• -Principe actif: Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
• -Excipients: Color.: E 132, lactose monohydraté (contient des protéines de lait), Excip. pro caps.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Capsule pour inhalation à 18 mcg de tiotropium correspondant à 22,5 mcg de Tiotropii bromidum monohydricum.
• -La dose délivrée par l'embout buccal du dispositif HandiHaler est de 10 mcg.
• +Principes actifs
• +Tiotropium (ut Tiotropii bromidum monohydricum).
• +Excipients
• +Color.: E 132, lactose monohydraté (contient des protéines de lait), Excip. pro caps.
• -Le tiotropium est un bronchodilatateur pour le traitement à long terme des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO).
• +Le tiotropium est un bronchodilatateur pour le traitement chronique des bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO).
• +Posologie usuelle
• +
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Sujets âgés
• -Les sujets âgés peuvent utiliser le tiotropium à la posologie recommandée.
• -Insuffisance rénale
• -Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent utiliser le tiotropium à la posologie recommandée. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min.), voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».
• -Insuffisance hépatique
• -La tolérance et l'efficacité du tiotropium n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, le tiotropium ne devrait pas être utilisé chez les patients ayant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• -Enfants
• -La tolérance et l'efficacité du tiotropium sous forme de poudre pour inhalation n'ont pas été étudiées chez les enfants. Le tiotropium ne devrait donc pas être utilisé chez les enfants.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, le tiotropium ne devrait pas être utilisé chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction hépatique.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent utiliser le tiotropium à la dose recommandée. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min.), voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».
• +Patients âgés
• +Les patients âgés peuvent utiliser le tiotropium à la dose recommandée.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité du tiotropium sous forme de poudre pour inhalation n'ont pas été étudiées chez les enfants. Le tiotropium ne devrait donc pas être utilisé chez les enfants.
• -Hypersensibilité connue au tiotropium, à l'atropine ou à l'un de ses dérivés tels que par exemple l'ipratropium ou l'oxitropium, ou à l'un des autres composants du médicament (voir composition des excipients).
• +Hypersensibilité connue au tiotropium, à l'atropine ou à l'un de ses dérivés tels que p.ex. l'ipratropium ou l'oxitropium, ou à l'un des autres composants du médicament (voir composition des excipients).
• -Le tiotropium, un bronchodilatateur pour le traitement continu, administré en une prise par jour, ne doit pas être utilisé comme traitement initial des épisodes aigus de bronchospasme, comme par exemple en traitement d'urgence.
• -Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont possibles après l'administration de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation. Comme pour d'autres médicaments anticholinergiques, le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, d'hyperplasie de la prostate ou d'un rétrécissement du col vésical.
• +Le tiotropium, un bronchodilatateur pour le traitement chronique, administré en une prise par jour, ne doit pas être utilisé comme traitement initial des épisodes aigus de bronchospasme, comme par exemple en traitement d'urgence.
• +Des réactions d'hypersensibilité de type immédiat sont possibles après l'administration de tiotropium sous forme de poudre pour inhalation.
• +Comme pour d'autres médicaments anticholinergiques, le tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, d'hyperplasie de la prostate ou d'un rétrécissement du col vésical.
• -L'expérience clinique avec le tiotropium est limitée dans les situations suivantes: glaucome à angle fermé, hyperplasie symptomatique de la prostate, obstruction du col vésical, insuffisance de la fonction rénale avec des valeurs de la créatinine >176 µmol/l et/ou une clairance ≤50 ml/min., hépatopathie avec ASAT ou ALAT >80 UI/l, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement et insuffisance cardiaque nécessitant un traitement hospitalier.
• +L'expérience clinique avec le tiotropium est limitée dans les situations suivantes: glaucome à angle fermé, hyperplasie symptomatique de la prostate, obstruction du col vésical, insuffisance de la fonction rénale avec des valeurs de la créatinine >176 µmol/l et/ou une clairance ≤50 ml/min., hépatopathie avec ASAT ou ALAT >80 UI/l, infarctus du myocarde récent, troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement et insuffisance cardiaque ayant nécessité un traitement hospitalier.
• -Les patients devront être mis en garde d'éviter la projection intraoculaire de poudre par une manipulation incorrecte. Ils doivent être informés du fait que celle-ci peut provoquer ou aggraver un glaucome à angle fermé, une douleur ou une gêne oculaire, une vision floue transitoire, des halos ou des images colorées accompagnant une rougeur oculaire due à une congestion de la conjonctive ou à un œdème de la cornée. La survenue de l'un de ces symptômes doit conduire le patient à arrêter immédiatement le traitement par le tiotropium et à consulter un médecin.
• +Les patients devront être mis en garde d'éviter la projection intraoculaire de poudre par une manipulation incorrecte. Ils doivent être informés du fait que celle-ci peut provoquer ou aggraver un glaucome à angle fermé, une douleur ou une gêne oculaire, une vision floue transitoire, des halos et des images colorées accompagnant une rougeur oculaire due à une congestion de la conjonctive ou à un œdème de la cornée. La survenue de l'un de ces symptômes doit conduire le patient à arrêter immédiatement le traitement par le tiotropium et à consulter un médecin.
• -Deux études cliniques fournissent des informations limitées sur l'administration concomitante d'autres anticholinergiques avec Spiriva: l'administration d'une dose unique de bromure d'ipratropium avec Spiriva en tant que traitement continu chez des patients atteints de BPCO (n=64) et des volontaires sains (n=35) n'a pas été associée à une fréquence accrue d'effets indésirables, des modifications des signes vitaux ou des résultats ECG. L'administration supplémentaire de bromure d'ipratropium a toutefois été liée à une diminution de la sécrétion des glandes salivaires (-16%).
• +Deux études cliniques fournissent des informations limitées sur l'administration concomitante d'autres anticholinergiques avec Spiriva: l'administration d'une dose unique de bromure d'ipratropium avec Spiriva en tant que traitement continu chez des patients atteints de BPCO (n=64) et des volontaires sains (n=35) n'a pas été associée à une fréquence accrue d'effets indésirables, des modifications des signes vitaux ou des résultats de l'ECG. L'administration supplémentaire de bromure d'ipratropium a toutefois été liée à une diminution de la sécrétion des glandes salivaires (-16%).
• -On suppose que le tiotropium est éliminé activement par des transporteurs de cations non identifiés jusqu'ici. Des interactions avec des transporteurs de cations sont généralement décrites surtout avec la cimétidine, le triméthoprime et les inhibiteurs de protéase. Pour le tiotropium, il existe une étude d'interaction avec la cimétidine (concentrations thérapeutiques à l'équilibre). La clairance du tiotropium (administration IV unique avec une dose quasi suprathérapeutique) a diminué d'environ 20% et l'exposition (AUC0-4h) a augmenté d'environ 20%. En revanche, aucune interaction n'a été observée avec la ranitidine.
• +On suppose que le tiotropium est éliminé activement par des transporteurs de cations non identifiés jusqu'ici. Des interactions avec des transporteurs de cations sont généralement décrites surtout avec la cimétidine, le triméthoprime et les inhibiteurs de protéase. Pour le tiotropium, il existe une étude d'interaction avec la cimétidine (concentrations thérapeutiques à l'état d'équilibre). La clairance du tiotropium (administration IV unique avec une dose quasi suprathérapeutique) a diminué d'environ 20% et l'exposition (AUC0-4h) a augmenté d'environ 20%. En revanche, aucune interaction n'a été observée avec la ranitidine.
• -On ne dispose d'aucune donnée clinique concernant l'utilisation du tiotropium pendant la grossesse. Les études réalisées chez l'animal ont montré qu'il existait également des effets toxiques sur la reproduction lors de toxicité maternelle (voir paragraphe «Données précliniques»). Par mesure de précaution, Spiriva ne sera pas utilisé pendant la grossesse.
• +On ne dispose d'aucune donnée clinique concernant l'utilisation du tiotropium pendant la grossesse. Les études réalisées chez l'animal ont montré qu'il existait également des effets toxiques sur la reproduction lors de toxicité maternelle (voir rubrique «Données précliniques»). Par mesure de précaution, Spiriva ne sera pas utilisé pendant la grossesse.
• -Il n'existe pas de données cliniques sur la fécondité pour le tiotropium.
• -Une étude préclinique effectuée avec du tiotropium n'a pas révélé d'indications d'effets négatifs sur la fertilité (voir paragraphe «Données précliniques»).
• +Il n'existe pas de données cliniques sur la fécondité pour le tiotropium. Une étude préclinique effectuée avec du tiotropium n'a pas révélé d'indications d'effets négatifs sur la fertilité (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules n'ont pas été étudiés. La survenue de vertiges et d'une vision trouble peut avoir des répercutions sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
• +Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules n'ont pas été étudiés. La survenue de vertiges et d'une vision trouble peut avoir des répercutions sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Les fréquences sont définies comme suit:
• +fréquents: ≥1%-10%; occasionnels: ≥0.1%-<1%; rares: ≥0.01%-<0.1%, très rares: <0.1%; fréquence inconnue: (principalement basée sur des notifications spontanées issues de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne pouvant pas être évaluée).
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: fibrillation auriculaire.
• +Rares: tachycardie, palpitations, tachycardie supraventriculaire.
• +Affections oculaires
• +Occasionnels: vision floue.
• +Rares: augmentation de la pression intraoculaire, glaucome.
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: sécheresse buccale habituellement légère.
• +Occasionnels: constipation, reflux gastro-œsophagien, candidose oropharyngée.
• +Rares: occlusion intestinale, y compris iléus paralytique, nausées, gingivite, glossite, dysphagie, stomatite.
• +Fréquence inconnue: caries.
• -Fréquence non connue: déshydratation.
• -Troubles du système nerveux
• -Occasionnel: vertiges, céphalées, dysgueusies.
• -Rare: insomnie.
• -Troubles oculaires
• -Occasionnel: vision floue.
• -Rare: augmentation de la pression intraoculaire, glaucome.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnel: fibrillation auriculaire.
• -Rare: tachycardie, palpitations, tachycardie supraventriculaire.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Occasionnel: enrouement, toux, pharyngite.
• -Rare: bronchospasmes, épistaxis, laryngite, sinusite.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: sécheresse buccale habituellement légère.
• -Occasionnel: constipation, reflux gastro-œsophagien, candidose oropharyngée.
• -Rare: occlusion intestinale, y compris iléus paralytique, nausées, gingivite, glossite, dysphagie, stomatite.
• -Fréquence non connue: caries.
• -Troubles cutanés et du tissu sous-cutané, troubles du système immunitaire
• -Occasionnel: rash.
• -Rare: angio-œdème, urticaire, prurit, réactions d'hypersensibilité (y compris réactions d'hypersensibilité immédiate).
• -Fréquence non connue: infections et ulcères cutanés, sécheresse cutanée.
• -Système musculo-squelettique
• -Fréquence non connue: tuméfaction articulaire.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Occasionnel: miction difficile et rétention urinaire (chez des sujets âgés de sexe masculin, présentant des facteurs prédisposants).
• -Rare: infections urogénitales.
• +Fréquence inconnue: déshydratation.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques
• +Fréquence inconnue: tuméfaction articulaire.
• +Affections du système nerveux
• +Occasionnels: vertiges, céphalées, dysgueusies.
• +Rares: insomnie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Occasionnels: miction difficile et rétention urinaire (chez des sujets âgés de sexe masculin, présentant des facteurs prédisposants).
• +Rares: infections urogénitales.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Occasionnels: enrouement, toux, pharyngite.
• +Rares: bronchospasmes, épistaxis, laryngite, sinusite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnels: rash.
• +Rares: angio-œdème, urticaire, prurit, réactions d'hypersensibilité (y compris réactions d'hypersensibilité immédiate).
• +Fréquence inconnue: infections et ulcères cutanés, sécheresse cutanée.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Cependant, aucun effet indésirable anticholinergique systémique n'a été observé chez des volontaires sains, après inhalation d'une dose unique de tiotropium allant jusqu'à 282 microgrammes. En plus d'une sécheresse buccale, une conjonctivite bilatérale a été observée chez des volontaires sains après inhalation journalière répétée d'une dose de 141 microgrammes. Celle-ci a disparu au cours du traitement. Aucun effet indésirable significatif n'a été observé lors d'une étude à doses multiples réalisée chez des patients atteints de BPCO, recevant des doses journalières maximales de 36 microgrammes de tiotropium pendant 4 semaines. La sécheresse buccale était le seul effet indésirable observé qui a été attribué au tiotropium.
• +Cependant, aucun effet indésirable anticholinergique systémique n'a été observé chez des volontaires sains, après inhalation d'une dose unique de tiotropium allant jusqu'à 282 mcg. En plus d'une sécheresse buccale, une conjonctivite bilatérale a été observée chez des volontaires sains après inhalation journalière répétée d'une dose de 141 mcg. Celle-ci a disparu au cours du traitement. Aucun effet indésirable significatif n'a été observé lors d'une étude à doses multiples réalisée chez des patients atteints de BPCO, recevant une dose journalière maximale de 36 mcg de tiotropium pendant 4 semaines. La sécheresse buccale était le seul effet indésirable observé qui a été attribué au tiotropium.
• -Code ATC: R03BB04
• +Code ATC
• +R03BB04
• -Mécanisme d'action:
• -Il possède une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. La dissociation des récepteurs M2 est toutefois plus rapide que celle des récepteurs M3, montrant ainsi dans les études fonctionnelles in vitro une sélectivité (cinétiquement contrôlée) supérieure pour les sous-types de récepteurs M3 par rapport à M2.
• -Pharmacodynamie:
• -Dans les voies aériennes, l'inhibition des récepteurs M3 au niveau du muscle lisse se traduit par une relaxation. La nature compétitive et réversible de l'antagonisme a été mise en évidence sur des récepteurs d'origine humaine ou animale ainsi que sur des préparations d'organes isolés. Aussi bien dans les études précliniques in vitro que in vivo, l'effets bronchospasmolytique était dose-dépendant et durait plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M3, la demi-vie de dissociation étant significativement plus longue que celle observée avec l'ipratropium.
• +Mécanisme d'action
• +Il possède une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M1 à M5. La dissociation du récepteur M2 est toutefois plus rapide que celle du récepteur M3, montrant ainsi dans les études fonctionnelles in vitro une sélectivité (cinétiquement contrôlée) supérieure pour les sous-types du récepteur M3 par rapport à M2.
• +Pharmacodynamique
• +Dans les voies aériennes, l'inhibition des récepteurs M3 au niveau du muscle lisse se traduit par une relaxation. La nature compétitive et réversible de l'antagonisme a été mise en évidence sur des récepteurs d'origine humaine et animale ainsi que sur des préparations d'organes isolés. Aussi bien dans les études précliniques in vitro que in vivo, l'effet bronchospasmolytique était dose-dépendant et durait plus de 24 heures. La longue durée d'action est probablement due à la dissociation très lente des récepteurs M3, la demi-vie de dissociation étant significativement plus longue que celle observée avec l'ipratropium.
• -Electrophysiologie cardiaque
• +Électrophysiologie cardiaque
• -Efficacité clinique:
• +Efficacité clinique
• -Au cours de ces études, l'administration de tiotropium en dose unique journalière a permis d'obtenir une amélioration significative de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) et capacité vitale forcée (CVF)) dans les 30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures. L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, la majeure partie de l'effet bronchodilatateur étant observée dès le troisième jour. Les mesures effectuées quotidiennement par le patient ont montré que le tiotropium améliorait significativement le DEP (débit expiratoire de pointe) du matin et du soir. L'effet bronchodilatateur du tiotropium s'est maintenu pendant l'année complète d'administration sans épuisement de l'effet.
• +Au cours de ces études, l'administration de tiotropium en dose unique journalière a permis d'obtenir une amélioration significative de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal en une seconde (VEMS) et capacité vitale forcée (CVF)) dans les 30 minutes suivant la première dose et se maintenant pendant 24 heures. L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine, la majeure partie de l'effet bronchodilatateur étant observée dès le troisième jour. Les mesures effectuées quotidiennement par le patient ont montré que le tiotropium améliorait significativement le DEP (débit expiratoire de pointe) du matin et du soir. L'effet bronchodilatateur du tiotropium s'est maintenu pendant l'année complète d'administration sans signe de développement d'une tolérance.
• -Etudes cliniques de BPCO au long cours (6 et 12 mois)
• +Études cliniques de BPCO au long cours (6 et 12 mois)
• -L'impact de l'amélioration de la dyspnée (détresse respiratoire) sur la tolérance à l'effort a été étudié au cours de deux études cliniques randomisés, en double aveugle et contrôlés contre placebo chez 433 patients atteints de BPCO modérée à sévère. Lors de ces études, un traitement de six semaines par Spiriva a significativement amélioré le temps d'endurance, limité en raison des symptômes, au cours d'un test sur cycloergomètre à 75% de la puissance maximale, de 19,7% (étude A: 640 secondes avec Spiriva contre 535 secondes avec le placebo, par comparaison avec un temps de 492 secondes avant le début du traitement) et de 28,3% (étude B: 741 secondes avec Spiriva contre 577 secondes pour le placebo, par comparaison avec un temps avant le début du traitement de 537 secondes). Les améliorations ont été observées 2,25 heures après administration et s'expliquent en premier lieu par les effets bronchodilatateurs de Spiriva sur le flux expiratoire et le volume pulmonaire.
• +L'impact de l'amélioration de la dyspnée (détresse respiratoire) sur la tolérance à l'effort a été étudié au cours de deux études cliniques randomisées, en double aveugle et contrôlées contre placebo chez 433 patients atteints de BPCO modérée à sévère. Lors de ces études, un traitement de six semaines par Spiriva a significativement amélioré le temps d'endurance, limité en raison des symptômes, au cours d'un test sur cyclo-ergomètre à 75% de la puissance maximale, de 19,7% (étude A: 640 secondes avec Spiriva contre 535 secondes avec le placebo, par comparaison avec un temps de 492 secondes avant le début du traitement) et de 28,3% (étude B: 741 secondes avec Spiriva contre 577 secondes pour le placebo, par comparaison avec un temps avant le début du traitement de 537 secondes). Les améliorations ont été observées 2,25 heures après administration et s'expliquent en premier lieu par les effets bronchodilatateurs de Spiriva sur le flux expiratoire et le volume pulmonaire.
• -Etudes cliniques au long cours (>1 à <4 ans)
• -Dans une étude d'une durée de 4 années menée auprès de 5993 patients, Spiriva n'a pas permis de modifier le taux annuel de diminution du VEMS1 (critère d'évaluation primaire). L'étude a cependant mis plusieurs avantages en évidence pour Spiriva concernant les critères d'évaluation secondaires. Ainsi, l'effet supplémentaire se manifestant par une amélioration du VEMS1 constaté au début du traitement associé par Spiriva a pu être maintenu tout au long de l'étude.
• -Illustration:
• -Modification du VEMS1 matinal avant prise de la préparation (autrement dit concentrations résiduelles) par rapport à la valeur initiale dans les groupes de patients recevant du tiotropium ou un placebo pendant une période de 4 ans.
• +Études cliniques au long cours (>1 à <4 ans)
• +Dans une étude d'une durée de 4 ans menée auprès de 5993 patients, Spiriva n'a pas permis de modifier le taux annuel de diminution du VEMS1 (critère d'évaluation primaire). L'étude a cependant mis plusieurs avantages en évidence pour Spiriva concernant les critères d'évaluation secondaires. Ainsi, l'effet supplémentaire se manifestant par une amélioration du VEMS1 constaté au début du traitement associé par Spiriva a pu être maintenu tout au long de l'étude.
• +Illustration: Modification du VEMS1 matinal avant prise de la préparation (autrement dit concentrations résiduelles) par rapport à la valeur initiale dans les groupes de patients recevant du tiotropium ou un placebo pendant une période de 4 ans.
• -Le tiotropium est lié à 72% aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 32 l/kg.
• -La concentration pulmonaire locale n'est pas connue, mais le mode d'administration suggère une concentration beaucoup plus élevée dans les poumons. Les études chez le rat ont montré que le tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.
• +Le tiotropium est lié à 72% aux protéines plasmatiques et présente un volume de distribution de 32 l/kg. La concentration pulmonaire locale n'est pas connue, mais le mode d'administration suggère une concentration beaucoup plus élevée dans les poumons. Les études chez le rat ont montré que le tiotropium ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique de façon significative.
• -Elimination
• -Chez les volontaires sains et chez les patients atteints de BPCO, la demi-vie effective du tiotropium est de 27 à 45 heures. La clairance totale était de 880 ml/min. après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, administré par voie intraveineuse, est principalement excrété par voie urinaire sous forme inchangée (74%). Après inhalation de la poudre sèche par les patients atteints de BPCO jusqu'à l'état d'équilibre, 7% (1,3 μg) de la dose inchangée sont excrétés par voie urinaire dans les 24 heures, le reste, essentiellement de la substance non absorbée dans l'intestin, étant éliminé par les fèces.
• -La clairance rénale du tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique une élimination rénale active. Après inhalation chronique d'une dose par jour chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint après le jour 7, sans accumulation par la suite.
• +Élimination
• +Chez les volontaires sains et chez les patients atteints de BPCO, la demi-vie effective du tiotropium est de 27 à 45 heures. La clairance totale était de 880 ml/min. après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium, administré par voie intraveineuse, est principalement excrété par voie urinaire sous forme inchangée (74%). Après inhalation de la poudre sèche par les patients atteints de BPCO jusqu'à l'état d'équilibre, 7% (1,3 μg) de la dose inchangée sont excrétés par voie urinaire dans les 24 heures, le reste, essentiellement de la substance non absorbée dans l'intestin, étant éliminé par les fèces. La clairance rénale du tiotropium est supérieure à la clairance de la créatinine, ce qui indique une élimination rénale active. Après inhalation chronique d'une dose par jour chez des patients atteints de BPCO, l'état d'équilibre pharmacocinétique est atteint après le jour 7, sans accumulation par la suite.
• +Linéarité/non-linéarité
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le tiotropium est essentiellement éliminé par voie rénale (74% chez les jeunes volontaires sains) et métabolisé par simple hydrolyse non enzymatique des liaisons esters en produits ne se liant pas aux récepteurs muscariniques. La pharmacocinétique du tiotropium n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (CLCR >80 ml/min.), l'inhalation de tiotropium une fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre a entraîné une ASC0-6,ss plus élevée (de 1,8% à 30% plus élevée) et une Cmax,ss comparable chez les patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min.). Il n'existe pas d'expérience à long terme chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale. Chez les patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR <50 ml/min.), la concentration plasmatique est doublée après administration intraveineuse de tiotropium (82% d'augmentation de l'AUC0-4h et Cmax de 52% plus élevée par rapport aux patients atteints de BPCO présentant une fonction rénale normale), ce qui a également été confirmé après inhalation de poudre sèche.
• +
• -Insuffisance rénale
• -Par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (CLCR >80 ml/min.), l'inhalation de tiotropium une fois par jour jusqu'à l'état d'équilibre a entraîné une ASC0-6,ss plus élevée (de 1,8% à 30% plus élevée) et une Cmax,ss comparable chez les patients atteints de BPCO présentant une insuffisance rénale légère (CLCR 50-80 ml/min.). Il n'existe pas d'expérience à long terme chez des patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale. Chez les patients atteints de BPCO et présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CLCR <50 ml/min.), la concentration plasmatique est doublée après administration intraveineuse de tiotropium (82% d'augmentation de l'AUC0-4h et Cmax de 52% plus élevée par rapport aux patients atteints de BPCO présentant une fonction rénale normale), ce qui a également été confirmé après inhalation de poudre sèche.
• -Insuffisance hépatique
• -Le tiotropium est essentiellement éliminé par voie rénale (74% chez les jeunes volontaires sains) et métabolisé par simple hydrolyse non enzymatique des liaisons esters en produits ne se liant pas aux récepteurs muscariniques. La pharmacocinétique du tiotropium n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
• -Enfant
• -Voir «Posologie/Mode d'emploi»
• +Enfants et adolescents
• +Voir «Posologie/Mode d'emploi».
• -De nombreux effets observés dans les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et de toxicité des fonctions de reproduction peuvent s'expliquer par les propriétés anticholinergiques du tiotropium.
• -Une diminution de la consommation de nourriture, une réduction de la prise de poids, une sécheresse buccale et nasale, une réduction de la sécrétion lacrymale et salivaire, une mydriase ainsi qu'une augmentation du rythme cardiaque ont été observées de manière typique chez l'animal.
• -D'autres effets notables ont été observés lors des études de toxicité en administration répétée: irritations légères des voies respiratoires chez le rat et la souris, se manifestant par des rhinites et des modifications épithéliales des fosses nasales et du larynx ainsi que prostatites liées à des dépôts riches en protéines et lithiases vésicales chez le rat.
• -Des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal n'ont pu être mis en évidence qu'à des doses toxiques pour les mères. Le tiotropium n'a pas montré d'activité tératogène chez le rat ou le lapin. Dans une étude approfondie sur les effets du tiotropium sur la reproduction et la fertilité chez le rat, aucune des posologies examinées n'a montré d'indications d'effets négatifs sur la fertilité ou le comportement d'accouplement chez les deux parents traités ou leur progéniture. Les modifications respiratoires (irritations) et urogénitales (prostatites) ainsi que les effets délétères sur la reproduction ont été observés après administration locale ou systémique de doses plus de 5 fois supérieures aux doses thérapeutiques. Des études de génotoxicité et de carcinogenèse n'ont pas montré de risque particulier pour l'être humain.
• +Pharmacologie de sécurité
• +De nombreux effets observés dans les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité en administration répétée et de toxicité des fonctions de reproduction peuvent s'expliquer par les propriétés anticholinergiques du tiotropium. Une diminution de la consommation de nourriture, une inhibition de la prise de poids, une sécheresse buccale et nasale, une réduction de la sécrétion lacrymale et salivaire, une mydriase ainsi qu'une augmentation du rythme cardiaque ont été observées de manière typique chez l'animal. D'autres effets notables ont été observés lors des études de toxicité en administration répétée: irritations légères des voies respiratoires chez le rat et la souris, se manifestant par des rhinites et des modifications épithéliales des fosses nasales et du larynx ainsi que prostatites liées à des dépôts riches en protéines et lithiases vésicales chez le rat.
• +Mutagénicité
• +Des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire/fœtal, la parturition ou le développement post-natal n'ont pu être mis en évidence qu'à des doses toxiques pour les mères. Le tiotropium n'a pas montré d'activité tératogène chez le rat ou le lapin. Dans une étude approfondie sur les effets du tiotropium sur la reproduction et la fertilité chez le rat, aucune des posologies examinées n'a montré d'indications d'effets négatifs sur la fertilité ou le comportement d'accouplement chez les deux parents traités ou leur progéniture.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Les modifications respiratoires (irritations) et urogénitales (prostatites) ainsi que les effets délétères sur la reproduction ont été observés après administration locale ou systémique de doses plus de 5 fois supérieures aux doses thérapeutiques.
• +Stabilité après ouverture
• -Ne pas conserver à des températures supérieures à +25 °C.
• -Ne pas réfrigérer ou congeler
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
• +Ne pas réfrigérer et ne pas congeler.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Boîte avec le dispositif HandiHaler (CE)
• -Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basel.
• +Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Bâle.