• -Principe actif:
• +Principes actifs
• -Excipients:
• -Excipiens pro compr. obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 comprimé pelliculé rose, ovale et bombé de Valcyte renferme 450 mg de valganciclovir (base libre) sous forme de chlorhydrate de valganciclovir (496,3 mg), et porte les mentions «VGC» et «450».
• -
• +Excipients
• +Noyau du comprimé:
• +Povidonum K-30, crospovidonum, cellulosum microcristallinum, acidum stearicum pulvis.
• +Pelliculage:
• +Hypromellosum 2910 – 3 cp, hypromellosum 2910 – 6 cp, titanii dioxidum, macrogolum (Polyethylenglycol 400), ferrum oxydatum rubrum, polysorbatum 80.
• +
• +
• -Posologie usuelle
• -Valcyte est administré par voie orale et doit être pris avec un repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Le valganciclovir est rapidement et totalement transformé en ganciclovir. La biodisponibilité du ganciclovir de Valcyte étant jusqu'à 10 fois plus élevée que celle des capsules de ganciclovir (Cymevene®), la posologie décrite ci-dessous ainsi que les modalités d'administration des comprimés pelliculés de Valcyte doivent être strictement respectées (voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Insuffisants rénaux
• +Posologie usuelle
• +Valcyte est administré par voie orale et doit être pris avec un repas (voir «Pharmacocinétique, Absorption» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Le valganciclovir est rapidement et totalement transformé en ganciclovir. La biodisponibilité du ganciclovir de Valcyte étant jusqu'à 10 fois plus élevée que celle des capsules de ganciclovir (Cymevene®), la posologie décrite ci-dessous ainsi que les modalités d'administration des comprimés pelliculés de Valcyte doivent être strictement respectées (voir «Mises en garde et précautions» et «Surdosage»).
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +La sécurité et l'efficacité de Valcyte n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique», «Cinétique pour certains groupes de patients» et «Troubles de la fonction hépatique»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -Chez l'homme = (140 – âge [années]) × (poids corporel [kg]) : (72) × (0,011 × créatinine sérique [µmol/l])
• +Chez l'homme = (140 – âge [années]) x (poids corporel [kg]) : (72 x (0,011 x créatinine sérique [µmol/l]))
• -Tableau 1: Valcyte, comprimés pelliculés, posologie en cas d'insuffisance rénale
• +Tableau 1: Valcyte, comprimés pelliculés,
• +posologie en cas d'insuffisance rénale
• -40–59 450 mg (1 comprimé pelliculé) deux fois par jour 450 mg (1 comprimé pelliculé) une fois par jour
• -25–39 450 mg (1 comprimé pelliculé) une fois par jour 450 mg (1 comprimé pelliculé) tous les 2 jours
• -10–24 450 mg (1 comprimé pelliculé) tous les 2 jours 450 mg (1 comprimé pelliculé) deux fois par semaine
• +40 – 59 450 mg (1 comprimé pelliculé) deux fois par jour 450 mg (1 comprimé pelliculé) une fois par jour
• +25 – 39 450 mg (1 comprimé pelliculé) une fois par jour 450 mg (1 comprimé pelliculé) tous les 2 jours
• +10 – 24 450 mg (1 comprimé pelliculé) tous les 2 jours 450 mg (1 comprimé pelliculé) deux fois par semaine
• -Pour les patients sous dialyse (ClCr <10 ml/min), il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valcyte ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Patients pédiatriques
• -La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques. L'administration de Valcyte chez les patients pédiatriques n'est pas recommandée, étant donné que les propriétés pharmacocinétiques de ce produit n'ont pas été étudiées chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -
• +Pour les patients sous dialyse (ClCr < 10 ml/min), il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valcyte ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisants hépatiques
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Valcyte n'ont pas fait l'objet d'études chez des patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Pharmacocinétique, Cinétique pour certains groupes de patients, Insuffisance hépatique»).
• -Mode et durée d'administration (type d'utilisation)
• +Enfants et adolescents
• +La tolérance et l'efficacité n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques. L'administration de Valcyte chez les patients pédiatriques n'est pas recommandée, étant donné que les propriétés pharmacocinétiques de ce produit n'ont pas été étudiées chez cette population de patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Mode d'administration
• -Les comprimés pelliculés ne doivent être ni cassés ni écrasés. Etant donné que Valcyte est potentiellement tératogène et cancérogène chez l'homme, la prudence est de rigueur lors de la manipulation de comprimés cassés (voir «Mises en garde et précautions»). Eviter tout contact direct de la peau et des muqueuses avec des comprimés cassés ou écrasés et toute inhalation de résidus en poudre. Si un tel contact vient à se produire, laver soigneusement la zone concernée à l'eau et au savon; en cas de contact oculaire, rincer soigneusement à l'eau claire.
• +Les comprimés pelliculés ne doivent être ni cassés ni écrasés.
• +Etant donné que Valcyte est potentiellement tératogène et cancérogène chez l'homme, la prudence est de rigueur lors de la manipulation de comprimés cassés (voir «Mises en garde et précautions»). Eviter tout contact direct de la peau et des muqueuses avec des comprimés cassés ou écrasés et toute inhalation de résidus en poudre. Si un tel contact vient à se produire, laver soigneusement la zone concernée à l'eau et au savon; en cas de contact oculaire, rincer soigneusement à l'eau claire.
• -Chez les patients présentant une insuffisance rénale, un ajustement posologique est nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).Pour les patients sous dialyse (ClCr <10 ml/min) il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valcyte ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi») et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance rénale, un ajustement posologique est nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Cinétique pour certains groupes de patients»).Pour les patients sous dialyse (ClCr < 10 ml/min) il n'est pas possible de recommander une posologie. De ce fait, Valcyte ne devra pas être utilisé chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi») et «Cinétique pour certains groupes de patients»).
• -Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• -Interactions médicamenteuses avec Valcyte
• -Valcyte est le promédicament du ganciclovir. Il faut donc s'attendre aux mêmes interactions médicamenteuses que celles observées avec le ganciclovir.
• -En ce qui concerne les concentrations plasmatiques de la didanosine, une augmentation de l'AUC de 38 à 67% a été observée lors de l'administration de ganciclovir intraveineux aux doses de 5 et 10 mg/kg/jour. Ces résultats confirment une interaction pharmacocinétique en cas d'administration concomitante de ces substances. Aucun effet significatif n'a été observé sur les concentrations de ganciclovir. Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance quant à l'apparition d'effets toxiques de la didanosine (par ex. pancréatite) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +En ce qui concerne les concentrations plasmatiques de la didanosine, une augmentation de l'AUC de 38 à 67 % a été observée lors de l'administration de ganciclovir intraveineux aux doses de 5 et 10 mg/kg/jour. Ces résultats confirment une interaction pharmacocinétique en cas d'administration concomitante de ces substances. Aucun effet significatif n'a été observé sur les concentrations de ganciclovir. Les patients doivent faire l'objet d'une étroite surveillance quant à l'apparition d'effets toxiques de la didanosine (par ex. pancréatite) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -L'administration simultanée de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20%), laquelle s'est traduite par une exposition au médicament significativement plus élevée sur le plan statistique (40%). Ces modifications ont correspondu à une interaction résultant d'un processus de compétition au niveau de l'excrétion tubulaire rénale. Les patients prenant simultanément du valganciclovir et du probénécide doivent donc être étroitement surveillés quant à la survenue d'effets toxiques du ganciclovir.
• -Grossesse/Allaitement
• +L'administration simultanée de probénécide et de ganciclovir oral a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20 %), laquelle s'est traduite par une exposition au médicament significativement plus élevée sur le plan statistique (40 %). Ces modifications ont correspondu à une interaction résultant d'un processus de compétition au niveau de l'excrétion tubulaire rénale. Les patients prenant simultanément du valganciclovir et du probénécide doivent donc être étroitement surveillés quant à la survenue d'effets toxiques du ganciclovir.
• +Interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques
• +Interactions médicamenteuses avec Valcyte
• +Valcyte est le promédicament du ganciclovir. Il faut donc s'attendre aux mêmes interactions médicamenteuses que celles observées avec le ganciclovir.
• +Grossesse, allaitement
• -La sécurité d’emploi de Valcyte chez la femme enceinte n’a pas été étudiée systématiquement. Chez l’être humain, le ganciclovir, métabolite actif de Valcyte, traverse facilement la barrière placentaire. Compte tenu de son mécanisme d’action pharmacologique, ainsi que de la toxicité sur la reproduction et de la tératogénicité observées dans les études chez l’animal réalisées avec le ganciclovir (voir «Données précliniques»), il existe un risque de tératogénicité chez l’être humain.
• +La sécurité d'emploi de Valcyte chez la femme enceinte n'a pas été étudiée systématiquement. Chez l'être humain, le ganciclovir, métabolite actif de Valcyte, traverse facilement la barrière placentaire. Compte tenu de son mécanisme d'action pharmacologique, ainsi que de la toxicité sur la reproduction et de la tératogénicité observées dans les études chez l'animal réalisées avec le ganciclovir (voir «Données précliniques»), il existe un risque de tératogénicité chez l'être humain.
• -Femmes et hommes en âge de procréer
• +Allaitement
• +On ignore si le ganciclovir passe dans le lait maternel chez l'être humain. Des données issues de l'expérimentation animale indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. Il est donc probable que le ganciclovir passe dans le lait maternel et provoque éventuellement des effets indésirables graves chez le nourrisson allaité. Il convient par conséquent de décider avant le début du traitement par Valcyte s'il faut arrêter d'allaiter ou si Valcyte ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement (voir «Contre-indications»).
• -On a observé dans le cadre de l’expérimentation animale que le ganciclovir affecte la fertilité masculine et féminine (voir «Données précliniques»). Une étude clinique a comparé un groupe de patients greffés rénaux ayant reçu Valcyte pendant une période allant jusqu’à 200 jours en guise de prévention du CMV versus un groupe de patients contrôles non-traités. La spermatogenèse a été inhibée sous Valcyte. Lors des contrôles à environ six mois de l’arrêt du traitement, la densité en spermatozoïdes était comparable chez les patients traités et chez les sujets du groupe contrôle. Dans le groupe des patients traités par Valcyte, tous les patients qui avaient une densité de spermatozoïdes normale (n=7) et 8/13 patients avec une densité faible en spermatozoïdes au début de l’étude présentaient une numération de spermatozoïdes normale 6 mois après la fin du traitement. Tous les sujets du groupe contrôle dont la densité en spermatozoïdes était normale (n=6) et 2/4 patients avec une densité faible en spermatozoïdes au début de l’étude présentaient une numération de spermatozoïdes normale lors du contrôle du suivi.
• +On a observé dans le cadre de l'expérimentation animale que le ganciclovir affecte la fertilité masculine et féminine (voir « Données précliniques »). Une étude clinique a comparé un groupe de patients greffés rénaux ayant reçu Valcyte pendant une période allant jusqu'à 200 jours en guise de prévention du CMV versus un groupe de patients contrôles non-traités. La spermatogenèse a été inhibée sous Valcyte. Lors des contrôles à environ six mois de l'arrêt du traitement, la densité en spermatozoïdes était comparable chez les patients traités et chez les sujets du groupe contrôle. Dans le groupe des patients traités par Valcyte, tous les patients qui avaient une densité de spermatozoïdes normale (n=7) et 8/13 patients avec une densité faible en spermatozoïdes au début de l'étude présentaient une numération de spermatozoïdes normale 6 mois après la fin du traitement. Tous les sujets du groupe contrôle dont la densité en spermatozoïdes était normale (n=6) et 2/4 patients avec une densité faible en spermatozoïdes au début de l'étude présentaient une numération de spermatozoïdes normale lors du contrôle du suivi.
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d’adopter des mesures de contraception efficaces pendant le traitement et pendant 30 jours au moins suivant son arrêt. Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d’utiliser une contraception à effet barrière (préservatif) pendant toute la durée du traitement par Valcyte ainsi que pendant 90 jours au moins après la fin du traitement, sauf si le risque de grossesse est exclu chez leur partenaire (voir «Données précliniques»).
• -Allaitement
• -On ignore si le ganciclovir passe dans le lait maternel chez l’être humain. Des données issues de l’expérimentation animale indiquent que le ganciclovir est excrété dans le lait de rates allaitantes. Il est donc probable que le ganciclovir passe dans le lait maternel et provoque éventuellement des effets indésirables graves chez le nourrisson allaité. Il convient par conséquent de décider avant le début du traitement par Valcyte s’il faut arrêter d’allaiter ou si Valcyte ne doit pas être utilisé pendant la période d’allaitement (voir «Contre-indications»).
• -
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'adopter des mesures de contraception efficaces pendant le traitement et pendant 30 jours au moins suivant son arrêt. Il est recommandé aux hommes sexuellement actifs d'utiliser une contraception à effet barrière (préservatif) pendant toute la durée du traitement par Valcyte ainsi que pendant 90 jours au moins après la fin du traitement, sauf si le risque de grossesse est exclu chez leur partenaire (voir «Données précliniques»).
• -Les fréquences des réactions indésirables mentionnées dans la liste proviennent d'un collectif combiné de patients (n = 1704) ayant reçu, dans le cadre d'études cliniques, un traitement d'entretien par le ganciclovir (études GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) ou par le valganciclovir (études WV1537, WV15705). Y font exception les réactions anaphylactiques, l'agranulocytose et la granulopénie, dont les fréquences proviennent d'études post-marketing. Les fréquences s'expriment en pourcentage et sont présentées par catégorie de fréquence CIOMS selon la définition suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 - <1/10); occasionnels (≥1/1000 - <1/100); rares (≥1/10000 - <1/1000); très rares (<1/10000).
• -Le profil de sécurité global du ganciclovir/valganciclovir coïncide chez les patients atteints de VIH et chez les patients transplantés, à l'exception du décollement de la rétine, qui n'a été décrit que chez les patients atteints de rétinite à CMV. Il existe toutefois quelques différences quant à la fréquence d'apparition de certaines réactions. Le valganciclovir est lié à un risque de diarrhée plus élevé que le ganciclovir intraveineux. Pyrexie, infections à Candida, dépression, neutropénie sévère (ANC <500/µl) et réactions cutanées sont observées plus fréquemment chez les patients atteints de VIH, tandis que des troubles de la fonction rénale et hépatique sont décrits plus souvent chez les patients transplantés.
• +Les fréquences des réactions indésirables mentionnées dans la liste proviennent d'un collectif combiné de patients (n = 1704) ayant reçu, dans le cadre d'études cliniques, un traitement d'entretien par le ganciclovir (études GAN 1697, GAN 1653, 2304, GAN 1774, GAN 2226, AVI 034, GAN 041) ou par le valganciclovir (études WV1537, WV15705). Y font exception les réactions anaphylactiques, l'agranulocytose et la granulopénie, dont les fréquences proviennent d'études post-marketing.
• +Les fréquences s'expriment en pourcentage et sont présentées par catégorie de fréquence CIOMS selon la définition suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 - < 1/10); occasionnels (≥1/1000 - < 1/100); rares (≥1/10000 - < 1/1000); très rares (< 1/10000).
• +Le profil de sécurité global du ganciclovir/valganciclovir coïncide chez les patients atteints de VIH et chez les patients transplantés, à l'exception du décollement de la rétine, qui n'a été décrit que chez les patients atteints de rétinite à CMV. Il existe toutefois quelques différences quant à la fréquence d'apparition de certaines réactions. Le valganciclovir est lié à un risque de diarrhée plus élevé que le ganciclovir intraveineux. Pyrexie, infections à Candida, dépression, neutropénie sévère (ANC < 500/µl) et réactions cutanées sont observées plus fréquemment chez les patients atteints de VIH, tandis que des troubles de la fonction rénale et hépatique sont décrits plus souvent chez les patients transplantés.
• -La prise de Valcyte n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• -D’après les expériences acquises dans les études pédiatriques, le valganciclovir semble offrir un profil de sécurité semblable chez les enfants et adolescents et chez les adultes. En raison du risque accru de cytopénies hématologiques chez les nouveau-nés et les enfants en bas âge, une surveillance attentive des numérations des cellules sanguines est requise dans ce groupe d’âge. On conseille d’autre part de surveiller chez les patients pédiatriques les paramètres des fonctions hépatique et rénale à la recherche d’anomalies et de surveiller aussi les pertes liquidiennes gastro-intestinales.
• +La prise de Valcyte n'est pas recommandée chez les patients pédiatriques.
• +D'après les expériences acquises dans les études pédiatriques, le valganciclovir semble offrir un profil de sécurité semblable chez les enfants et adolescents et chez les adultes. En raison du risque accru de cytopénies hématologiques chez les nouveau-nés et les enfants en bas âge, une surveillance attentive des numérations des cellules sanguines est requise dans ce groupe d'âge. On conseille d'autre part de surveiller chez les patients pédiatriques les paramètres des fonctions hépatique et rénale à la recherche d'anomalies et de surveiller aussi les pertes liquidiennes gastro-intestinales.
• -Très fréquents: infections à Candida, y compris candidose buccale (22%), infection des voies respiratoires supérieures et inférieures (16%).
• -Fréquents: sepsis (dans quelques études cliniques jusqu'à 16%), grippe, infection des voies urinaires (dans quelques études cliniques jusqu'à 11%), cellulite.
• +Très fréquents: infections à Candida, y compris candidose buccale (22 %), infection des voies respiratoires supérieures et inférieures (16 %).
• +Fréquents: sepsis (dans quelques études cliniques jusqu'à 16 %), grippe, infection des voies urinaires (dans quelques études cliniques jusqu'à 11 %), cellulite.
• -Très fréquents: neutropénie (26%), anémie (20%).
• -Fréquents: thrombopénie, leucopénie (dans quelques études cliniques jusqu'à 38%), pancytopénie (dans quelques études cliniques jusqu'à 31%).
• +Très fréquents: neutropénie (26 %), anémie (20 %).
• +Fréquents: thrombopénie, leucopénie (dans quelques études cliniques jusqu'à 38 %), pancytopénie (dans quelques études cliniques jusqu'à 31 %).
• -Très fréquents: perte d'appétit (12%).
• +Très fréquents: perte d'appétit (12 %).
• -Très fréquents: céphalée (17%).
• -Fréquents: insomnie (dans quelques études cliniques jusqu'à 18%), neuropathie périphérique, vertiges, paresthésie, hypoesthésie, convulsions, dysgueusie (trouble du goût).
• -Occasionnels: tremblements (dans quelques études cliniques jusqu'à 27%), somnolence, myoclonie, sécheresse buccale, sueur, stupeur, démence, ataxie.
• +Très fréquents: céphalée (17 %).
• +Fréquents: insomnie (dans quelques études cliniques jusqu'à 18 %), neuropathie périphérique, vertiges, paresthésie, hypoesthésie, convulsions, dysgueusie (trouble du goût).
• +Occasionnels: tremblements (dans quelques études cliniques jusqu'à 27 %), somnolence, myoclonie, sécheresse buccale, sueur, stupeur, démence, ataxie.
• -Fréquents: décollement de la rétine** (dans quelques études jusqu'à 14%), troubles visuels (dans quelques études cliniques jusqu'à 18%), mouches volantes (dans quelques études cliniques jusqu'à 12%), douleurs oculaires, conjonctivite, œdème maculaire.
• +Fréquents: décollement de la rétine** (dans quelques études jusqu'à 14 %), troubles visuels (dans quelques études cliniques jusqu'à 18 %), mouches volantes (dans quelques études cliniques jusqu'à 12 %), douleurs oculaires, conjonctivite, œdème maculaire.
• -Très fréquents: toux (18%), dyspnée (12%).
• +Très fréquents: toux (18 %), dyspnée (12 %).
• -Très fréquents: diarrhée (34%), nausée (26%), vomissements (15%), douleurs abdominales (11%).
• -Fréquents: constipation (dans quelques études cliniques jusqu'à 21%), dyspepsie (dans quelques études cliniques jusqu'à 13%), flatulence (dans quelques études cliniques jusqu'à 13%), douleurs épigastriques, ulcération buccale, dysphagie, ballonnements abdominaux, pancréatite.
• +Très fréquents: diarrhée (34 %), nausée (26 %), vomissements (15 %), douleurs abdominales (11 %).
• +Fréquents: constipation (dans quelques études cliniques jusqu'à 21 %), dyspepsie (dans quelques études cliniques jusqu'à 13 %), flatulence (dans quelques études cliniques jusqu'à 13 %), douleurs épigastriques, ulcération buccale, dysphagie, ballonnements abdominaux, pancréatite.
• -Fréquents: élévation du taux sanguin de phosphatase alcaline, trouble de la fonction hépatique (dans quelques études cliniques jusqu'à 13%), élévation du taux d'aspartate aminotransférase, élévation du taux d'alanine aminotransférase.
• +Fréquents: élévation du taux sanguin de phosphatase alcaline, trouble de la fonction hépatique (dans quelques études cliniques jusqu'à 13 %), élévation du taux d'aspartate aminotransférase, élévation du taux d'alanine aminotransférase.
• -Très fréquents: dermatite (12%).
• +Très fréquents: dermatite (12 %).
• -Fréquents: douleurs dorsales (dans quelques études cliniques jusqu'à 18%), myalgie, arthralgie, spasmes musculaires.
• +Fréquents: douleurs dorsales (dans quelques études cliniques jusqu'à 18 %), myalgie, arthralgie, spasmes musculaires.
• -Fréquents: trouble de la fonction rénale, diminution de la clairance rénale de la créatinine, élévation des taux sanguins de créatinine (dans quelques études cliniques jusqu'à 16%).
• -Occasionnels: insuffisance rénale, hématurie (dans quelques études cliniques jusqu'à 16%), élévation du taux d'urée, hyponatrémie.
• -pollakiurie, modifications de la fréquence de miction.
• +Fréquents: trouble de la fonction rénale, diminution de la clairance rénale de la créatinine, élévation des taux sanguins de créatinine (dans quelques études cliniques jusqu'à 16 %).
• +Occasionnels: insuffisance rénale, hématurie (dans quelques études cliniques jusqu'à 16 %), élévation du taux d'urée, hyponatrémie, pollakiurie, modifications de la fréquence de miction.
• -Très fréquents: pyrexie (34%), fatigue (19%).
• -Fréquents: douleurs (dans quelques études cliniques jusqu'à 11%), frissons, sensation de maladie, asthénie.
• +Très fréquents: pyrexie (34 %), fatigue (19 %).
• +Fréquents: douleurs (dans quelques études cliniques jusqu'à 11 %), frissons, sensation de maladie, asthénie.
• -Les patients ayant une faible numération plaquettaire au début du traitement (<100’000/µl) présentent un risque accru de développer une thrombopénie. Ce risque est plus élevé chez les patients avec une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des immunosuppresseurs que chez les patients VIH (voir «Mises en garde et précautions»). Une thrombopénie sévère peut s’accompagner d’une hémorragie potentiellement fatale.
• +Les patients ayant une faible numération plaquettaire au début du traitement (< 100'000/µl) présentent un risque accru de développer une thrombopénie. Ce risque est plus élevé chez les patients avec une immunosuppression iatrogène due à un traitement par des immunosuppresseurs que chez les patients VIH (voir «Mises en garde et précautions»). Une thrombopénie sévère peut s'accompagner d'une hémorragie potentiellement fatale.
• -Une neutropénie sévère (ANC <500/μl) survient plus fréquemment chez les patients atteints d'une rétinite à CMV (16%), traités par le valganciclovir, que chez les patients ayant subi une transplantation d'organe solide et qui sont traités par le valganciclovir ou le ganciclovir oral. Chez les patients traités par le valganciclovir ou le ganciclovir oral jusqu'au 100e jour suivant la transplantation, l'incidence d'une neutropénie sévère était de 5% et de 3% respectivement, alors qu'elle était de 10% chez les patients traités par le valganciclovir jusqu'au 200e jour suivant la transplantation.
• +Une neutropénie sévère (ANC < 500/μl) survient plus fréquemment chez les patients atteints d'une rétinite à CMV (16 %), traités par le valganciclovir, que chez les patients ayant subi une transplantation d'organe solide et qui sont traités par le valganciclovir ou le ganciclovir oral. Chez les patients traités par le valganciclovir ou le ganciclovir oral jusqu'au 100e jour suivant la transplantation, l'incidence d'une neutropénie sévère était de 5 % et de 3 % respectivement, alors qu'elle était de 10 % chez les patients traités par le valganciclovir jusqu'au 200e jour suivant la transplantation.
• -Anomalies biologiques Patients avec rétinite à CMV Patients ayant subi une transplantation d’organe solide
• +Anomalies biologiques Patients avec rétinite à CMV Patients ayant subi une transplantation d'organe solide
• -500–<750 17 3 2
• -750–<1000 17 5 2
• +500–< 750 17 3 2
• +750–< 1000 17 5 2
• -6,5–<8,0 10 5 7
• -8,0–<9,5 14 31 25
• +6,5–< 8,0 10 5 7
• +8,0–< 9,5 14 31 25
• -<25'000 3 0 2
• -25'000–<50'000 5 1 3
• -50'000–<100'000 21 18 21
• +< 25'000 3 0 2
• +25'000–< 50'000 5 1 3
• +50'000–< 100'000 21 18 21
• -Expérience post-marketing
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -néphrotoxicité: aggravation d’une hématurie chez un patient insuffisant rénal, lésion rénale aiguë, augmentation du taux de créatinine;
• +néphrotoxicité: aggravation d'une hématurie chez un patient insuffisant rénal, lésion rénale aiguë, augmentation du taux de créatinine;
• -Chez des patients ayant reçu une surdose de valganciclovir, l’hémodialyse et l’hydratation peuvent éventuellement faire baisser efficacement les taux plasmatiques de médicament (voir «Cinétique chez certains groupes de patients, Patients dialysés»).
• +Chez des patients ayant reçu une surdose de valganciclovir, l'hémodialyse et l'hydratation peuvent éventuellement faire baisser efficacement les taux plasmatiques de médicament (voir «Cinétique chez certains groupes de patients, Patients dialysés»).
• -Code ATC: J05AB14
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
• +Code ATC
• +J05AB14
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d'abord phosphorylé en monophosphate de ganciclovir par la kinase virale UL97. Après nouvelle phosphorylation par des kinases cellulaires, il se forme du triphosphate de ganciclovir, qui est lentement métabolisé à l'intérieur de la cellule. Il a été montré que, dans les cellules infectées par HSV et CMV, cela intervient avec des demi-vies de respectivement 18 et 6-24 heures après élimination du ganciclovir extra-cellulaire. Etant donné qu'elle dépend en grande partie de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées.
• +Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est d'abord phosphorylé en monophosphate de ganciclovir par la kinase virale UL97. Après nouvelle phosphorylation par des kinases cellulaires, il se forme du triphosphate de ganciclovir, qui est lentement métabolisé à l'intérieur de la cellule. Il a été montré que, dans les cellules infectées par HSV et CMV, cela intervient avec des demi-vies de respectivement 18 et 6 - 24 heures après élimination du ganciclovir extra-cellulaire. Etant donné qu'elle dépend en grande partie de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées.
• -L'effet clinique antiviral de Valcyte a été démontré dans le traitement de patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée (étude clinique WV15376). L'excrétion de CMV par voie urinaire constatée chez 46% (32/69) des patients au début de l'étude ne l'était plus que chez 7% (4/55) après quatre semaines de traitement par Valcyte.
• +L'effet clinique antiviral de Valcyte a été démontré dans le traitement de patients atteints de sida et présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée (étude clinique WV15376). L'excrétion de CMV par voie urinaire constatée chez 46 % (32/69) des patients au début de l'étude ne l'était plus que chez 7 % (4/55) après quatre semaines de traitement par Valcyte.
• -Une étude clinique comparative et contrôlée a été menée en double insu chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation cardiaque, hépatique ou rénale (les patients ayant subi une transplantation pulmonaire n'ont pas été inclus dans l'étude) présentant un risque accru de maladie à CMV (D+/R-). Les patients ont reçu soit Valcyte (900 mg une fois par jour), soit le ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement ayant été instauré dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'au 100e jour après la greffe d'organe. L'incidence d'une maladie à CMV (syndrome à CMV + maladie entraînant une invasion tissulaire) validée par un comité d'évaluation (Endpoint Committee, EC) et apparue au cours des 6 mois suivant la transplantation a été de 12,1% dans le groupe Valcyte (n=239), contre 15,2% dans le groupe recevant le ganciclovir oral (n=125). La grande majorité de ces cas sont apparus après la fin du traitement prophylactique (c.-à-d. après le 100e jour), les affections survenant globalement plus tard dans le groupe sous valganciclovir que dans le groupe sous ganciclovir oral.
• +Une étude clinique comparative et contrôlée a été menée en double insu chez des patients ayant bénéficié d'une transplantation cardiaque, hépatique ou rénale (les patients ayant subi une transplantation pulmonaire n'ont pas été inclus dans l'étude) présentant un risque accru de maladie à CMV (D+/R-). Les patients ont reçu soit Valcyte (900 mg une fois par jour), soit le ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour), le traitement ayant été instauré dans les 10 jours suivant la transplantation et poursuivi jusqu'au 100e jour après la greffe d'organe. L'incidence d'une maladie à CMV (syndrome à CMV + maladie entraînant une invasion tissulaire) validée par un comité d'évaluation (Endpoint Committee, EC) et apparue au cours des 6 mois suivant la transplantation a été de 12,1 % dans le groupe Valcyte (n=239), contre 15,2 % dans le groupe recevant le ganciclovir oral (n=125). La grande majorité de ces cas sont apparus après la fin du traitement prophylactique (c.-à-d. après le 100e jour), les affections survenant globalement plus tard dans le groupe sous valganciclovir que dans le groupe sous ganciclovir oral.
• -Incidence d’une maladie à CMV en fonction du type d’organe (ITT, EC)
• +Incidence d'une maladie à CMV en fonction du type d'organe (ITT, EC)
• -L'incidence de réactions de rejet aiguës au cours des 6 premiers mois a été de 29,7% chez les patients ayant été affectés de manière aléatoire au groupe sous valganciclovir, contre 36,0% chez les patients du groupe recevant le ganciclovir oral. L'incidence de perte du greffon a été identique dans les deux groupes (0,8%).
• +L'incidence de réactions de rejet aiguës au cours des 6 premiers mois a été de 29,7 % chez les patients ayant été affectés de manière aléatoire au groupe sous valganciclovir, contre 36,0 % chez les patients du groupe recevant le ganciclovir oral. L'incidence de perte du greffon a été identique dans les deux groupes (0,8 %).
• -Patients atteints d'une maladie à CMV confirmée ou suspectée2 71/163 (43,6%) 36/155 (23,2%) 0,0001
• -Patients atteints d'une maladie à CMC confirmée 60/163 (36,8%) 25/155 (16,1%) <0,0001
• +Patients atteints d'une maladie à CMV confirmée ou suspectée2 71/163 (43,6 %) 36/155 (23,2 %) 0,0001
• +Patients atteints d'une maladie à CMC confirmée 60/163 (36,8 %) 25/155 (16,1 %) < 0,0001
• -1 La maladie à CMV est définie comme un syndrome à CMV ou un CMV avec invasion tissulaire.
• -2 Un CMV confirmé est un cas cliniquement confirmé de maladie à CMV. Une suspicion de maladie à CMV existait lorsqu'aucune observation à l'examen de la 52e semaine ou aucune confirmation d'une maladie à CMV avant cette date n'étaient présentes chez les patients.
• -Douze mois après la transplantation, le taux de survie du greffon a été de 98,2% (160/163) avec le traitement d'une durée de 100 jours et de 98,1% (152/155) avec le traitement d'une durée de 200 jours. L'incidence d'un rejet aigu confirmé par la biopsie a été, 12 mois après la transplantation, de 17,2% (28/163) avec le traitement d'une durée de 100 jours et de 11,0% (17/155) avec le traitement d'une durée de 200 jours.
• +1 La maladie à CMV est définie comme un syndrome à CMV ou un CMV avec invasion tissulaire. 2 Un CMV confirmé est un cas cliniquement confirmé de maladie à CMV. Une suspicion de maladie à CMV existait lorsqu'aucune observation à l'examen de la 52e semaine ou aucune confirmation d'une maladie à CMV avant cette date n'étaient présentes chez les patients.
• +Douze mois après la transplantation, le taux de survie du greffon a été de 98,2 % (160/163) avec le traitement d'une durée de 100 jours et de 98,1 % (152/155) avec le traitement d'une durée de 200 jours. L'incidence d'un rejet aigu confirmé par la biopsie a été, 12 mois après la transplantation, de 17,2 % (28/163) avec le traitement d'une durée de 100 jours et de 11,0 % (17/155) avec le traitement d'une durée de 200 jours.
• -Une analyse génotypique du CMV dans des isolats de granulocytes neutrophiles de 148 patients avec rétinite à CMV ayant participé à une étude clinique a montré que 2,2%, 6,5%, 12,8% et 15,3% des isolats étaient porteurs de mutations UL97 après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir. Une résistance phénotypique n'a pas été identifiée, mais le nombre d'isolats de CMV en culture disponibles pour analyse était très restreint.
• +Une analyse génotypique du CMV dans des isolats de granulocytes neutrophiles de 148 patients avec rétinite à CMV ayant participé à une étude clinique a montré que 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % des isolats étaient porteurs de mutations UL97 après respectivement 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir. Une résistance phénotypique n'a pas été identifiée, mais le nombre d'isolats de CMV en culture disponibles pour analyse était très restreint.
• -La résistance a été étudiée par le biais d'une analyse génotypique du CMV dans des échantillons de granulocytes neutrophiles qui avaient été prélevés a) au 100e jour (fin du traitement prophylactique par le médicament à l'étude) et b) dans des cas où une maladie à CMV était soupçonnée au cours des 6 mois suivant la transplantation. Chez les 245 patients affectés au groupe valganciclovir après randomisation, 198 échantillons prélevés au 100e jour ont pu être étudiés. Aucune mutation vers une résistance au ganciclovir n'a été constatée dans ces échantillons. En revanche, deux mutations vers une résistance au ganciclovir (1,9%) ont été observées parmi les 103 échantillons de patients du groupe traité par ganciclovir oral.
• -Chez les 245 patients affectés au groupe valganciclovir, les échantillons de 50 patients chez lesquels était soupçonnée une maladie à CMV ont été étudiés. Aucune mutation vers une résistance n'a été observée. Chez les 127 patients affectés au groupe ganciclovir, les échantillons de 29 patients chez lesquels on soupçonnait une maladie à CMV ont été étudiés. Des mutations vers une résistance ont été constatées sur deux de ces échantillons, ce qui correspond à une incidence de 6,9%.
• -La résistance a été évaluée dans une étude lors de laquelle la prophylaxie contre le CMV par le valganciclovir a été prolongée de 100 à 200 jours après la transplantation chez des transplantés rénaux adultes à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Des substitutions d'acides aminés connues pour être associées à une résistance au ganciclovir ont été détectées chez cinq patients du groupe traité pendant 100 jours et chez quatre patients du groupe traité pendant 200 jours qui remplissaient les critères de l'analyse de résistance. Chez six patients, les substitutions d'acides aminés mises en évidence dans le produit génique pUL97 et associées à une résistance ont été les suivantes: A440V, M460V et C592G (dans le groupe traité pendant 100 jours) ainsi que M460V et C603W (dans le groupe traité pendant 200 jours). Chez trois patients, les substitutions d'acides aminés détectées dans le produit génique pUL54 et associées à une résistance ont en outre été les suivantes: E315D (dans le groupe traité pendant 100 jours) ainsi que E315D et P522S (dans le groupe traité pendant 200 jours). Au total, des substitutions d'acides aminés connues et associées à une résistance au ganciclovir ont été plus fréquentes chez les patients pendant le traitement prophylactique qu'après la fin du traitement prophylactique (pendant le traitement: 5/12 [42%] versus après le traitement: 1/58 [2%]). La possibilité d'une résistance virale doit être envisagée chez les patients qui ne présentent qu'une réponse clinique minime ou chez qui une excrétion virale persistante survient pendant le traitement.
• +La résistance a été étudiée par le biais d'une analyse génotypique du CMV dans des échantillons de granulocytes neutrophiles qui avaient été prélevés a) au 100e jour (fin du traitement prophylactique par le médicament à l'étude) et b) dans des cas où une maladie à CMV était soupçonnée au cours des 6 mois suivant la transplantation. Chez les 245 patients affectés au groupe valganciclovir après randomisation, 198 échantillons prélevés au 100e jour ont pu être étudiés. Aucune mutation vers une résistance au ganciclovir n'a été constatée dans ces échantillons. En revanche, deux mutations vers une résistance au ganciclovir (1,9 %) ont été observées parmi les 103 échantillons de patients du groupe traité par ganciclovir oral.
• +Chez les 245 patients affectés au groupe valganciclovir, les échantillons de 50 patients chez lesquels était soupçonnée une maladie à CMV ont été étudiés. Aucune mutation vers une résistance n'a été observée. Chez les 127 patients affectés au groupe ganciclovir, les échantillons de 29 patients chez lesquels on soupçonnait une maladie à CMV ont été étudiés. Des mutations vers une résistance ont été constatées sur deux de ces échantillons, ce qui correspond à une incidence de 6,9 %.
• +La résistance a été évaluée dans une étude lors de laquelle la prophylaxie contre le CMV par le valganciclovir a été prolongée de 100 à 200 jours après la transplantation chez des transplantés rénaux adultes à haut risque de maladie à CMV (D+/R-) (voir «Propriétés/Effets, Efficacité clinique»). Des substitutions d'acides aminés connues pour être associées à une résistance au ganciclovir ont été détectées chez cinq patients du groupe traité pendant 100 jours et chez quatre patients du groupe traité pendant 200 jours qui remplissaient les critères de l'analyse de résistance. Chez six patients, les substitutions d'acides aminés mises en évidence dans le produit génique pUL97 et associées à une résistance ont été les suivantes: A440V, M460V et C592G (dans le groupe traité pendant 100 jours) ainsi que M460V et C603W (dans le groupe traité pendant 200 jours). Chez trois patients, les substitutions d'acides aminés détectées dans le produit génique pUL54 et associées à une résistance ont en outre été les suivantes: E315D (dans le groupe traité pendant 100 jours) ainsi que E315D et P522S (dans le groupe traité pendant 200 jours). Au total, des substitutions d'acides aminés connues et associées à une résistance au ganciclovir ont été plus fréquentes chez les patients pendant le traitement prophylactique qu'après la fin du traitement prophylactique (pendant le traitement: 5/12 [42 %] versus après le traitement: 1/58 [2 %]). La possibilité d'une résistance virale doit être envisagée chez les patients qui ne présentent qu'une réponse clinique minime ou chez qui une excrétion virale persistante survient pendant le traitement.
• -Le valganciclovir est un promédicament (prodrug) du ganciclovir; après administration orale, il témoigne d'une bonne absorption dans le tractus gastro-intestinal et est rapidement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. La biodisponibilité du ganciclovir après administration orale de valganciclovir avec un repas est d'environ 60%. L'exposition systémique au valganciclovir est passagère et faible, l'AUC24 et la Cmax correspondant respectivement à environ 1% et 3% des valeurs recueillies avec le ganciclovir.
• +Le valganciclovir est un promédicament (prodrug) du ganciclovir; après administration orale, il témoigne d'une bonne absorption dans le tractus gastro-intestinal et est rapidement métabolisé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. La biodisponibilité du ganciclovir après administration orale de valganciclovir avec un repas est d'environ 60 %. L'exposition systémique au valganciclovir est passagère et faible, l'AUC24 et la Cmax correspondant respectivement à environ 1 % et 3 % des valeurs recueillies avec le ganciclovir.
• -Lorsque le valganciclovir a été pris à raison de 875 mg (la dose recommandée est de 900 mg) avec un petit déjeuner (bacon et œuf brouillé), l'AUC24 moyenne et la Cmax moyenne du ganciclovir ont augmenté de respectivement 30% et 14% environ par rapport aux valeurs à jeun. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Valcyte avec les repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Lorsque le valganciclovir a été pris à raison de 875 mg (la dose recommandée est de 900 mg) avec un petit déjeuner (bacon et œuf brouillé), l'AUC24 moyenne et la Cmax moyenne du ganciclovir ont augmenté de respectivement 30 % et 14 % environ par rapport aux valeurs à jeun. C'est pourquoi il est recommandé de prendre Valcyte avec les repas (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Paramètre Ganciclovir (1000 mg 3× par jour) n=82 Valcyte (900 mg de valganciclovir, 1× par jour) n=161
• +Paramètre Ganciclovir (1000 mg 3 x par jour) n=82 Valcyte (900 mg de valganciclovir, 1x par jour) n=161
• -Compte tenu de la transformation rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. Le volume de distribution du ganciclovir à l'état d'équilibre a été de 0,680 ± 0,161 l/kg après administration intraveineuse. Pour le ganciclovir intraveineux, le volume de distribution est en corrélation avec le poids corporel, et les valeurs du volume de distribution à l'état d'équilibre se situent entre 0,54 et 0,87 l/kg. Le ganciclovir parvient dans le liquide céphalo-rachidien. La liaison aux protéines plasmatiques a été de 1 à 2% à des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/ml.
• +Compte tenu de la transformation rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison du valganciclovir aux protéines n'a pas été déterminée. Le volume de distribution du ganciclovir à l'état d'équilibre a été de 0,680 ± 0,161 l/kg après administration intraveineuse. Pour le ganciclovir intraveineux, le volume de distribution est en corrélation avec le poids corporel, et les valeurs du volume de distribution à l'état d'équilibre se situent entre 0,54 et 0,87 l/kg. Le ganciclovir parvient dans le liquide céphalo-rachidien. La liaison aux protéines plasmatiques a été de 1 à 2 % à des concentrations de ganciclovir de 0,5 et 51 µg/ml.
• -Le valganciclovir est rapidement hydrolysé en ganciclovir; il n'a pas été détecté d'autres métabolites. Le ganciclovir lui-même n'est pratiquement pas métabolisé. Après administration orale de ganciclovir radiomarqué (dose unique de 1000 mg), aucun métabolite ne représentait plus de 1 à 2% de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou l'urine.
• +Le valganciclovir est rapidement hydrolysé en ganciclovir; il n'a pas été détecté d'autres métabolites. Le ganciclovir lui-même n'est pratiquement pas métabolisé. Après administration orale de ganciclovir radiomarqué (dose unique de 1000 mg), aucun métabolite ne représentait plus de 1 à 2 % de la radioactivité retrouvée dans les fèces ou l'urine.
• -Après administration de valganciclovir par voie orale, la substance est rapidement hydrolysée en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de la circulation sanguine systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le ganciclovir administré par voie intraveineuse a été retrouvé à plus de 90% sous forme inchangée dans l'urine après 24 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques post-maximales de valganciclovir ont diminué avec une demi-vie située entre 0,4 et 2,0 heures. Chez ces patients, les concentrations de ganciclovir, avec une demi-vie comprise entre 3,5 et 4,5 heures, diminuent de la même manière qu'après une administration intraveineuse directe de ganciclovir.
• +Après administration de valganciclovir par voie orale, la substance est rapidement hydrolysée en ganciclovir. Le ganciclovir est éliminé de la circulation sanguine systémique par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, le ganciclovir administré par voie intraveineuse a été retrouvé à plus de 90 % sous forme inchangée dans l'urine après 24 heures. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, les concentrations plasmatiques post-maximales de valganciclovir ont diminué avec une demi-vie située entre 0,4 et 2,0 heures. Chez ces patients, les concentrations de ganciclovir, avec une demi-vie comprise entre 3,5 et 4,5 heures, diminuent de la même manière qu'après une administration intraveineuse directe de ganciclovir.
• -Patients âgés
• -Aucune étude portant sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovir n'a été menée chez les adultes âgés de plus de 65 ans. Toutefois, étant donné que le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir, que le ganciclovir est éliminé principalement par voie rénale et que la clairance rénale diminue avec l'âge, il est probable que la clairance corporelle totale du ganciclovir diminue et que la demi-vie du ganciclovir soit prolongée chez les personnes âgées (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Insuffisance rénale
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et traités par le valganciclovir, et aucune donnée de PC de population n'est disponible pour ce groupe de patients.
• +Transplantés hépatiques stables
• +La pharmacocinétique du ganciclovir formé à partir du valganciclovir chez des transplantés hépatiques stables a été étudiée dans le cadre d'une étude ouverte menée en quatre étapes avec permutation (n = 28). La biodisponibilité du ganciclovir issu du valganciclovir après administration d'une dose unique de 900 mg de valganciclovir prise avec de la nourriture était de 60 % environ. L'AUC0–24 du ganciclovir était comparable à celle obtenue chez des transplantés hépatiques ayant reçu 5 mg/kg de ganciclovir par voie intraveineuse.
• +Troubles de la fonction rénale
• -Clairance de la créatinine (ml/min) Nombre de sujets AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• ->70 8 28,1 ± 5,8 5,8 ± 1,7 3,5 ± 0,76
• +Clairance de la créatinine (ml/min) Nombre de sujets AUC(0-∞) (µg.h/ml) Cmax (µg/ml) t½ (h)
• +> 70 8 28,1 ± 5,8 5,8 ± 1,7 3,5 ± 0,76
• -Lors d’une diminution de la fonction rénale, il s’est produit une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir, avec prolongation correspondante de la demi-vie terminale.
• -Aussi une adaptation de la posologie est-elle nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• -Transplantés hépatiques stables
• -La pharmacocinétique du ganciclovir formé à partir du valganciclovir chez des transplantés hépatiques stables a été étudiée dans le cadre d'une étude ouverte menée en quatre étapes avec permutation (n = 28). La biodisponibilité du ganciclovir issu du valganciclovir après administration d'une dose unique de 900 mg de valganciclovir prise avec de la nourriture était de 60% environ. L'AUC0–24 du ganciclovir était comparable à celle obtenue chez des transplantés hépatiques ayant reçu 5 mg/kg de ganciclovir par voie intraveineuse.
• -Insuffisance hépatique
• -Aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et traités par le valganciclovir, et aucune donnée de PC de population n'est disponible pour ce groupe de patients.
• +Lors d'une diminution de la fonction rénale, il s'est produit une diminution de la clairance du ganciclovir issu du valganciclovir, avec prolongation correspondante de la demi-vie terminale.
• +Aussi une adaptation de la posologie est-elle nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Aucune étude portant sur la pharmacocinétique du valganciclovir ou du ganciclovir n'a été menée chez les adultes âgés de plus de 65 ans. Toutefois, étant donné que le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir, que le ganciclovir est éliminé principalement par voie rénale et que la clairance rénale diminue avec l'âge, il est probable que la clairance corporelle totale du ganciclovir diminue et que la demi-vie du ganciclovir soit prolongée chez les personnes âgées (voir «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir. Par conséquent, les effets observés avec le ganciclovir le sont également avec le valganciclovir. La toxicité du valganciclovir constatée dans les études précliniques correspond à celle observée avec le ganciclovir; elle a été provoquée par des concentrations de ganciclovir comparables ou inférieures à celles entraînées par la dose initiale administrée chez l’homme.
• -La toxicité observée consistait en une gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) irréversibles, ainsi qu’en une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose des cellules muqueuses) réversibles.
• -D’autres études précliniques ont montré que le ganciclovir est mutagène, cancérogène, tératogène et embryotoxique et qu’il compromet la fertilité chez les mâles et femelles. Sur la base de l’expérimentation animale au cours de laquelle des expositions systémiques au ganciclovir inférieures aux taux thérapeutiques ont conduit à une aspermie, on estime probable que le ganciclovir (et le valganciclovir) peut être à l’origine d’une inhibition passagère ou durable de la spermatogenèse chez l’homme.
• +Le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir. Par conséquent, les effets observés avec le ganciclovir le sont également avec le valganciclovir. La toxicité du valganciclovir constatée dans les études précliniques correspond à celle observée avec le ganciclovir; elle a été provoquée par des concentrations de ganciclovir comparables ou inférieures à celles entraînées par la dose initiale administrée chez l'homme.
• +La toxicité observée consistait en une gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et une néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire) irréversibles, ainsi qu'en une myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphopénie) et une toxicité gastro-intestinale (nécrose des cellules muqueuses) réversibles.
• +D'autres études précliniques ont montré que le ganciclovir est mutagène, cancérogène, tératogène et embryotoxique et qu'il compromet la fertilité chez les mâles et femelles. Sur la base de l'expérimentation animale au cours de laquelle des expositions systémiques au ganciclovir inférieures aux taux thérapeutiques ont conduit à une aspermie, on estime probable que le ganciclovir (et le valganciclovir) peut être à l'origine d'une inhibition passagère ou durable de la spermatogenèse chez l'homme.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -Remarques concernant la manipulation et l'élimination
• +Conserver dans l'emballage d'origine.
• +Remarques concernant la manipulation
• -Valcyte comprimés pelliculés à 450 mg: 60 comprimés pelliculés. [A]
• +Valcyte comprimés pelliculés à 450 mg: 60 comprimés pelliculés [A]
• -Août 2018.
• +Juin 2021.