de Protopic (0,03 à 0,1%), les taux sanguines étaient inférieures à 1,0 ng/ml. Dans les cas où des concentrations supérieures à 1,0 ng/ml ont été mesurées, elles n'étaient que transitoires. Plus la surface des zones traitées, plus la disponibilité systémique augmente.
• +Toutefois, l'étendue et le taux de résorption topique diminuent tous deux avec la progression du processus de guérison. Tant chez les adultes que chez les enfants chez qui environ 50% de la surface corporelle a été traitée, la disponibilité systémique (c'est-à-dire l'AUC) du tacrolimus de Protopic était environ 30 fois plus faible lors d'un traitement oral après une transplantation rénale ou hépatique avec des doses immunosuppressives. La plus faible concentration de tacrolimus dans le sang à laquelle des effets systémiques sont observés n'est pas connue.
• +Aucune accumulation systémique n'a été notée chez des patients traités par la pommade au tacrolimus pendant une période prolongée (jusqu'à un an).
• -D'une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• +En générale, des concentrations plus élevées ont été observées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• -Compte tenu de la faible exposition systémique après application de la pommade de tacrolimus, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8%) et aux érythrocytes ait une conséquence clinique.
• -Après application topique de tacrolimus pommade, le tacrolimus est sélectivement distribué dans la peau avec un passage minimum dans la circulation générale.
• -La concentration tissulaire dans les ganglions lymphatiques primaires drainants n'est pas connue.
• +Compte tenu de la faible exposition systémique après application de Protopic, il n'est pas considéré que la forte fixation du tacrolimus aux protéines plasmatiques (> 98,8%) et aux érythrocytes ait des conséquences cliniques.
• +Après application local de Protopic, le tacrolimus est sélectivement disponible dans la peau avec une diffusion minimale dans la circulation systémique.
• +La concentration tissulaire dans les ganglions lymphatiques de drainage primaire n'est pas connue.
• -Le métabolisme du tacrolimus par la peau n'est pas détectable.
• -Après administration systémique, le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) au niveau hépatique; c'est un inhibiteur puissant du CYP 3A4.
• -Des études in vitro, avec des hépatocytes humains et animaux ont mis en évidence 8 métabolites. Seul un métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a une activité similaire à celle du tacrolimus.
• +Une métabolisation du tacrolimus par la peau n'est pas détectable.
• +Après administration systémique, le tacrolimus est essentiellement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP 3A4) dans le foie; c'est un inhibiteur puissant du CYP 3A4.
• +Dans des études in vitro sur des hépatocytes humains et animaux, 8 métabolites ont été détectés. Un seul métabolite, le 31-O-déméthyltacrolimus a un effet similaire à celui du tacrolimus.
• -Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, environ 2,25 l/h et la demi-vie d'élimination basée sur le sang complet est entre 23 et 40 heures. Les métabolites sont éliminés principalement par la bile.
• +Après administration intraveineuse, la clairance moyenne totale du tacrolimus est faible, environ 2,25 l/h et la demi-vie d'élimination (sang complet) est entre 23 et 40 heures. Les métabolites sont éliminés principalement par la bile.
• -Patients âgés: Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus suite à l'administration topique chez les patients âgés.
• -Enfants et adolescents: Chez les enfants, tout comme chez les adultes, la moyenne d'exposition systémique est faible lors de l'application de la pommade de tacrolimus. Cependant, les données disponibles suggèrent que la clairance totale du tacrolimus systémique est plus élevée chez les enfants que chez les adultes.
• -Troubles de la fonction hépatique: Après administration systémique du tacrolimus, les patients avec insuffisance hépatique tendent à présenter une demi-vie d'élimination plus élevée et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique intacte.
• -Troubles de la fonction rénale: Le tacrolimus, étant fortement liposoluble avec un poids moléculaire de 822 et étant presque totalement métabolisé, n'est pas dialysable. Après administration intraveineuse, moins de 1% du tacrolimus inchangé est excrété dans les urines; c'est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n'est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Après administration systémique du tacrolimus, les patients avec insuffisance hépatique ont tendance à présenter une demi-vie d'élimination plus longue et une clairance inférieure à celle des patients ayant une fonction hépatique normale.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Parce que le tacrolimus est presque entièrement métabolisé, fortement liposoluble et a un poids moléculaire de 822, il n'est pas dialysable. Après administration intraveineuse, moins de 1% du tacrolimus est excrété sous form inchangée dans l'urine; c'est pourquoi la pharmacocinétique du tacrolimus n'est probablement pas affectée par une fonction rénale altérée.
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible sur la pharmacocinétique du tacrolimus après administration topique chez les patients âgés.
• +Enfants et adolescents
• +Comme chez les adults, i'exposition systémique moyenne après application de pommade au tacrolimus est aussi faible chez les enfants. Cependant, les données disponibles suggèrent que la clairance totale du tacrolimus systémique est plus élevée chez les enfants que chez les adultes.
• +
• -Toxicité subaiguë/chronique et tolérance locale
• -L'application cutanée répétée de tacrolimus pommade ou de l'excipient chez le rat, le lapin et le cochon nain a entraîné de faibles réactions cutanées telles que érythème, Å“dème et papules.
• -Chez le rat le traitement à long terme avec tacrolimus pommade a conduit à une toxicité systémique avec des effets délétères sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Chez les rongeurs une forte exposition systémique liée à une importante absorption transdermique du tacrolimus a été mise en cause dans les effets observés. Chez le cochon nain, le seul effet systémique observé a été une faible diminution du gain de poids chez les femelles après application de fortes concentrations de tacrolimus pommade (3%).
• -Le lapin s'est montré une espèce particulièrement sensible à l'administration intraveineuse de tacrolimus, des effets cardiotoxiques réversibles ayant été observés.
• -Mutagénicité
• -Aucun potentiel mutagène n'a été relevé suite aux études in vitro et in vivo réalisées avec le tacrolimus.
• +Toxicité en cas d'administration répétée
• +L'application topique répétée de pommade au tacrolimus ou de base de pommade a entraîné de légères modifications cutanées telles que des érythèmes, des Å“dèmes et des papules chez des rats, des lapins et des cochons nains.
• +L'application topique prolongée a entraîné une toxicité systémique chez le rat, y compris des effets nocifs sur les reins, le pancréas, les yeux et le système nerveux. Ces modifications sont dues à une exposition systémique élevée au tacrolimus qui résulte d'une absorption transdermique importante du tacrolimus chez les rongeurs. Chez le cochon nain, la seule modification systémique observée après un traitement avec une pommade au tacrolimus de forte concentration (3%) a été une légère diminution de la prise de poids corporel chez les femelles.
• +Les lapins ont été particulièrement sensibles à l'administration intraveineuse de tacrolimus et ont présenté des effets cardiotoxiques réversibles.
• +Génotoxicité
• +Un potentiel génotoxique du tacrolimus n'a pas été relevé lors des études in vitro et in vivo.
• -Des études de carcinogénicité systémique avec le tacrolimus chez la souris (18 mois) et chez le rat (24 mois) n'ont révélé aucun signe de potentialité carcinogène.
• -Dans une étude de carcinogénicité par voie topique de 24 mois réalisée chez des souris avec une pommade à 0,1%, aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans cette étude, une augmentation de la fréquence des lymphomes, liée à une forte exposition systémique, a été notée.
• -Une étude avec une application unique de Protopic sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être sensiblement plus élevée (55 ng/g) que celle dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d'étude pharmacocinétique lors d'applications répétées ne sont pas disponibles.
• -Chez le miniporc Yucatan mâle, l'exposition systémique suivant l'application topique 2 fois par jour pendant 14 jours, était nettement plus élevée dans les tissus lymphoïdes examinés que dans le sang complet.
• -Le rapport de concentrations le plus élevé était de 20 et a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques subiliaque et préscapulaires).
• -Les ratios les plus bas ont été mesurés dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplité et mésentérique) et dans d'autres tissus lymphatiques (ratio dans le thymus: 1,81). A la fin du traitement de 14 jours, le tacrolimus était progressivement éliminé de tous les tissus en environ 14 jours.
• -D'une manière générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• -Dans une étude de photocarcinogénicité, des souris «albinos nudes» ont été traité de façon chronique par la pommade au tacrolimus et par l'irradiation UV. Les animaux traités par la pommade au tacrolimus ont montré une réduction statistiquement significative du temps de survenue des tumeurs cutanées (carcinomes épidermoïdes) et une augmentation du nombre de tumeurs.
• -
• +Les études de carcinogénicité systémique chez la souris (18 mois) et chez le rat (24 mois) n'ont révélé de potentiel cancérogène du tacrolimus.
• +Dans une étude de carcinogénicité dermique de 24 mois chez des souris avec une pommade à 0,1% aucune tumeur cutanée n'a été observée. Dans la même étude, une augmentation de l'incidence des lymphomes a été observée en association avec une exposition systémique élevée.
• +Une étude avec une application unique de Protopic sur la peau de souris a montré que la concentration de tacrolimus dans les ganglions lymphatiques drainants peut être nettement plus élevée (55 ng/g) que dans le sang (1,5 ng/ml). Des résultats d'études pharmacocinétiques lors d'applications répétées ne sont pas disponibles.
• +Chez le mini cochon du Yucatan mâle, l'exposition systémique après l'application topique 2 fois par jour pendant 14 jours était nettement plus élevée que dans le sang complet.
• +Le rapport de concentration le plus élevé (20 fois plus élevé) a été observé dans les ganglions lymphatiques primaires (ganglions lymphatiques subiléens et préscapulaires).
• +Des valeurs plus faibles ont été mesurées dans les ganglions lymphatiques secondaires (ganglions lymphatiques poplités et mésentériques) et dans d'autres tissus lymphatiques; le rapport dans le thymus était de 1,81. Après la fin du traitement, à partir du 14ième jours, le tacrolimus a été éliminé de de façon continue en environ 14 jours.
• +En générale, on constate des concentrations plus élevées dans les ganglions lymphatiques que dans le sang.
• -Des effets toxiques sur les embryons/fÅ“tus ont été observés chez le rat et le lapin. Cependant, ces effets toxiques se sont maniféstés à des doses qui ont entraîné une toxicitié significative dans les mères. Des modifications fonctionnelles des spermatozoïdes ont été observées chez les mâles après l'administration de fortes doses sous-cutanées de tacrolimus.
• +Les études sur les animaux ont mis en évidence un effet toxique du tacrolimus sur les fonctions de reproduction uniquement lorsqu'il est administré par voie systémique à des doses clairement toxiques. Des effets toxiques sur les embryons/fÅ“tus ont été observés chez les rats et les lapins. Cependant, ces effets toxiques se sont maniféstés qu'à des doses entraînant une toxicitié significative dans les mères. Après l'administration de fortes doses de tacrolimus par voie sous-cutanée, des modifications fonctionnelles des spermatozoïdes ont été observées chez les mâles.
• +Autres données
• +Dans une étude de photocarcinogénicité, des souris albinos sans poils ont été traitées de manière chronique avec une poomade au tacrolimus et une irradiation UV. Les animaux traités avec la pommade au tacrolimus ont montré une réduction statistiquement significative du délai d'apparition des tumeurs cutanées (carcinomes épidermoïdes) et une augmentation du nombre de tumeurs.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Protopic, pommade à 0,03% et 0,1%: 30 g et 60 g [B]
• +Protopic pommade à 0,03% et Protopic pommade à 0,1%: Tube à 30 g et 60 g [B]
• -Août 2012
• +Octobre 2021