• -Indications/possibilités d’emploi
• -·Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETV) en chirurgie orthopédique majeure.
• -·Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients présentant un risque élevé d'ETV qui sont immobilisés en raison d'une affection aiguë telle qu’une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire aiguë ou une infection ou une inflammation aiguës.
• -·Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant subi une intervention abdominale présentant un risque élevé de complications thromboemboliques.
• -·Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire aiguë des patients n'ayant pas reçu de traitement de lyse ou embolectomie, associé à un traitement anti-coagulant avec un dérivé de la coumarine.
• -·Traitement du syndrome coronarien aigu chez les patients avec angor instable ou infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (AI/IDM ST- ou AI/NSTEMI).
• -·Traitement de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IDM ST+ ou STEMI) chez les patients pris en charge par un traitement thrombolytique ou tous ceux pour qui ni un traitement thrombolytique ni une intervention coronarienne percutanée primaire n'est envisagée.
• +Indications/Possibilités d’emploi
• +•Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETV) en chirurgie orthopédique majeure.
• +•Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients présentant un risque élevé d'ETV qui sont immobilisés en raison d'une affection aiguë telle qu'une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire aiguë ou une infection ou une inflammation aiguës.
• +•Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant subi une intervention abdominale présentant un risque élevé de complications thromboemboliques.
• +•Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire aiguë des patients n'ayant pas reçu de traitement de lyse ou embolectomie, associé à un traitement anti-coagulant avec un dérivé de la coumarine.
• +•Traitement du syndrome coronarien aigu chez les patients avec angor instable ou infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (AI/IDM ST- ou AI/NSTEMI).
• +•Traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IDM ST+ ou STEMI) chez les patients pris en charge par un traitement thrombolytique ou tous ceux pour qui ni un traitement thrombolytique ni une intervention coronarienne percutanée primaire n'est envisagée.
• -Il est conseillé d'administrer la dose initiale au plus tôt 6 heures après l’intervention et après obtention de l'hémostase locale. Ce schéma doit être strictement respecté, particulièrement chez les patients présentant un risque hémorragique élevé.
• +Il est conseillé d'administrer la dose initiale au plus tôt 6 heures après l'intervention et après obtention de l'hémostase locale. Ce schéma doit être strictement respecté, particulièrement chez les patients présentant un risque hémorragique élevé.
• -La dose recommandée d’Arixtra est 7,5 mg (chez les patients de ≥50 kg et de ≤100 kg) une fois par jour en injection sous-cutanée. Chez les patients de <50 kg, la dose recommandée est 5 mg. Chez les patients de >100 kg, la dose recommandée est 10 mg.
• -Le traitement doit être poursuivi au moins 5 jours, jusqu’à obtention d’une anticoagulation orale adéquate (International Normalized Ratio [INR] entre 2 et 3). Aussi rapidement que possible, au plus tard 72 heures après la première administration d'Arixtra, un traitement anti-coagulant oral avec antagonistes de la vitamine K (acénocoumarol, phénprocoumon) doit être instauré. La durée d'administration moyenne d'Arixtra pour le traitement dans les études cliniques était de 7 jours. Les études cliniques concernant un traitement supérieur à 10 jours sont limitées.
• -Traitement de l’angor instable ou de l’infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (AI/NSTEMI)
• -La dose d’Arixtra recommandée est 2,5 mg une fois par jour en injection sous-cutanée. Une fois le diagnostic établi, il faut débuter le traitement dans les meilleurs délais et ne pas le poursuivre plus de 8 jours.
• -Traitement de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI)
• -La dose d’Arixtra recommandée est de 2,5 mg une fois par jour. La dose initiale est administrée en bolus intraveineux ou par injection sur 2 minutes, les doses suivantes étant administrées par voie sous-cutanée. Une fois le diagnostic établi, il faut débuter le traitement dans les meilleurs délais et ne pas le poursuivre plus de 8 jours.
• -Intervention coronarienne lors d’un NSTEMI et STEMI
• +La dose recommandée d'Arixtra est 7,5 mg (chez les patients de ≥50 kg et de ≤100 kg) une fois par jour en injection sous-cutanée. Chez les patients de <50 kg, la dose recommandée est 5 mg. Chez les patients de >100 kg, la dose recommandée est 10 mg.
• +Le traitement doit être poursuivi au moins 5 jours, jusqu'à obtention d'une anticoagulation orale adéquate (International Normalized Ratio [INR] entre 2 et 3). Aussi rapidement que possible, au plus tard 72 heures après la première administration d'Arixtra, un traitement anti-coagulant oral avec antagonistes de la vitamine K (acénocoumarol, phénprocoumon) doit être instauré. La durée d'administration moyenne d'Arixtra pour le traitement dans les études cliniques était de 7 jours. Les études cliniques concernant un traitement supérieur à 10 jours sont limitées.
• +Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (AI/NSTEMI)
• +La dose d'Arixtra recommandée est 2,5 mg une fois par jour en injection sous-cutanée. Une fois le diagnostic établi, il faut débuter le traitement dans les meilleurs délais et ne pas le poursuivre plus de 8 jours.
• +Traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI)
• +La dose d'Arixtra recommandée est de 2,5 mg une fois par jour. La dose initiale est administrée en bolus intraveineux ou par injection sur 2 minutes, les doses suivantes étant administrées par voie sous-cutanée. Une fois le diagnostic établi, il faut débuter le traitement dans les meilleurs délais et ne pas le poursuivre plus de 8 jours.
• +Intervention coronarienne lors d'un NSTEMI et STEMI
• -Une fois la gaine retirée, le moment de la nouvelle administration d’Arixtra par voie sous-cutanée dépend de l’appréciation clinique.
• -Arixtra ne doit cependant pas être ré-administré dans les 3 heures suivant l’ICP.
• -Il ne faut pas administrer d’Arixtra à des patients allant subir un pontage coronarien dans les 24 heures précédant l’intervention. En postopératoire Arixtra peut être de nouveau administré après 48 heures.
• +Une fois la gaine retirée, le moment de la nouvelle administration d'Arixtra par voie sous-cutanée dépend de l'appréciation clinique.
• +Arixtra ne doit cependant pas être ré-administré dans les 3 heures suivant l'ICP.
• +Il ne faut pas administrer d'Arixtra à des patients allant subir un pontage coronarien dans les 24 heures précédant l'intervention. En postopératoire Arixtra peut être de nouveau administré après 48 heures.
• -Prévention de l’ETV: aucune réduction de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥30 ml/min. Chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 30 ml/min., chez lesquels, selon l’avis du médecin, le bénéfice escompté d’une prévention antithrombotique l’emporte sur le risque encouru, la dose de 1,5 mg une fois par jour ou la dose de 2,5 mg tous les 2 jours (les doses individuelles espacées de 48 heures) est recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <20 ml/min., Arixtra ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»). Il est conseillé d'administrer la dose initiale au plus tôt 6 heures après l’intervention et après obtention de l'hémostase locale. Ce schéma doit être strictement respecté, particulièrement chez les patients présentant un risque hémorragique élevé.
• -Traitement de l‘ETV: aucune réduction de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥30 ml/min. Arixtra ne devrait pas être utilisé chez les patients avec une clairance de la créatinine <30 ml/min, l’expérience à ce sujet n’étant que limitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -AI/NSTEMI ou STEMI: Arixtra ne doit pas être utilisé lors d’une clairance de la créatinine <20 ml/min. (voir «Contre-indications»). Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation du fondaparinux à 2,5 mg une fois par jour dans le traitement des patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 30 ml/min. Il incombe donc au médecin d'évaluer si le bénéfice thérapeutique escompté l’emporte sur les risques encourus par le patient (voir «Pharmacocinétique»).
• -Lors d’une clairance de la créatinine ≥20 ml/min., Arixtra peut être administré sans aucune réduction posologique.
• +Prévention de l'ETV: aucune réduction de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥30 ml/min. Chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 30 ml/min., chez lesquels, selon l'avis du médecin, le bénéfice escompté d'une prévention antithrombotique l'emporte sur le risque encouru, la dose de 1,5 mg une fois par jour ou la dose de 2,5 mg tous les 2 jours (les doses individuelles espacées de 48 heures) est recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <20 ml/min., Arixtra ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»). Il est conseillé d'administrer la dose initiale au plus tôt 6 heures après l'intervention et après obtention de l'hémostase locale. Ce schéma doit être strictement respecté, particulièrement chez les patients présentant un risque hémorragique élevé.
• +Traitement de l'ETV: aucune réduction de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥30 ml/min. Arixtra ne devrait pas être utilisé chez les patients avec une clairance de la créatinine <30 ml/min, l'expérience à ce sujet n'étant que limitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +AI/NSTEMI ou STEMI: Arixtra ne doit pas être utilisé lors d'une clairance de la créatinine <20 ml/min. (voir «Contre-indications»). Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation du fondaparinux à 2,5 mg une fois par jour dans le traitement des patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 30 ml/min. Il incombe donc au médecin d'évaluer si le bénéfice thérapeutique escompté l'emporte sur les risques encourus par le patient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Lors d'une clairance de la créatinine ≥20 ml/min., Arixtra peut être administré sans aucune réduction posologique.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne, aucune réduction de la dose n’est requise. Chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique sévère, Arixtra sera utilisé avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne, aucune réduction de la dose n'est requise. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, Arixtra sera utilisé avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
• -·saignements importants
• -·hypersensibilité connue au fondaparinux ou à l'un des excipients
• -·endocardite bactérienne aiguë
• -·insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine <20 ml/min.
• +•saignements importants
• +•hypersensibilité connue au fondaparinux ou à l'un des excipients
• +•endocardite bactérienne aiguë
• +•insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine <20 ml/min.
• -Il est déconseillé d’administrer Arixtra à des patients STEMI, qui vont subir une ICP primaire, avant et pendant l’ICP.
• -Il est nécessaire d’administrer aux patients AI/NSTEMI et STEMI traités par fondaparinux, devant subir une ICP, de l’héparine non fractionnée (HNF) durant l’ICP conformément à la pratique usuelle, en tenant compte du risque hémorragique éventuel du patient, y compris du temps écoulé depuis l’administration de la dernière dose de fondaparinux. Dans une étude clinique comparant deux schémas posologiques d’HNF dans le cadre d’une ICP non primaire, des patients présentant un AI/NSTEMI et recevant un traitement par fondaparinux ont été assignés de façon randomisée à l’HNF en «dose standard» (dose médiane de 85 U/kg) ou «faiblement dosée» (dose médiane de 50 U/kg). La fréquence des hémorragies majeures à proximité temporelle de l’ICP a été de 1,2% avec l’HNF en «dose standard» et de 1,4% avec l’HNF «faiblement dosée». (voir «Propriétés/Effets, Traitement de l’AI/NSTEMI»).
• -Arixtra ne doit pas être administré dans les 3 heures suivant l’ICP.
• -Dans le cadre des études cliniques, un risque, certes faible mais non négligeable, de thrombose dans le cathéter de guidage s’est révélé chez des patients traités avec du fondaparinux durant l’ICP. L’incidence sous fondaparinux par rapport aux témoins était de 1,0% contre 0,3% pour les NSTEMI (étude OASIS-5) et de 1,2% contre 0% pour les STEMI (étude OASIS-6). Chez les patients avec AI/NSTEMI traités par fondaparinux et recevant de façon randomisée de l’HNF en «dose standard» ou «faiblement dosée» pendant une ICP non primaire, des thromboses de cathéter ont été observées dans 0,1% et 0,5% des cas respectivement (voir «Propriétés/Effets, Traitement de l’AI/NSTEMI»).
• +Il est déconseillé d'administrer Arixtra à des patients STEMI, qui vont subir une ICP primaire, avant et pendant l'ICP.
• +Il est nécessaire d'administrer aux patients AI/NSTEMI et STEMI traités par fondaparinux, devant subir une ICP, de l'héparine non fractionnée (HNF) durant l'ICP conformément à la pratique usuelle, en tenant compte du risque hémorragique éventuel du patient, y compris du temps écoulé depuis l'administration de la dernière dose de fondaparinux. Dans une étude clinique comparant deux schémas posologiques d'HNF dans le cadre d'une ICP non primaire, des patients présentant un AI/NSTEMI et recevant un traitement par fondaparinux ont été assignés de façon randomisée à l'HNF en «dose standard» (dose médiane de 85 U/kg) ou «faiblement dosée» (dose médiane de 50 U/kg). La fréquence des hémorragies majeures à proximité temporelle de l'ICP a été de 1,2% avec l'HNF en «dose standard» et de 1,4% avec l'HNF «faiblement dosée». (voir «Propriétés/Effets, Traitement de l'AI/NSTEMI»).
• +Arixtra ne doit pas être administré dans les 3 heures suivant l'ICP.
• +Dans le cadre des études cliniques, un risque, certes faible mais non négligeable, de thrombose dans le cathéter de guidage s'est révélé chez des patients traités avec du fondaparinux durant l'ICP. L'incidence sous fondaparinux par rapport aux témoins était de 1,0% contre 0,3% pour les NSTEMI (étude OASIS-5) et de 1,2% contre 0% pour les STEMI (étude OASIS-6). Chez les patients avec AI/NSTEMI traités par fondaparinux et recevant de façon randomisée de l'HNF en «dose standard» ou «faiblement dosée» pendant une ICP non primaire, des thromboses de cathéter ont été observées dans 0,1% et 0,5% des cas respectivement (voir «Propriétés/Effets, Traitement de l'AI/NSTEMI»).
• -Il faut utiliser Arixtra avec précaution dans le traitement de l’AI/NSTEMI et du STEMI, chez des patients traités simultanément avec d’autres substances augmentant le risque de saignement (par exemple des inhibiteurs de GPIIb/IIIa ou des thrombolytiques).
• +Il faut utiliser Arixtra avec précaution dans le traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI, chez des patients traités simultanément avec d'autres substances augmentant le risque de saignement (par exemple des inhibiteurs de GPIIb/IIIa ou des thrombolytiques).
• -Les patients insuffisants rénaux, notamment ceux ayant une clairance de la créatinine <30 ml/min., présentent un risque accru d’hémorragies sévères et d’ETV. La clairance plasmatique du fondaparinux décroît avec le degré de gravité de l’insuffisance rénale, une élévation des taux de fondaparinux étant associée à un risque hémorragique accru.
• +Les patients insuffisants rénaux, notamment ceux ayant une clairance de la créatinine <30 ml/min., présentent un risque accru d'hémorragies sévères et d'ETV. La clairance plasmatique du fondaparinux décroît avec le degré de gravité de l'insuffisance rénale, une élévation des taux de fondaparinux étant associée à un risque hémorragique accru.
• -Etant donné l'absence d'études cliniques chez les patients souffrant de thrombopénie induite par l'héparine, il convient de ne pas utiliser le fondaparinux dans ce cas. Des cas spontanés de TIH ont été signalés rarement chez des patients maintenus sous fondaparinux. A ce jour, aucun rapport causal entre l’emploi du fondaparinux et l’apparition de TIH n’a été confirmé.
• +Etant donné l'absence d'études cliniques chez les patients souffrant de thrombopénie induite par l'héparine, il convient de ne pas utiliser le fondaparinux dans ce cas. Des cas spontanés de TIH ont été signalés rarement chez des patients maintenus sous fondaparinux. A ce jour, aucun rapport causal entre l'emploi du fondaparinux et l'apparition de TIH n'a été confirmé.
• -Le capuchon protecteur de la seringue pré-remplie contient de la gomme latex d’origine naturelle, laquelle risque de déclencher des réactions allergiques chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex.
• +Le capuchon protecteur de la seringue pré-remplie contient de la gomme latex d'origine naturelle, laquelle risque de déclencher des réactions allergiques chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex.
• -Les effets indésirables observés, pour lesquels les investigateurs ont mis en évidence une relation de cause à effet possible avec Arixtra, ainsi que d'autres effets indésirables fréquents de causalité indéterminée ont été classés comme suit selon leur fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1’000, <1/100), rare (≥1/10’000, <1/1’000), très rare (<1/10’000).
• +Les effets indésirables observés, pour lesquels les investigateurs ont mis en évidence une relation de cause à effet possible avec Arixtra, ainsi que d'autres effets indésirables fréquents de causalité indéterminée ont été classés comme suit selon leur fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000).
• -·un arrêt précoce du traitement a été observé chez deux patients du groupe Arixtra et un patient du groupe placebo.
• -·dans les deux groupes, deux de ces saignements majeurs (0,6%) ont entraîné une ré-intervention.
• +•un arrêt précoce du traitement a été observé chez deux patients du groupe Arixtra et un patient du groupe placebo.
• +•dans les deux groupes, deux de ces saignements majeurs (0,6%) ont entraîné une ré-intervention.
• -La fréquence d'ETV sous fondaparinux par rapport à la daltéparine était de 4,6% (groupe fondaparinux) contre 6,1% (groupe daltéparine), (réduction de l’ODD ratio -25,8% [IC 95%: -49,7%, 9,5%; p= 0,14]). Les ETV symptomatiques sont survenus à une fréquence comparable: chez 6 patients (0,4%) du groupe fondaparinux contre 5 patients (0,3%) du groupe daltéparine.
• +La fréquence d'ETV sous fondaparinux par rapport à la daltéparine était de 4,6% (groupe fondaparinux) contre 6,1% (groupe daltéparine), (réduction de l'ODD ratio -25,8% [IC 95%: -49,7%, 9,5%; p= 0,14]). Les ETV symptomatiques sont survenus à une fréquence comparable: chez 6 patients (0,4%) du groupe fondaparinux contre 5 patients (0,3%) du groupe daltéparine.
• -Dans une étude clinique randomisée en double aveugle chez des patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique diagnostiquée, Arixtra 5 mg (poids corporel < 50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) a été administré en sous-cutanée une fois par jour en comparaison à énoxaparine sodique 1 mg/kg en sous-cutanée 2 fois par jour. Au total, 2'192 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures suivant la première administration d’Arixtra ou d’énoxaparine et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère d’efficacité primaire était composé des événements thromboemboliques récurrents symptomatiques confirmés non fatals et des événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu’au jour 97.
• +Dans une étude clinique randomisée en double aveugle chez des patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique diagnostiquée, Arixtra 5 mg (poids corporel < 50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) a été administré en sous-cutanée une fois par jour en comparaison à énoxaparine sodique 1 mg/kg en sous-cutanée 2 fois par jour. Au total, 2'192 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures suivant la première administration d'Arixtra ou d'énoxaparine et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère d'efficacité primaire était composé des événements thromboemboliques récurrents symptomatiques confirmés non fatals et des événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu'au jour 97.
• -Traitement de l’embolie pulmonaire
• -Dans une étude clinique ouverte randomisée chez des patients présentant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique diagnostiquée, Arixtra 5 mg (poids corporel < 50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) a été administré en sous-cutanée une fois par jour en comparaison à une héparine non fractionnée administrée en bolus (5000 UI) suivie d’une perfusion intraveineuse continue jusqu’à l’obtention d’un temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) entre 1,5 et 2,5. Au total, 2'184 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures consécutives à la première administration d’Arixtra ou d’héparine non fractionnée et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère d’efficacité primaire était composé des événements thromboemboliques récurrents symptomatiques confirmés non fatals et des événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu’au jour 97. Le traitement par Arixtra a été associé à un taux d’événements thromboemboliques veineux de 3,8% par rapport à un taux de 5,0% avec l’héparine non fractionnée.
• +Traitement de l'embolie pulmonaire
• +Dans une étude clinique ouverte randomisée chez des patients présentant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique diagnostiquée, Arixtra 5 mg (poids corporel < 50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) a été administré en sous-cutanée une fois par jour en comparaison à une héparine non fractionnée administrée en bolus (5000 UI) suivie d'une perfusion intraveineuse continue jusqu'à l'obtention d'un temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) entre 1,5 et 2,5. Au total, 2'184 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures consécutives à la première administration d'Arixtra ou d'héparine non fractionnée et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère d'efficacité primaire était composé des événements thromboemboliques récurrents symptomatiques confirmés non fatals et des événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu'au jour 97. Le traitement par Arixtra a été associé à un taux d'événements thromboemboliques veineux de 3,8% par rapport à un taux de 5,0% avec l'héparine non fractionnée.
• -Traitement de l’angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (AI/NSTEMI)
• +Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (AI/NSTEMI)
• -Concernant le critère combiné (décès, infarctus du myocarde et ischémie réfractaire), sur une période de 9 jours le fondaparinux était thérapeutiquement équivalent à l’énoxaparine avec 5,8% contre 5,7% (rapport des risques instantanés 1,01; IC 95%, 0,90, 1,13, valeur p= 0,003). Mortalité globale pour le fondaparinux 2,9%, l’énoxaparine, 3,5%, rapport des risques instantanés 0,83, IC 95%, 0,71, 0,97, p= 0,02).
• -L’incidence des saignements majeurs pour le fondaparinux était, d’un point de vue statistique, significativement moins importante que pour l’énoxaparine avec 2,1% contre 4,1% (rapport des risques instantanés 0,52, IC 95%, 0,44, 0,61, p <0,001).
• -Chez les patients ayant subi un pontage aorto-coronarien par greffe (CABG), l’incidence des saignements majeurs chutait de manière analogue jusqu’au jour 9 sous fondaparinux (9,7%) et sous énoxaparine (9,8%).
• -Traitement de l’AI/NSTEMI chez les patients qui vont subir une ICP avec adjonction d’HNF:
• -OASIS 8/FUTURA est une étude réalisée chez 3235 patients avec un AI/NSTEMI- à haut risque, devant subir une coronarographie et traités en ouvert par le fondaparinux. Dans cette étude, les 2026 patients pour lesquels une ICP était indiquée, ont été randomisés en double aveugle pour recevoir l’adjonction d’HNF selon deux schémas posologiques différents.
• -Tous les patients inclus ont reçu 2,5 mg de fondaparinux sous-cutané, une fois par jour, pendant 8 jours maximum, ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital. Les patients randomisés ont reçu soit «une faible dose» d’HNF (50 UI/kg quelle que soit l’utilisation prévue d’anti GP IIb/IIIa; sans tenir compte du TCA) soit «une dose standard» d’HNF (85 UI/kg sans utilisation d’anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA; 60 UI/kg si utilisation prévue d’anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA) immédiatement avant le début de l’ICP.
• -Les caractéristiques à l’inclusion et la durée du traitement par fondaparinux étaient comparables dans les deux groupes d’HNF.
• -Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant, pendant la période péri-procédurale (définie de la randomisation jusqu’à 48 heures post-ICP), les saignements majeurs ou mineurs adjudiqués, ou des complications majeures au site d’accès vasculaire.
• +Concernant le critère combiné (décès, infarctus du myocarde et ischémie réfractaire), sur une période de 9 jours le fondaparinux était thérapeutiquement équivalent à l'énoxaparine avec 5,8% contre 5,7% (rapport des risques instantanés 1,01; IC 95%, 0,90, 1,13, valeur p= 0,003). Mortalité globale pour le fondaparinux 2,9%, l'énoxaparine, 3,5%, rapport des risques instantanés 0,83, IC 95%, 0,71, 0,97, p= 0,02).
• +L'incidence des saignements majeurs pour le fondaparinux était, d'un point de vue statistique, significativement moins importante que pour l'énoxaparine avec 2,1% contre 4,1% (rapport des risques instantanés 0,52, IC 95%, 0,44, 0,61, p <0,001).
• +Chez les patients ayant subi un pontage aorto-coronarien par greffe (CABG), l'incidence des saignements majeurs chutait de manière analogue jusqu'au jour 9 sous fondaparinux (9,7%) et sous énoxaparine (9,8%).
• +Traitement de l'AI/NSTEMI chez les patients qui vont subir une ICP avec adjonction d'HNF:
• +OASIS 8/FUTURA est une étude réalisée chez 3235 patients avec un AI/NSTEMI- à haut risque, devant subir une coronarographie et traités en ouvert par le fondaparinux. Dans cette étude, les 2026 patients pour lesquels une ICP était indiquée, ont été randomisés en double aveugle pour recevoir l'adjonction d'HNF selon deux schémas posologiques différents.
• +Tous les patients inclus ont reçu 2,5 mg de fondaparinux sous-cutané, une fois par jour, pendant 8 jours maximum, ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital. Les patients randomisés ont reçu soit «une faible dose» d'HNF (50 UI/kg quelle que soit l'utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa; sans tenir compte du TCA) soit «une dose standard» d'HNF (85 UI/kg sans utilisation d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA; 60 UI/kg si utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA) immédiatement avant le début de l'ICP.
• +Les caractéristiques à l'inclusion et la durée du traitement par fondaparinux étaient comparables dans les deux groupes d'HNF.
• +Le critère d'évaluation principal était un critère composite regroupant, pendant la période péri-procédurale (définie de la randomisation jusqu'à 48 heures post-ICP), les saignements majeurs ou mineurs adjudiqués, ou des complications majeures au site d'accès vasculaire.
• -Critère principal
• -Saignements majeurs ou mineurs, ou complications majeures au site d’accès vasculaire en péri-ICP 4,7% 5,8% 0,80 (0,54, 1,19) 0,267
• -Critères secondaires
• +Critère principal
• +Saignements majeurs ou mineurs, ou complications majeures au site d'accès vasculaire en péri-ICP 4,7% 5,8% 0,80 (0,54, 1,19) 0,267
• +Critères secondaires
• -Complications majeures au site d’accès vasculaire 3,2% 4,3% 0,74 (0,47, 1,18) 0,207
• +Complications majeures au site d'accès vasculaire 3,2% 4,3% 0,74 (0,47, 1,18) 0,207
• -Chez les patients randomisés, l’incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués au cours d’une ICP a été respectivement de 0,1% (1/1002) avec la «dose standard» et 0,5% (5/1024) avec la «faible dose» d’HNF.
• +Chez les patients randomisés, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués au cours d'une ICP a été respectivement de 0,1% (1/1002) avec la «dose standard» et 0,5% (5/1024) avec la «faible dose» d'HNF.
• -Traitement de l’infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI)
• -Dans une étude clinique englobant quelques 12'000 patients présentant un STEMI le fondaparinux 2,5 mg a été testé en injection sous-cutanée une fois par jour en comparaison à un placebo (strate 1) ou HNF (strate 2). Le traitement était dans tous les cas administré en complément du traitement standard. Quasiment tous les patients ont reçu, avant et pendant l’étude, de l’acide acétylsalicylique et lors de leur admission en centre médicalisé, des antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa jusqu’à 15% et des d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire jusqu’à 50%. Dans la strate 1, 78% des patients ont reçu, avant le traitement de l’étude, un traitement de lyse non spécifique de la fibrine à base de streptokinase ou d’urokinase et 22% n’ont reçu aucun traitement de reperfusion. Dans la strate 2, 15% ont reçu un traitement de lyse spécifique de la fibrine (altéplase, rétéplase ou ténectéplase), 3% ont reçu un traitement de lyse non spécifique de la fibrine, 59% ont subi une ICP et 25% n’ont reçu aucun traitement préalable par reperfusion. La durée de traitement moyenne par fondaparinux 2,5 mg était de 8 jours.
• -Concernant le critère combiné (décès ou réinfarctus dans les 30 jours), l’incidence des événements dans la population totale était pour le fondaparinux de 9,7%, pour le témoin de 11,1% HR 0,89 (IC 95% 0,77, 0,96; p= 0,008). Chez les patients présentant une thrombolyse antérieure, les événements étaient significativement plus faibles pour le fondaparinux avec 10,9% contre 13,6% et chez les patients sans reperfusion avec 12,1% contre 15,0%, HR 0,79. En cas de prétraitement par ICP primaire, l’incidence des événements était plus fréquente pour le fondaparinux avec 6,0% contre 4,8%, HR 1,26. L’efficacité du fondaparinux lors de l’ICP primaire n’est pas présentée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Au total, 1,1% des patients traités par fondaparinux et 1,4% des patients du groupe témoin ont souffert de saignements majeurs jusqu’au jour 9 selon les critères TIMI modifiés.
• +Traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI)
• +Dans une étude clinique englobant quelques 12'000 patients présentant un STEMI le fondaparinux 2,5 mg a été testé en injection sous-cutanée une fois par jour en comparaison à un placebo (strate 1) ou HNF (strate 2). Le traitement était dans tous les cas administré en complément du traitement standard. Quasiment tous les patients ont reçu, avant et pendant l'étude, de l'acide acétylsalicylique et lors de leur admission en centre médicalisé, des antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa jusqu'à 15% et des d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire jusqu'à 50%. Dans la strate 1, 78% des patients ont reçu, avant le traitement de l'étude, un traitement de lyse non spécifique de la fibrine à base de streptokinase ou d'urokinase et 22% n'ont reçu aucun traitement de reperfusion. Dans la strate 2, 15% ont reçu un traitement de lyse spécifique de la fibrine (altéplase, rétéplase ou ténectéplase), 3% ont reçu un traitement de lyse non spécifique de la fibrine, 59% ont subi une ICP et 25% n'ont reçu aucun traitement préalable par reperfusion. La durée de traitement moyenne par fondaparinux 2,5 mg était de 8 jours.
• +Concernant le critère combiné (décès ou réinfarctus dans les 30 jours), l'incidence des événements dans la population totale était pour le fondaparinux de 9,7%, pour le témoin de 11,1% HR 0,89 (IC 95% 0,77, 0,96; p= 0,008). Chez les patients présentant une thrombolyse antérieure, les événements étaient significativement plus faibles pour le fondaparinux avec 10,9% contre 13,6% et chez les patients sans reperfusion avec 12,1% contre 15,0%, HR 0,79. En cas de prétraitement par ICP primaire, l'incidence des événements était plus fréquente pour le fondaparinux avec 6,0% contre 4,8%, HR 1,26. L'efficacité du fondaparinux lors de l'ICP primaire n'est pas présentée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Au total, 1,1% des patients traités par fondaparinux et 1,4% des patients du groupe témoin ont souffert de saignements majeurs jusqu'au jour 9 selon les critères TIMI modifiés.
• -Chez les patients recevant Arixtra 5 mg (poids < 50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) une fois par jour, les concentrations plasmatiques obtenues avec les doses ajustées au poids sont similaires indépendamment des catégories de poids. Les concentrations plasmatiques de fondaparinux vont de 0,46 mg/l (40%) à 0,62 mg/l (54%) à l’état d’équilibre, et de 1,20 mg/l (31%) à 1,26 mg/l (38%) 1 à 3 heures après l’administration.
• +Chez les patients recevant Arixtra 5 mg (poids < 50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) une fois par jour, les concentrations plasmatiques obtenues avec les doses ajustées au poids sont similaires indépendamment des catégories de poids. Les concentrations plasmatiques de fondaparinux vont de 0,46 mg/l (40%) à 0,62 mg/l (54%) à l'état d'équilibre, et de 1,20 mg/l (31%) à 1,26 mg/l (38%) 1 à 3 heures après l'administration.
• -Le volume de distribution de fondaparinux correspond environ au volume sanguin (7 à 11 litres). A des concentrations inférieures à 2 mg/l, fondaparinux est lié à plus de 97% spécifiquement à l'antithrombine III. Pour des concentrations plasmatiques plus élevées, qui n’ont pas été atteintes à la dose thérapeutique de 2,5 mg, une saturation de la fixation à l'antithrombine III apparaît, avec une liaison aspécifique à d'autres protéines plasmatiques (1-glycoprotéine et albumine). Le fondaparinux ne se lie pas au facteur plaquettaire 4.
• +Le volume de distribution de fondaparinux correspond environ au volume sanguin (7 à 11 litres). A des concentrations inférieures à 2 mg/l, fondaparinux est lié à plus de 97% spécifiquement à l'antithrombine III. Pour des concentrations plasmatiques plus élevées, qui n'ont pas été atteintes à la dose thérapeutique de 2,5 mg, une saturation de la fixation à l'antithrombine III apparaît, avec une liaison aspécifique à d'autres protéines plasmatiques (1-glycoprotéine et albumine). Le fondaparinux ne se lie pas au facteur plaquettaire 4.
• -La cinétique de population a révélé que l’exposition au fondaparinux à escompter chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 30 ml/min et recevant quotidiennement une dose de 1,5 mg une fois par jour ou de 2,5 mg tous les deux jours est analogue à celle établie chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine de 30-80 ml/min.) et recevant une dose de 2,5 mg une fois par jour.
• +La cinétique de population a révélé que l'exposition au fondaparinux à escompter chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 30 ml/min et recevant quotidiennement une dose de 1,5 mg une fois par jour ou de 2,5 mg tous les deux jours est analogue à celle établie chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine de 30-80 ml/min.) et recevant une dose de 2,5 mg une fois par jour.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la pharmacocinétique du fondaparinux n’a pas été étudiée.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la pharmacocinétique du fondaparinux n'a pas été étudiée.
• -Enfants et adolescents: Sur la base de données limitées d’échantillons sanguins de 24 patients pédiatriques âgés de 1 à 18 ans, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux ont été caractérisés dans le cadre d’une analyse de pharmacocinétique de population. L’administration de 0,1 mg/kg une fois par jour a entraîné une exposition au fondaparinux similaire à celle observée chez l’adulte après une administration de fondaparinux à la dose recommandée pour le traitement d’une thrombose veineuse profonde ou d’une embolie pulmonaire.
• +Enfants et adolescents: Sur la base de données limitées d'échantillons sanguins de 24 patients pédiatriques âgés de 1 à 18 ans, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux ont été caractérisés dans le cadre d'une analyse de pharmacocinétique de population. L'administration de 0,1 mg/kg une fois par jour a entraîné une exposition au fondaparinux similaire à celle observée chez l'adulte après une administration de fondaparinux à la dose recommandée pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C et tenir hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.
• -Pour utiliser les seringues Arixtra, tourner et tirer la protection rigide de l'aiguille pour l’enlever.
• +Pour utiliser les seringues Arixtra, tourner et tirer la protection rigide de l'aiguille pour l'enlever.
• -L’administration en intraveineuse doit être réalisée par une voie intraveineuse existante directement ou au moyen d’une poche de faible volume (25 ou 50 ml) contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les cathéters doivent être rincés après injection à l’aide d’une quantité suffisante de solution saline physiologique afin de garantir l’administration complète de la dose.
• +L'administration en intraveineuse doit être réalisée par une voie intraveineuse existante directement ou au moyen d'une poche de faible volume (25 ou 50 ml) contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les cathéters doivent être rincés après injection à l'aide d'une quantité suffisante de solution saline physiologique afin de garantir l'administration complète de la dose.
• -La stabilité chimique et physique a été établie pour 24 heures entre 15 et 25°C. La préparation prête à l’emploi doit, pour des raisons microbiologiques être utilisée dès dilution.
• +La stabilité chimique et physique a été établie pour 24 heures entre 15 et 25 °C. La préparation prête à l'emploi doit, pour des raisons microbiologiques être utilisée dès dilution.
• -Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.
• +Mylan Pharma GmbH
• +101 F