• -Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
• +Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.
• -·Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETV) en chirurgie orthopédique majeure.
• -·Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients présentant un risque élevé d'ETV qui sont immobilisés en raison d'une affection aiguë telle qu'une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire aiguë ou une infection ou une inflammation aiguës.
• -·Prévention des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant subi une intervention abdominale présentant un risque élevé de complications thromboemboliques.
• -·Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire aiguë des patients n'ayant pas reçu de traitement de lyse ou embolectomie, associé à un traitement anti-coagulant avec un dérivé de la coumarine.
• -·Traitement du syndrome coronarien aigu chez les patients avec angor instable ou infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (AI/IDM ST- ou AI/NSTEMI).
• -·Traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IDM ST+ ou STEMI) chez les patients pris en charge par un traitement thrombolytique ou tous ceux pour qui ni un traitement thrombolytique ni une intervention coronarienne percutanée primaire n'est envisagée.
• +·Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETV) en chirurgie orthopédique majeure.
• +·Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux chez les patients présentant un risque élevé d'ETV, immobilisés en raison d'une affection aiguë telle qu'une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire aiguë ou une infection ou une inflammation aiguës.
• +·Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux chez les patients ayant subi une chirurgie abdominale et présentant un risque élevé de complications thromboemboliques.
• +·Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire aiguë chez les patients traités par trombolyse ou par embolectomie associée à un traitement anti-coagulant avec un dérivé de la coumarine.
• +·Traitement du syndrome coronarien aigu chez les patients avec angor instable ou infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/IDM ST- ou AI/NSTEMI).
• +·Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (IDM ST+ ou STEMI) chez les patients traités par thrombolyse ou pour lesquels ni une thrombolyse ni une intervention coronarienne percutanée primaire n'est envisagée.
• +·Traitement de la thrombose veineuse superficielle, aiguë, symptomatique et spontanée des membres inférieurs de l'adulte, sans thrombose veineuse profonde associée.
• +
• -Prophylaxie en cas d'intervention orthopédique majeure et d'intervention abdominale
• -2,5 mg une fois par jour en injection sous-cutanée.
• -Il est conseillé d'administrer la dose initiale au plus tôt 6 heures après l'intervention et après obtention de l'hémostase locale. Ce schéma doit être strictement respecté, particulièrement chez les patients présentant un risque hémorragique élevé.
• -Le traitement devrait être poursuivi jusqu'à disparition du risque thromboembolique, habituellement jusqu'à déambulation du patient, mais au moins pendant 7±2 jours après l'intervention chirurgicale. Chez les patients à risque, le traitement par Arixtra peut être prolongé pour une durée de 24 jours.
• -Prophylaxie chez les patients immobilisés présentant un risque accru d'ETV
• -2,5 mg une fois par jour en injection sous-cutanée.
• -Des études cliniques ont évalué une durée de traitement de 6 à 14 jours.
• +Posologie
• +Prophylaxie en cas d'intervention orthopédique majeure et de chirurgie abdominale
• +2,5 mg une fois par jour par voie sous-cutanée.
• +Après une intervention chirurgicale, la dose initiale doit être administrée au plus tôt 6 heures après l'intervention et après obtention de l'hémostase locale. Ce schéma doit être strictement respecté, en particulier chez les patients présentant un risque hémorragique élevé.
• +Le traitement doit être poursuivi jusqu'à disparition du risque thromboembolique, habituellement jusqu'à la fin de la phase d'immobilisation du patient, mais au moins pendant 7 ± 2 jours après l'intervention chirurgicale. Chez les patients à risque, le traitement par Arixtra doit être prolongé pour une durée de 24 jours.
• +Prophylaxie chez les patients immobilisés présentant un risque élevé d'ETV
• +2,5 mg une fois par jour par voie sous-cutanée.
• +Une durée de traitement de 6 à 14 jours a été examinée au cours d'études cliniques.
• -La dose recommandée d'Arixtra est 7,5 mg (chez les patients de ≥50 kg et de ≤100 kg) une fois par jour en injection sous-cutanée. Chez les patients de <50 kg, la dose recommandée est 5 mg. Chez les patients de >100 kg, la dose recommandée est 10 mg.
• -Le traitement doit être poursuivi au moins 5 jours, jusqu'à obtention d'une anticoagulation orale adéquate (International Normalized Ratio [INR] entre 2 et 3). Aussi rapidement que possible, au plus tard 72 heures après la première administration d'Arixtra, un traitement anti-coagulant oral avec antagonistes de la vitamine K (acénocoumarol, phénprocoumon) doit être instauré. La durée d'administration moyenne d'Arixtra pour le traitement dans les études cliniques était de 7 jours. Les études cliniques concernant un traitement supérieur à 10 jours sont limitées.
• -Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (AI/NSTEMI)
• -La dose d'Arixtra recommandée est 2,5 mg une fois par jour en injection sous-cutanée. Une fois le diagnostic établi, il faut débuter le traitement dans les meilleurs délais et ne pas le poursuivre plus de 8 jours.
• -Traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI)
• -La dose d'Arixtra recommandée est de 2,5 mg une fois par jour. La dose initiale est administrée en bolus intraveineux ou par injection sur 2 minutes, les doses suivantes étant administrées par voie sous-cutanée. Une fois le diagnostic établi, il faut débuter le traitement dans les meilleurs délais et ne pas le poursuivre plus de 8 jours.
• +La dose recommandée d'Arixtra est 7,5 mg (chez les patients dont le poids corporel est supérieur ou égal à 50 kg et inférieur ou égal 100 kg) une fois par jour en injection sous-cutanée. Chez les patients pesant moins de 50 kg, la dose recommandée est de 5 mg. Chez les patients de pesant plus de 100 kg, la dose recommandée est de 10 mg.
• +Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 5 jours, jusqu'à ce qu'une anticoagulation orale adéquate soit établie (International Normalized Ratio [INR] entre 2 et 3). Un traitement anticoagulant oral par un antagoniste de la vitamine K (acénocoumarol, phénprocoumone) doit être instauré aussi rapidement que possible, au plus tard 72 heures après la première administration d'Arixtra. La durée moyenne d'administration d'Arixtra dans les études cliniques était de 7 jours. Les études cliniques dans lesquelles la durée de traitement était supérieure à 10 jours sont limitées.
• +Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/NSTEMI)
• +La dose d'Arixtra recommandée est de 2,5 mg une fois par jour par voie sous-cutanée. Une fois le diagnostic établi, le traitement doit être instauré le plus rapidement possible et ne doit pas être poursuivi au-delà de 8 jours.
• +Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI)
• +La dose d'Arixtra recommandée est de 2,5 mg une fois par jour. La dose initiale d'Arixtra est administrée en bolus intraveineux ou par injection sur 2 minutes, les doses suivantes étant administrées par voie sous-cutanée. Une fois le diagnostic établi, le traitement doit être initié le plus rapidement possible et ne doit pas être poursuivi au-delà de 8 jours.
• -Une fois la gaine retirée, le moment de la nouvelle administration d'Arixtra par voie sous-cutanée dépend de l'appréciation clinique.
• -Arixtra ne doit cependant pas être ré-administré dans les 3 heures suivant l'ICP.
• -Il ne faut pas administrer d'Arixtra à des patients allant subir un pontage coronarien dans les 24 heures précédant l'intervention. En postopératoire Arixtra peut être de nouveau administré après 48 heures.
• +Une fois le cathéter retiré, le moment de la nouvelle administration d'Arixtra par voie sous-cutanée dépend de l'appréciation clinique.
• +Arixtra ne doit cependant pas être ré-administré dans les 3 heures qui suivent l'ICP.
• +Chez les patients qui doivent subir un pontage coronarien, Arixtra ne doit pas être administré dans les 24 heures qui précèdent l'intervention. Arixtra ne peut être ré-administré que 48 heures après l'intervention.
• +Traitement de la thrombose veineuse superficielle
• +La dose recommandée d'Arixtra est de 2,5 mg une fois par jour administrée par injection sous-cutanée. Le traitement par 2,5 mg d'Arixtra peut être envisagé chez les patients présentant une thrombose veineuse superficielle aiguë, symptomatique, isolée et spontanée des membres inférieurs, d'une longueur minimale de 5 cm et qui a été mise en évidence par une échographie ou au moyen d'autres méthodes objectives. Une fois le diagnostic établi, le traitement doit être instauré le plus rapidement possible, après avoir exclu tout risque de thrombose veineuse profonde ou superficielle concomitante située à moins de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale. Le traitement doit être poursuivi pendant au moins 30 jours et au plus 45 jours chez les patients présentant un risque élevé de complications thromboemboliques (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
• +Il peut être recommandé au patient de s'auto-injecter le médicament si le médecin est d'avis que le patient y est disposé et est capable de le faire. Dans ce cas, le médecin doit fournir des instructions claires pour l'auto-injection.
• +Patients subissant une intervention chirurgicale ou toute autre intervention invasive
• +Chez les patients présentant des thromboses veineuses superficielles, qui doivent subir une intervention chirurgicale ou une autre intervention invasive Arixtra ne doit pas être administré, dans la mesure du possible, dans les 24 heures qui précèdent l'intervention. La dose suivante d'Arixtra peut être administrée au plus tôt 6 heures après l'intervention et après obtention de l'hémostase.
• -La sécurité et l'efficacité d'Arixtra chez les patients pédiatriques n'ont pas été démontrées (voir «Pharmacocinétique»).
• +La sécurité et l'efficacité d'Arixtra n'ont pas été démontrées chez les patients pédiatriques (voir «Pharmacocinétique»).
• -Un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Chez les patients de ≥75 ans, Arixtra doit être utilisé avec précaution (voir «Mises en garde et précautions») en respectant strictement l'heure d'administration de la première injection.
• +Un ajustement posologique n'est pas nécessaire. Chez les patients de 75 ans et plus, Arixtra doit être utilisé avec précaution (voir «Mises en garde et précautions») en respectant strictement l'heure d'administration de la première injection.
• -Prévention de l'ETV
• -Aucune réduction de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50 ml/min., chez lesquels, selon l'avis du médecin, le bénéfice escompté d'une prévention antithrombotique l'emporte sur le risque encouru, la dose de 1,5 mg une fois par jour est recommandée. Chez les patients ayant une clairance de la créatinine <20 ml/min., Arixtra ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»). Il est conseillé d'administrer la dose initiale au plus tôt 6 heures après l'intervention et après obtention de l'hémostase locale. Ce schéma doit être strictement respecté, particulièrement chez les patients présentant un risque hémorragique élevé.
• -Traitement de l'ETV
• -Aucune réduction de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min. Chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 ml/min, la dose doit être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Arixtra ne devrait pas être utilisé chez les patients avec une clairance de la créatinine <30 ml/min, l'expérience à ce sujet n'étant que limitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Prévention des ETV
• +Aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min et chez lesquels, selon l'avis du médecin, le bénéfice d'une prophylaxie antithrombotique l'emporte sur le risque encouru, la dose de 1,5 mg une fois par jour est recommandée. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min, Arixtra ne doit pas être utilisé (voir «Contre-indications»). Après une intervention chirurgicale, la dose initiale doit être administrée au plus tôt 6 heures après l'intervention et après obtention de l'hémostase locale. Ce schéma doit être strictement respecté, en particulier chez les patients présentant un risque hémorragique élevé.
• +Traitement des ETV
• +Aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 ml/min. Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 50 ml/min, la dose doit être réduite à 1,5 mg une fois par jour (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Arixtra ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min, l'expérience à ce sujet n'étant que limitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Arixtra ne doit pas être utilisé lors d'une clairance de la créatinine <20 ml/min. (voir «Contre-indications»). Peu de données cliniques sont disponibles concernant l'utilisation du fondaparinux à 2,5 mg une fois par jour dans le traitement des patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 30 ml/min. Il incombe donc au médecin d'évaluer si le bénéfice thérapeutique escompté l'emporte sur les risques encourus par le patient (voir «Pharmacocinétique»).
• -Lors d'une clairance de la créatinine ≥20 ml/min., Arixtra peut être administré sans aucune réduction posologique.
• +Arixtra ne doit pas être utilisé lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 20 ml/min (voir «Contre-indications»). Les données cliniques disponibles sur l'utilisation du fondaparinux à 2,5 mg une fois par jour dans le traitement des patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 30 ml/min sont limitées. Il incombe donc au médecin d'évaluer si le bénéfice thérapeutique escompté l'emporte sur les risques encourus par le patient (voir «Pharmacocinétique»).
• +Lors d'une clairance de la créatinine supérieure ou égale à 20 ml/min, Arixtra peut être administré sans qu'il soit nécessaire de réduire la posologie.
• +Traitement de la thrombose veineuse superficielle
• +Arixtra ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min (voir «Contre-indications»). La dose doit être réduite à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure à 50 ml/min). La sécurité et l'efficacité d'Arixtra 1,5 mg n'ont pas été étudiées (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne, aucune réduction de la dose n'est requise. Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère, Arixtra sera utilisé avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les patients de poids corporel inférieur à 50 kg, Arixtra doit être utilisé avec précaution.
• +Prévention des ETV et traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI
• +Aucune réduction de dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, Arixtra est à utiliser avec précaution (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement de la thromboembolie veineuse superficielle
• +La sécurité et l'efficacité d'Arixtra n'ayant pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, il n'est pas recommandé d'utiliser Arixtra chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Faible poids corporel
• +Prophylaxie des ETV et traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/NSTEMI et STEMI)
• +Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, Arixtra doit être utilisé avec précaution.
• +Traitement de la thrombose veineuse superficielle
• +La sécurité et l'efficacité d'Arixtra n'ayant pas été étudiées chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, il n'est pas recommandé d'utiliser Arixtra chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +
• -·insuffisance rénale sévère.
• +·insuffisance rénale sévère
• -ICP et risque de thrombose dans le cathéter de guidage
• -Il est déconseillé d'administrer Arixtra à des patients STEMI, qui vont subir une ICP primaire, avant et pendant l'ICP.
• -Il est nécessaire d'administrer aux patients AI/NSTEMI et STEMI traités par fondaparinux, devant subir une ICP, de l'héparine non fractionnée (HNF) durant l'ICP conformément à la pratique usuelle, en tenant compte du risque hémorragique éventuel du patient, y compris du temps écoulé depuis l'administration de la dernière dose de fondaparinux. Dans une étude clinique comparant deux schémas posologiques d'HNF dans le cadre d'une ICP non primaire, des patients présentant un AI/NSTEMI et recevant un traitement par fondaparinux ont été assignés de façon randomisée à l'HNF en «dose standard» (dose médiane de 85 U/kg) ou «faiblement dosée» (dose médiane de 50 U/kg). La fréquence des hémorragies majeures à proximité temporelle de l'ICP a été de 1,2% avec l'HNF en «dose standard» et de 1,4% avec l'HNF «faiblement dosée». (voir «Propriétés/Effets, Traitement de l'AI/NSTEMI»).
• -Arixtra ne doit pas être administré dans les 3 heures suivant l'ICP.
• -Dans le cadre des études cliniques, un risque, certes faible mais non négligeable, de thrombose dans le cathéter de guidage s'est révélé chez des patients traités avec du fondaparinux durant l'ICP. L'incidence sous fondaparinux par rapport aux témoins était de 1,0% contre 0,3% pour les NSTEMI (étude OASIS-5) et de 1,2% contre 0% pour les STEMI (étude OASIS-6). Chez les patients avec AI/NSTEMI traités par fondaparinux et recevant de façon randomisée de l'HNF en «dose standard» ou «faiblement dosée» pendant une ICP non primaire, des thromboses de cathéter ont été observées dans 0,1% et 0,5% des cas respectivement (voir «Propriétés/Effets, Traitement de l'AI/NSTEMI»).
• -Hémorragies
• -En cas de risque hémorragique accru, notamment de troubles acquis ou congénitaux de la coagulation, de maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive, d'hémorragie intracrânienne récente ou à la suite d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, Arixtra doit être utilisé avec précaution, comme les autres antithrombotiques. Dans ces cas de risque accru de saignement, il faut administrer de l'héparine non fractionnée en raison de sa courte demi-vie d'élimination et de la possibilité de neutralisation rapide avec le sulfate de protamine.
• -Il faut utiliser Arixtra avec précaution dans le traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI, chez des patients traités simultanément avec d'autres substances augmentant le risque de saignement (par exemple des inhibiteurs de GPIIb/IIIa ou des thrombolytiques).
• +ICP et risque de thrombus sur cathéter guidé
• +Chez les patients avec STEMI qui vont subir une ICP primaire, il est déconseillé d'administrer Arixtra avant et pendant l'ICP.
• +Chez les patients avec AI/NSTEMI et avec STEMI traités par du fondaparinux, et qui doivent subir une ICP, de l'héparine non fractionnée (HNF) doit être administrée durant l'ICP conformément à la pratique usuelle, en tenant compte du risque hémorragique éventuel du patient, y compris du temps écoulé depuis l'administration de la dernière dose de fondaparinux. Dans une étude clinique comparant deux schémas posologiques de HNF administrée dans le cadre d'une ICP non primaire, des patients présentant un AI/NSTEMI et traités par du fondaparinux ont été randomisés dans le groupe recevant de la HNF à «dose standard» (dose médiane de 85 U/kg) ou dans le groupe recevant de la HNF à «faible dose» (dose médiane de 50 U/kg). La fréquence des saignements majeurs pendant la période péri-ICP était de 1,2% avec la HNF à «dose standard» et de 1,4% avec la HNF à «faible dose» (voir «Propriétés/Effets, Traitement de l'AI/NSTEMI»).
• +Arixtra ne doit pas être ré-administré dans les 3 heures qui suivent l'ICP.
• +Dans le cadre des études cliniques, un risque, certes faible mais plus élevé, de thrombus sur cathéter guidé a été constaté chez des patients traités avec du fondaparinux durant une ICP. L'incidence dans le groupe sous fondaparinux par rapport au groupe témoin était de 1,0% contre 0,3% en cas de NSTEMI (étude OASIS-5) et de 1,2% contre 0% en cas de STEMI (étude OASIS-6). Chez les patients avec AI/NSTEMI traités par du fondaparinux et ayant reçu aléatoirement de la HNF à «dose standard» ou à «faible dose» pendant une ICP non primaire, des thrombus sur cathéter ont été observés dans 0,1% et 0,5% des cas respectivement (voir «Propriétés/Effets, Traitement de l'AI/NSTEMI»).
• +Saignements
• +Prophylaxie des ETV
• +En cas de risque hémorragique accru, notamment de troubles acquis ou congénitaux de la coagulation, de maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive, d'hémorragie intracrânienne récente ou à la suite d'une intervention chirurgicale cérébrale, rachidienne ou ophtalmique, Arixtra doit être utilisé avec précaution, comme tout autre anticoagulant Dans ces cas de risque hémorragique accru, il faut administrer de l'héparine non fractionnée en raison de sa courte demi-vie d'élimination et de la possibilité de neutralisation rapide par le sulfate de protamine.
• +Traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI
• +Arixtra doit être utilisé avec précaution dans le traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI chez les patients traités simultanément par d'autres substances augmentant le risque hémorragique (par exemple des inhibiteurs de GPIIb/IIIa ou des thrombolytiques).
• +Traitement de la thrombose veineuse superficielle
• +Arixtra doit être utilisé avec précaution chez les patients traités simultanément par d'autres médicaments augmentant le risque d'hémorragique.
• +Patients présentant une thrombose veineuse superficielle
• +Avant de commencer un traitement par Arixtra, il convient de confirmer que la thrombose veineuse superficielle se situe à plus de 3 cm de la jonction saphéno-fémorale, et d'exclure tout risque de thrombose veineuse profonde concomitante au moyen d'une échographie de compression ou d'une autre méthode d'examen objective. Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Arixtra 2,5 mg chez des patients présentant une thrombose veineuse superficielle associée à une thrombose veineuse profonde ou présentant une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• +La sécurité et l'efficacité d'Arixtra 2,5 mg n'ont pas été étudiées chez les groupes de patients suivants: patients présentant une thrombose veineuse superficielle après sclérothérapie ou complication liée à la pose d'une perfusion par voie intraveineuse, patients ayant été atteints d'une thrombose veineuse superficielle dans les 3 mois précédents, patients ayant été atteints de maladie thrombo-embolique veineuse dans les 6 mois précédents ou patients souffrant d'un cancer actif (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).
• -Des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l'administration d'Arixtra au cours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale ou d'une ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.
• +Des hématomes rachidiens ou périduraux, susceptibles d'induire une paralysie prolongée ou permanente, ne peuvent être exclus lors de l'administration d'Arixtra au cours d'une rachianesthésie, d'une anesthésie péridurale ou d'une ponction lombaire. Le risque de ces événements rares peut être accru par l'utilisation post-opératoire prolongée de cathéters périduraux ou par l'administration concomitante d'autres médicaments agissant sur l'hémostase.
• -Les patients pesant moins de 50 kg présentent un risque accru de saignement. L'élimination du fondaparinux décroît en cas de faible poids corporel. Chez ces patients, Arixtra sera généralement utilisé avec précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Pour le traitement de la thrombose veineuse profonde chez les patients de moins de 50 kg, la posologie de 5 mg est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Prévention des ETV et traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI
• +Les patients pesant moins de 50 kg présentent un risque accru de saignement. L'élimination du fondaparinux décroît en cas de faible poids corporel. Chez ces patients, Arixtra est à utiliser généralement avec précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les patients pesant moins de 50 kg, la posologie de 5 mg est recommandée pour le traitement des thromboses veineuses profondes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Traitement de la thrombose veineuse superficielle
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Arixtra dans le traitement des thromboses veineuses superficielles chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg. Il n'est donc pas recommandé d'utiliser Arixtra chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Les patients insuffisants rénaux, notamment ceux ayant une clairance de la créatinine <30 ml/min., présentent un risque accru d'hémorragies sévères et d'ETV. La clairance plasmatique du fondaparinux décroît avec le degré de gravité de l'insuffisance rénale, une élévation des taux de fondaparinux étant associée à un risque hémorragique accru.
• +Les patients insuffisants rénaux, notamment ceux dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min, présentent un risque accru d'hémorragies sévères et d'ETV. La clairance plasmatique du fondaparinux décroît avec l'augmentation du degré de sévérité de l'insuffisance rénale, une élévation des taux de fondaparinux étant associée à un risque hémorragique accru.
• +Traitement de la thrombose veineuse superficielle
• +Arixtra ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml/min (voir «Contre-indications»). La dose doit être réduite à 1,5 mg une fois par jour chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 50 ml/min (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). La sécurité et l'efficacité d'Arixtra 1,5 mg n'ont pas été étudiées.
• +Prévention des ETV et traitement de l'AI/NSTEMI et du STEMI
• +Traitement de la thrombose veineuse superficielle
• +Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Arixtra dans le traitement des thromboses veineuses superficielles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Il n'est donc pas recommandé d'utiliser Arixtra pour traiter les thromboses veineuses superficielles chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -Etant donné l'absence d'études cliniques chez les patients souffrant de thrombopénie induite par l'héparine, il convient de ne pas utiliser le fondaparinux dans ce cas. Des cas spontanés de TIH ont été signalés rarement chez des patients maintenus sous fondaparinux. A ce jour, aucun rapport causal entre l'emploi du fondaparinux et l'apparition de TIH n'a été confirmé.
• +Etant donné l'absence d'études cliniques chez les patients souffrant de thrombopénie induite par l'héparine, il convient de ne pas utiliser le fondaparinux dans ce cas. De rares cas spontanés de TIH ont été signalés chez des patients sous fondaparinux. A ce jour, aucun rapport de cause à effet entre l'emploi du fondaparinux et l'apparition de TIH n'a été confirmé.
• -Le capuchon protecteur de la seringue pré-remplie contient de la gomme latex d'origine naturelle, laquelle risque de déclencher des réactions allergiques chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex.
• +Le capuchon protecteur de la seringue préremplie contient de la gomme latex d'origine naturelle, laquelle risque de déclencher des réactions allergiques chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex.
• -L'utilisation de médicaments qui accroissent le risque de saignement doit être interrompue avant le début du traitement par Arixtra. Si la polythérapie ne peut être évitée, une surveillance étroite est nécessaire.
• -Aucune interaction liée à une inhibition du cytochrome P450 du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est attendue in vivo.
• -Le fondaparinux se liant sélectivement à l'AT III, une interaction avec d'autres médicaments par déplacement de son site de liaison à la protéine n'est donc pas attendu.
• +L'utilisation de médicaments qui accroissent le risque hémorragique doit être interrompue avant le début du traitement par Arixtra. Si la polythérapie ne peut être évitée, une surveillance étroite est nécessaire.
• +Aucune interaction du fondaparinux avec d'autres médicaments n'est attendue in vivo par inhibition du cytochrome P450.
• +Le fondaparinux se liant sélectivement à l'AT III, aucune interaction avec d'autres médicaments par déplacement de la liaison protéique n'est attendue.
• -Il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. Par conséquent, Arixtra doit être prescrit avec précaution chez la femme qui allaite. L'absorption orale par le nourrisson est cependant peu probable.
• +Il n'existe pas de données concernant un éventuel passage du fondaparinux dans le lait maternel. Par conséquent, Arixtra doit être prescrit avec précaution chez la femme qui allaite.
• -Il n'existe pas d'études concernant l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
• +Il n'existe pas d'études concernant l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
• -La tolérance d'Arixtra 2,5 mg a été évaluée dans des études cliniques chez environ 5'000 patients ayant subi une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs, une intervention abdominale et chez les patients de médecine présentant un risque médical élevé de thrombose ainsi que chez plus de 20'000 patients présentant un AI/NSTEMI et chez plus de 12'000 patients présentant un STEMI. Le traitement par Arixtra 7,5 mg a été étudié chez environ 2'500 patients souffrant de thromboembolie veineuse.
• -Les effets indésirables observés, pour lesquels les investigateurs ont mis en évidence une relation de cause à effet possible avec Arixtra, ainsi que d'autres effets indésirables fréquents de causalité indéterminée ont été classés comme suit selon leur fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000), très rare (<1/10'000).
• +La tolérance d'Arixtra 2,5 mg a été évaluée lors d'études cliniques menées chez environ 5000 patients ayant subi une chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs, une chirurgie abdominale et chez les patients en milieu médical présentant un risque élevé de thrombose, ainsi que chez plus de 20'000 patients présentant un AI/NSTEMI et chez plus de 12'000 patients présentant un STEMI. Le traitement par Arixtra 7,5 mg a été étudié chez environ 2500 patients souffrant de thromboembolie veineuse.
• +Les effets indésirables observés, pour lesquels les investigateurs ont mis en évidence une relation de cause à effet possible avec Arixtra, ainsi que d'autres effets indésirables fréquents de causalité indéterminée ont été classés comme suit selon leur fréquence: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Fréquent: Anémie, thrombopénie, purpura, saignement (saignements au foyer opératoire, saignements oculaires, gastro-intestinaux, utéro-vaginaux, pulmonaires, hématurie, hématomes), hémoptyse, hémarthrose, épistaxis.
• -Occasionnel: Thrombocytose, anomalies des plaquettes, coagulopathie.
• -Rare: Saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux.
• +Fréquents: Anémie, thrombopénie, purpura, saignement (saignements au foyer opératoire, saignements oculaires, gastro-intestinaux, utéro-vaginaux, pulmonaires, hématurie, hématomes), hémoptyse, hémarthrose, épistaxis.
• +Occasionnels: Thrombocytose, anomalies plaquettaires, troubles de la coagulation.
• +Rares: Saignements intracrâniens/intracérébraux ou rétropéritonéaux.
• -Rare: Réactions allergiques (y compris très rares rapports d'angiœdèmes ou de réactions anaphylactoïdes/anaphylactiques).
• +Rares: Réactions allergiques (y compris très rares cas d'angiœdème ou de réaction anaphylactoïde/anaphylactique).
• -Fréquent: Hypokaliémie.
• -Rare: Hyperuricémie.
• +Fréquents: Hypokaliémie.
• +Rares: Hyperuricémie.
• -Fréquent: Insomnie.
• -Rare: Anxiété, somnolence, confusion.
• +Fréquents: Insomnie.
• +Rares: Anxiété, somnolence, confusion.
• -Occasionnel: Vertige, étourdissements, céphalées.
• -Rare: Syncope.
• +Occasionnels: Vertige, étourdissements, céphalées.
• +Rares: Syncope.
• -Occasionnel: Hypotension.
• +Occasionnels: Hypotension.
• -Occasionnel: Dyspnée.
• -Rare: Toux.
• +Occasionnels: Dyspnée.
• +Rares: Toux.
• -Occasionnel: Nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, gastrite, diarrhées.
• +Occasionnels: Nausées, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, gastrite, diarrhées.
• -Fréquent: Augmentation des enzymes hépatiques.
• -Rare: Bilirubinémie.
• +Fréquents: Augmentation des enzymes hépatiques.
• +Rares: Bilirubinémie.
• -Fréquent: Exanthème maculo-papulaire, éruption bulleuse localisée.
• -Occasionnel: Exanthème, prurit, réaction au site d'injection.
• -Rare: Bouffées de chaleur.
• +Fréquents: Exanthème maculo-papulaire, éruption bulleuse localisée.
• +Occasionnels: Exanthème, prurit, réaction au site d'injection.
• +Rares: Flush.
• -Fréquent: douleur dans les jambes
• +Fréquents: Douleur dans les jambes.
• -Fréquent: Infection urinaire.
• +Fréquents: Infection urinaire.
• -Occasionnel: Fièvre, œdème périphérique, suintement des plaies opératoires, douleurs thoraciques.
• +Occasionnel: Fièvre, œdème périphérique, suintement de la cicatrice du foyer opératoire, douleurs thoraciques.
• +Rares: Fatigue, infections des plaies postopératoires.
• +
• -L'administration de doses d'Arixtra supérieures à celles recommandées peut renforcer le risque de saignement.
• +L'administration de doses d'Arixtra supérieures à celles recommandées peut accroître le risque de saignement.
• -L'instauration d'un traitement approprié tel que l'hémostase chirurgicale, la transfusion de sang complet ou de plasma frais ou une plasmaphérèse doit être envisagée.
• +L'instauration d'un traitement approprié tel que l'hémostase chirurgicale, la transfusion de sang total ou de plasma frais, ou la plasmaphérèse, doit être envisagée.
• -Le fondaparinux est un pentasaccharide d'origine entièrement synthétique de la famille des glycosaminoglycanes. Il ne contient aucun composant d'origine animale. Le fondaparinux se lie spécifiquement à l'antithrombine III et active celle-ci. Contrairement à l'héparine qui agit aussi via l'antithrombine III, l'effet antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l'inhibition sélective du seul facteur Xa. L'inhibition physiologique du facteur Xa par l'antithrombine III est catalysée et accélérée d'un facteur 300 en présence du fondaparinux alors que la thrombine (facteur IIa) n'est pas inhibée. Le fondaparinux n'a pas d'effet sur les plaquettes. A la posologie recommandée, ni l'activité fibrinolytique, ni le temps de saignement ne sont modifiés. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d'interaction, Arixtra n'a pas exercé d'effet sur l'action anticoagulante de la warfarine.
• +Le fondaparinux est un pentasaccharide d'origine entièrement synthétique de la famille des glycosaminoglycanes. Il ne contient aucun composant d'origine animale. Le fondaparinux se lie spécifiquement à l'antithrombine III et active celle-ci. Contrairement à l'héparine qui agit aussi via l'antithrombine III, l'effet antithrombotique du fondaparinux est le résultat de l'inhibition sélective du seul facteur Xa. L'inhibition physiologique du facteur Xa par l'antithrombine III est catalysée et accélérée d'un facteur 300 en présence du fondaparinux alors que la thrombine (facteur IIa) n'est pas inhibée. Le fondaparinux n'a pas d'effet sur les plaquettes. A la posologie recommandée, ni l'activité fibrinolytique, ni le temps de saignement ne sont modifiés. A la dose de 10 mg utilisée dans les études d'interaction, Arixtra n'a eu aucun effet sur l'action anticoagulante de la warfarine.
• -Prévention des événements thromboemboliques veineux après chirurgie orthopédique majeure
• -Plus de 8'000 patients (âgés de 17 à 101 ans, de 30 à 226 kg de poids corporel) ayant subi une intervention orthopédique majeure des membres inférieurs ont participé à des études cliniques contrôlées de phases II et III.
• -Le critère principal d'efficacité était dans toutes les études le nombre de patients présentant un événement thromboembolique veineux (TEV) [thrombose veineuse profonde confirmée par phlébographie, thrombose veineuse profonde symptomatique, embolie pulmonaire non fatale et/ou fatale].
• -Deux études de dose-réponse sur le fondaparinux (0,75-8 mg 1 fois par jour) dans le cas de la prothèse de la hanche et dans la chirurgie majeure du genou ont montré un effet dose-dépendant significatif dans la prévision des événements thromboemboliques veineux. Ces études ont permis de déterminer la dose de 2,5 mg par jour de fondaparinux pour le programme de développement clinique de phase III.
• -Sur 7'344 patients randomisés, 5'385 ont été évalués dont 2'682 traités par Arixtra (population de l'analyse primaire d'efficacité) dans quatre études comparatives de phase III en double aveugle réalisées en chirurgie orthopédique majeure des membres inférieurs: PENTHIFRA (fracture de la hanche, n= 626), PENTAMAKS (prothèse du genou, n= 361), PENTATHLON 2000 (prothèse de la hanche, n= 787) et EPHESUS (prothèse de la hanche, n= 908).
• -De manière générale, la fréquence des événements thromboemboliques veineux (ETV) a été réduite de plus de 50% avec Arixtra par rapport au produit comparatif
• -Dans l'étude PENTHIFRA, le taux d'ETV avec Arixtra était de 8,3% contre 19,1% avec enoxaparine (p <0,0001). Dans l'étude PENTAMAKS, le taux d'ETV avec Arixtra était de 12,5% contre 27,8% avec enoxaparine (p <0,0001). Dans l'étude PENTATHLON, le taux d'ETV avec Arixtra était de 6,1% contre 8,3% avec enoxaparine (p <0,099). Dans l'étude EPHESUS, le taux d'ETV avec Arixtra était de 4,1% contre 9,2% avec enoxaparine (p <0,0001).
• -Dans les études cliniques, 4,4% des patients ont développé des anticorps contre le fondaparinux (test ELISA positif). 16,5% d'entre eux ont réagi positivement au test de libération de la sérotonine. Aucune corrélation avec des thrombopénies ou une embolie pulmonaire n'a été constatée.
• -Prévention des événements thromboemboliques veineux pendant 24 jours après un traitement prophylactique initial d'une semaine en chirurgie pour fracture de la hanche
• -Dans une étude clinique randomisée en double aveugle (Penthifra plus), 737 patients ont reçu Arixtra 2,5 mg une fois par jour pendant 7±1 jours après une intervention consécutive à une fracture de la hanche. A l'issue de cette période, 656 patients ont été randomisés pour recevoir Arixtra 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 21 ± 2 jours.
• -Les patients inclus dans l'étude avaient entre 23 et 96 ans. L'âge moyen était de 79 ans, 16,5% des patients traités ayant moins de 65 ans, 19,5% ayant entre 65 et 75 ans et 63,8% ≥75 ans.
• -Le fondaparinux a permis une réduction hautement significative de 96% (IC 95%: 87%-100%) de l'incidence des événements thromboemboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [3 patients (1,4%) contre 77 patients (35%)]. Parallèlement, le fondaparinux a réduit significativement de 89% (IC 95%: 68%-100%) le taux d'ETV symptomatiques (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires fatales ou non fatales) par rapport au placebo [0,3% contre 2,7%].
• -Les saignements majeurs, tous au site opératoire, ont été observés chez 8 patients (2,4%) du groupe traité par Arixtra 2,5 mg par rapport à 2 patients (0,6%) sous placebo (p= 0,063):
• -·un arrêt précoce du traitement a été observé chez deux patients du groupe Arixtra et un patient du groupe placebo.
• -·dans les deux groupes, deux de ces saignements majeurs (0,6%) ont entraîné une ré-intervention.
• +Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux après chirurgie orthopédique majeure
• +Plus de 8000 patients (âgés de 17 à 101 ans et pesant entre 30 et 226 kg) ayant subi une intervention orthopédique majeure des membres inférieurs ont participé à des études cliniques contrôlées de phases II et III.
• +Dans toutes les études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients présentant un événement thromboembolique veineux (ETV) [thrombose veineuse profonde confirmée par phlébographie, thrombose veineuse profonde symptomatique, embolie pulmonaire non fatale et/ou fatale].
• +Deux études de dose-réponse sur le fondaparinux (0,75 à 8 mg 1 fois par jour) conduites chez des patients ayant bénéficié d'une prothèse de la hanche et ayant subi une chirurgie majeure du genou ont montré un effet dose-dépendant significatif dans la prévention des événements thromboemboliques veineux. Ces études ont permis de déterminer la dose de 2,5 mg par jour de fondaparinux employée dans le cadre du programme de développement clinique de phase III.
• +Sur les 7344 patients randomisés, 5385 ont été évalués. Parmi eux, 2682 patients (population de l'analyse d'efficacité principale) ont reçu Arixtra dans quatre études comparatives de phase III en double aveugle réalisées en chirurgie orthopédique des membres inférieurs: PENTHIFRA (fracture de hanche, n=626), PENTAMAKS (prothèse du genou, n=361), PENTATHLON 2000 (prothèse de hanche, n=787) et EPHESUS (prothèse de hanche, n=908).
• +La fréquence des événements thromboemboliques veineux (ETV) a été réduite au total de plus de 50% avec Arixtra par rapport au produit de référence
• +Dans l'étude PENTHIFRA, le taux d'ETV avec Arixtra était de 8,3% contre 19,1% avec l'enoxaparine (p <0,0001). Dans l'étude PENTAMAKS, le taux d'ETV avec Arixtra était de 12,5% contre 27,8% avec l'enoxaparine (p<0,0001). Dans l'étude PENTATHLON, le taux d'ETV avec Arixtra était de 6,1% contre 8,3% avec l'enoxaparine (p<0,099). Dans l'étude EPHESUS, le taux d'ETV avec Arixtra était de 4,1% contre 9,2% avec l'enoxaparine (p<0,0001).
• +Lors de ces études cliniques, 4,4% des patients ont développé des anticorps contre le fondaparinux (test ELISA positif). 16,5% d'entre eux ont réagi positivement au test de libération de la sérotonine. Aucune corrélation n'a été mise en évidence avec une thrombopénie ou une embolie pulmonaire.
• +Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux pendant 24 jours après un traitement prophylactique initial d'une semaine chez des patients ayant bénéficié d'une chirurgie pour fracture de hanche
• +Dans une étude clinique randomisée en double aveugle (Penthifra plus), 737 patients ont reçu Arixtra 2,5 mg une fois par jour pendant 7 ± 1 jours après une intervention consécutive à une fracture de la hanche. A l'issue de cette période de traitement, 656 patients ont été randomisés pour recevoir Arixtra 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 21 ± 2 jours supplémentaires.
• +Les patients inclus dans l'étude avaient entre 23 et 96 ans. L'âge moyen était de 79 ans, 16,5% des patients traités ayant moins de 65 ans, 19,5% d'entre eux ayant entre 65 et 75 ans et 63,8% ayant 75 ans et plus.
• +Le fondaparinux a permis une réduction très significative de 96% (IC à 95%: 87%-100%) de l'incidence des événements thromboemboliques veineux (ETV) par rapport au placebo [3 patients (1,4%) contre 77 patients (35%)]. Parallèlement, le fondaparinux a entraîné une réduction significative de 89% (IC à 95%: 68%-100%) de l'incidence des ETV symptomatiques (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires fatales ou non fatales) par rapport au placebo [0,3% contre 2,7%].
• +Les saignements majeurs, tous observés au niveau du site opératoire, ont été observés chez 8 patients (2,4%) du groupe traité par Arixtra 2,5 mg et chez 2 patients (0,6%) du groupe placebo (p=0,063):
• +·un arrêt précoce du traitement a été observé chez deux patients du groupe Arixtra et chez un patient du groupe placebo.
• +·dans les deux groupes, deux de ces saignements majeurs (0,6%) ont entraîné une nouvelle intervention chirurgicale.
• -Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETV) chez les patients en médecine présentant un risque de complications thromboemboliques en raison d'une mobilité réduite au cours d'une maladie aigüe
• -Dans le cadre d'une étude clinique en double aveugle, randomisée, 839 patients ont été traités sur une durée de 6 à 14 jours par Arixtra 2,5 mg une fois par jour ou par un placebo. Ont participé à cette étude des patients à partir de 60 ans qui étaient immobilisés en raison d'une insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV de la NYHA et/ou d'une affection aiguë des voies respiratoires et/ou d'infections aiguës ou de maladies inflammatoires. Le traitement par Arixtra a entraîné une réduction significative des incidences totales d'ETV par rapport au placebo [18 patients (5,6%) contre 34 patients (10,5%)]. De même, la fréquence des EP (embolies pulmonaires) avec issue fatale a été significativement réduite par le traitement avec Arixtra [0 patients (0,0%) contre 5 patients (1,2%)]. Des saignements majeurs ont été observés chez 1 patient (0,2%) dans les deux groupes respectivement.
• -Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETV) chez des patients ayant subi une intervention abdominale et présentant un risque élevé de complications thromboemboliques
• -Dans le cadre d'une étude, 2'927 patients ont reçu soit Arixtra 2,5 mg une fois par jour, soit daltéparine 5000 UI une fois par jour (avec injection pré-opératoire de 2500 UI) pendant une durée de 7±2 jours après une intervention abdominale.
• -La fréquence d'ETV sous fondaparinux par rapport à la daltéparine était de 4,6% (groupe fondaparinux) contre 6,1% (groupe daltéparine), (réduction de l'ODD ratio -25,8% [IC 95%: -49,7%, 9,5%; p= 0,14]). Les ETV symptomatiques sont survenus à une fréquence comparable: chez 6 patients (0,4%) du groupe fondaparinux contre 5 patients (0,3%) du groupe daltéparine.
• -Chez les patients ayant subi une intervention sur une tumeur cancéreuse, sous-groupe de patients le plus important, soit 69% de l'ensemble des patients de cette étude clinique, la fréquence des ETV était de 4,7% dans le groupe du fondaparinux contre 7,7% dans le groupe daltéparine.
• +Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETV) chez les patients en milieu médical présentant un risque de complications thromboemboliques en raison d'une mobilité réduite au cours d'une maladie aigüe
• +Dans le cadre d'une étude clinique randomisée en double aveugle, 839 patients ont reçu Arixtra 2,5 mg une fois par jour ou un placebo pendant 6 à 14 jours. Cette étude incluait des patients âgés d'au moins 60 ans qui devaient rester allités en raison d'une insuffisance cardiaque congestive de stade III/IV selon la classification de la NYHA et/ou d'une affection aiguë des voies respiratoires et/ou d'infections aiguës ou de maladies inflammatoires. Le traitement par Arixtra a entraîné une réduction significative de l'incidence totale des ETV par rapport au placebo [18 patients (5,6%) contre 34 patients (10,5%)]. De même, la fréquence des EP (embolies pulmonaires) avec issue fatale a été significativement réduite par le traitement avec Arixtra [0 patient (0,0%) contre 5 patients (1,2%)]. Des saignements majeurs ont été observés chez 1 patient (0,2%) dans les deux groupes.
• +Prophylaxie des événements thromboemboliques veineux (ETV) chez des patients ayant subi une chirurgie abdominale et présentant un risque élevé de complications thromboemboliques
• +Dans le cadre d'une étude, 2927 patients ont reçu soit Arixtra 2,5 mg une fois par jour, soit de la daltéparine 5000 UI une fois par jour (avec injection pré-opératoire de 2500 UI) pendant 7 ± 2 jours après une intervention abdominale.
• +La fréquence d'ETV était de 4,6% sous fondaparinux (groupe fondaparinux) contre 6,1% sous daltéparine (groupe daltéparine), (réduction de l'odds ratio -25,8% [IC à 95%: -49,7%, 9,5%; p=0,14]). La fréquence des ETV symptomatiques était comparable: chez 6 patients (0,4%) du groupe fondaparinux contre 5 patients (0,3%) du groupe daltéparine.
• +Chez les patients ayant subi une intervention sur une tumeur cancéreuse, sous-groupe de patients le plus important, soit 69% de l'ensemble des patients de cette étude clinique, la fréquence des ETV était de 4,7% dans le groupe fondaparinux contre 7,7% dans le groupe daltéparine.
• -Dans une étude clinique randomisée en double aveugle chez des patients présentant une thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique diagnostiquée, Arixtra 5 mg (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) a été administré en sous-cutanée une fois par jour en comparaison à énoxaparine sodique 1 mg/kg en sous-cutanée 2 fois par jour. Au total, 2'192 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures suivant la première administration d'Arixtra ou d'énoxaparine et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère d'efficacité primaire était composé des événements thromboemboliques récurrents symptomatiques confirmés non fatals et des événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu'au jour 97.
• -Le traitement par Arixtra a été associé à un taux de thromboembolies veineuses de 3,9% par rapport à un taux de 4,1% avec énoxaparine sodique.
• +Dans une étude clinique randomisée en double aveugle conduite chez des patients ayant reçu un diagnostic confirmé de thrombose veineuse profonde aiguë symptomatique, Arixtra 5 mg (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) administré une fois par jour par voie sous-cutanée a été comparé à l'énoxaparine sodique 1 mg/kg administrée 2 fois par jour par voie sous-cutanée. Au total, 2192 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures consécutives à la première administration d'Arixtra ou d'énoxaparine et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère principal d'efficacité était un critère composé associant récidive confirmée d'événements thromboemboliques symptomatiques non fatals et d'événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu'au jour 97.
• +Le traitement par Arixtra a été associé à une incidence de thromboembolies veineuses de 3,9% contre 4,1% sous énoxaparine sodique.
• -Dans une étude clinique ouverte randomisée chez des patients présentant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique diagnostiquée, Arixtra 5 mg (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) a été administré en sous-cutanée une fois par jour en comparaison à une héparine non fractionnée administrée en bolus (5000 UI) suivie d'une perfusion intraveineuse continue jusqu'à l'obtention d'un temps de thromboplastine partielle activée (TTPa) entre 1,5 et 2,5. Au total, 2'184 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures consécutives à la première administration d'Arixtra ou d'héparine non fractionnée et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère d'efficacité primaire était composé des événements thromboemboliques récurrents symptomatiques confirmés non fatals et des événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu'au jour 97. Le traitement par Arixtra a été associé à un taux d'événements thromboemboliques veineux de 3,8% par rapport à un taux de 5,0% avec l'héparine non fractionnée.
• -Durant la période de traitement initial, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3% des patients sous fondaparinux et chez 1,1% sous héparine non fractionnée.
• -Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans élévation du segment ST (AI/NSTEMI)
• -Dans une étude clinique randomisée en double aveugle incluant 20'000 patients présentant un NSTEMI (OASIS-5), du fondaparinux 2,5 mg a été administré en sous-cutanée une fois par jour en comparaison à énoxaparine 1 mg/kg en sous-cutanée 2 fois par jour durant en moyenne 6 jours.
• -Concernant le critère combiné (décès, infarctus du myocarde et ischémie réfractaire), sur une période de 9 jours le fondaparinux était thérapeutiquement équivalent à l'énoxaparine avec 5,8% contre 5,7% (rapport des risques instantanés 1,01; IC 95%, 0,90, 1,13, valeur p= 0,003). Mortalité globale pour le fondaparinux 2,9%, l'énoxaparine, 3,5%, rapport des risques instantanés 0,83, IC 95%, 0,71, 0,97, p= 0,02).
• -L'incidence des saignements majeurs pour le fondaparinux était, d'un point de vue statistique, significativement moins importante que pour l'énoxaparine avec 2,1% contre 4,1% (rapport des risques instantanés 0,52, IC 95%, 0,44, 0,61, p <0,001).
• -Chez les patients ayant subi un pontage aorto-coronarien par greffe (CABG), l'incidence des saignements majeurs chutait de manière analogue jusqu'au jour 9 sous fondaparinux (9,7%) et sous énoxaparine (9,8%).
• -Traitement de l'AI/NSTEMI chez les patients qui vont subir une ICP avec adjonction d'HNF
• +Dans une étude clinique randomisée, en ouvert, menée chez des patients présentant une embolie pulmonaire aiguë symptomatique diagnostiquée, Arixtra 5 mg (poids corporel <50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) administré une fois par jour par voie sous-cutanée a été comparé à l'héparine non fractionnée administrée en bolus (5000 UI) suivi d'une perfusion par voie intraveineuse continue jusqu'à l'obtention d'un temps de céphaline activé (TCA) compris entre 1,5 et 2,5. Au total, 2184 patients ont été traités; dans les 2 groupes, les patients ont été traités pendant au moins 5 jours (7 jours en moyenne). Les deux groupes ont reçu un traitement par un antagoniste de la vitamine K généralement initié dans les 72 heures consécutives à la première administration d'Arixtra ou d'héparine non fractionnée et poursuivi pendant 90 ± 7 jours, avec des ajustements de dose réguliers pour maintenir un INR entre 2 et 3. Le critère principal d'efficacité était un critère composé associant récidive confirmée d'événements thromboemboliques symptomatiques non fatals et d'événements thromboemboliques fatals rapportés jusqu'au jour 97. Le traitement par Arixtra a été associé à une incidence d'événements thromboemboliques veineux de 3,8% contre 5,0% sous héparine non fractionnée.
• +Durant la période de traitement initial, des saignements majeurs ont été observés chez 1,3% des patients sous fondaparinux et chez 1,1% traités par héparine non fractionnée.
• +Traitement de l'angor instable ou de l'infarctus du myocarde sans sus-décalage du segment ST (AI/NSTEMI)
• +Dans une étude clinique randomisée en double aveugle incluant 20'000 patients présentant un NSTEMI (OASIS-5), du fondaparinux 2,5 mg administré une fois par jour par voie sous-cutanée a été comparé à l'énoxaparine 1 mg/kg administrée 2 fois par jour par voie sous-cutanée durant 6 jours en moyenne.
• +Pour ce qui est du critère combiné (décès, infarctus du myocarde et ischémie réfractaire), sur une période de 9 jours, le fondaparinux était thérapeutiquement équivalent à l'énoxaparine avec un taux de 5,8% contre 5,7% respectivement (hazard ratio 1,01; IC à 95%, 0,90, 1,13, valeur p=0,003). Taux de mortalié globale sous fondaparinux 2,9%, sous énoxaparine 3,5%, hazard ratio 0,83, IC à 95%, 0,71, 0,97, p=0,02).
• +L'incidence des saignements majeurs était statistiquement moins significative sous fondaparinux que sous énoxaparine avec un taux 2,1% contre 4,1% respectivement (hazard ratio 0,52, IC à 95%, 0,44, 0,61, p<0,001).
• +Chez les patients ayant subi un pontage aorto-coronarien par greffe (PACG), l'incidence des saignements majeurs chutait jusqu'au jour 9 de manière analogue sous fondaparinux (9,7%) et sous énoxaparine (9,8%).
• +Traitement de l'AI/NSTEMI chez les patients ayant une ICP programmée avec adjonction de HNF
• -Tous les patients inclus ont reçu 2,5 mg de fondaparinux sous-cutané, une fois par jour, pendant 8 jours maximum, ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital. Les patients randomisés ont reçu soit «une faible dose» d'HNF (50 UI/kg quelle que soit l'utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa; sans tenir compte du TCA) soit «une dose standard» d'HNF (85 UI/kg sans utilisation d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA; 60 UI/kg si utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA) immédiatement avant le début de l'ICP.
• -Les caractéristiques à l'inclusion et la durée du traitement par fondaparinux étaient comparables dans les deux groupes d'HNF.
• +Tous les patients inclus ont reçu 2,5 mg de fondaparinux par voie sous-cutanée, une fois par jour, pendant 8 jours maximum, ou jusqu'à leur sortie de l'hôpital. Les patients randomisés ont reçu soit «une faible dose» d'HNF (50 UI/kg quelle que soit l'utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa; sans tenir compte du TCA) soit «une dose standard» d'HNF (85 UI/kg sans utilisation d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA; 60 UI/kg si utilisation prévue d'anti GP IIb/IIIa, en fonction du TCA) immédiatement avant le début de l'ICP.
• +Les caractéristiques à l'inclusion et la durée du traitement par le fondaparinux étaient comparables dans les deux groupes de HNF.
• -Résultats Incidence Odds Ratio1 (IC 95%) Valeurs du p
• -Dose faible HNF N= 1024 Dose Standard HNF N= 1002
• +Résultats Incidence Odds Ratio1 (IC 95%) Valeurs de p
• +Dose faible HNF n=1024 Dose Standard HNF n=1002
• -¹ Odds ratio: Dose faible/Dose standard
• -Note: IDM – infarctus du myocarde. RCV – revascularisation du vaisseau cible
• -Chez les patients randomisés, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués au cours d'une ICP a été respectivement de 0,1% (1/1002) avec la «dose standard» et 0,5% (5/1024) avec la «faible dose» d'HNF.
• -Quatre patients non randomisés (0,3%) ont présenté un thrombus sur le cathéter pour le diagnostic au cours de la coronarographie. Douze patients inclus (0,37%) ont présenté un thrombus du guide artériel, dont 7 ont été décrits pendant l'angiographie et 5 pendant l'ICP.
• -Traitement de l'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI)
• -Dans une étude clinique englobant quelques 12'000 patients présentant un STEMI le fondaparinux 2,5 mg a été testé en injection sous-cutanée une fois par jour en comparaison à un placebo (strate 1) ou HNF (strate 2). Le traitement était dans tous les cas administré en complément du traitement standard. Quasiment tous les patients ont reçu, avant et pendant l'étude, de l'acide acétylsalicylique et lors de leur admission en centre médicalisé, des antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa jusqu'à 15% et des d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire jusqu'à 50%. Dans la strate 1, 78% des patients ont reçu, avant le traitement de l'étude, un traitement de lyse non spécifique de la fibrine à base de streptokinase ou d'urokinase et 22% n'ont reçu aucun traitement de reperfusion. Dans la strate 2, 15% ont reçu un traitement de lyse spécifique de la fibrine (altéplase, rétéplase ou ténectéplase), 3% ont reçu un traitement de lyse non spécifique de la fibrine, 59% ont subi une ICP et 25% n'ont reçu aucun traitement préalable par reperfusion. La durée de traitement moyenne par fondaparinux 2,5 mg était de 8 jours.
• -Concernant le critère combiné (décès ou réinfarctus dans les 30 jours), l'incidence des événements dans la population totale était pour le fondaparinux de 9,7%, pour le témoin de 11,1% HR 0,89 (IC 95% 0,77, 0,96; p= 0,008). Chez les patients présentant une thrombolyse antérieure, les événements étaient significativement plus faibles pour le fondaparinux avec 10,9% contre 13,6% et chez les patients sans reperfusion avec 12,1% contre 15,0%, HR 0,79. En cas de prétraitement par ICP primaire, l'incidence des événements était plus fréquente pour le fondaparinux avec 6,0% contre 4,8%, HR 1,26. L'efficacité du fondaparinux lors de l'ICP primaire n'est pas présentée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +¹ Odds ratio: Dose faible/Dose standard.
• +Abréviations: IDM = infarctus du myocarde. RCV = revascularisation du vaisseau cible.
• +Chez les patients randomisés, l'incidence des thrombus sur cathéter guidé adjudiqués au cours d'une ICP a été respectivement de 0,1% (1/1002) à la «dose standard» et 0,5% (5/1024) à la «faible dose» de HNF.
• +Quatre patients non randomisés (0,3%) ont présenté un thrombus sur le cathéter utilisé pour le diagnostic au cours de la coronarographie. Douze patients inclus (0,37%) ont présenté un thrombus au niveau du guide artériel, dont 7 ont été décrits pendant l'angiographie et 5 pendant l'ICP.
• +Traitement de l'infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST (STEMI)
• +Dans une étude clinique englobant quelques 12 000 patients présentant un STEMI, l'administration du fondaparinux 2,5 mg en injection sous-cutanée une fois par jour a été comparée à celle d'un placebo (première tranche de population) ou de HNF (seconde tranche de population). Dans tous les cas, le traitement était administré en complément du traitement standard. Avant et pendant l'étude, quasiment tous les patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique et, lors de leur admission en centre médicalisé, des antagonistes du récepteur GPIIb/IIIa jusqu'à 15% et des inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire jusqu'à 50%. Dans la première tranche de population, avant de recevoir le traitement à l'étude, 78% des patients ont été traités par thrombolyse non spécifique de la fibrine à base de streptokinase ou d'urokinase et 22% n'ont reçu aucun traitement de reperfusion. Dans la seconde tranche de population, 15% ont été traités par thrombolyse spécifique de la fibrine (altéplase, rétéplase ou ténectéplase), 3% ont été traités par thrombolyse non spécifique de la fibrine, 59% ont subi une ICP et 25% n'ont reçu aucun traitement préalable de reperfusion. La durée moyenne de traitement par le fondaparinux 2,5 mg était de 8 jours.
• +Pour ce qui est du critère combiné (décès ou récidive d'infarctus dans les 30 jours), l'incidence des événements dans la population totale était de 9,7% pour le fondaparinux, 11,1% pour le témoin (HR 0,89, IC à 95%, 0,77, 0,96; p=0,008). Chez les patients présentant des antécédents de thrombolyse, l'incidence des événements était significativement plus faible sous fondaparinux avec 10,9% contre 13,6% et chez les patients sans reperfusion avec 12,1% contre 15,0% (HR 0,79). En cas de prétraitement par ICP primaire, l'incidence des événements était plus importante sous fondaparinux avec 6,0% contre 4,8% (HR 1,26). L'efficacité du fondaparinux lors de l'ICP primaire n'est pas démontrée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Traitement des patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë symptomatique sans thrombose veineuse profonde (TVP) concomitante
• +Une étude clinique randomisée en double aveugle (CALISTO) a été menée auprès de 3002 patients présentant une thrombose veineuse superficielle spontanée aiguë, symptomatique, dans les membres inférieurs, longue d'au moins 5 cm et confirmée par échographie de compression. Les patients présentant une thrombose veineuse profonde concomitante ou une thrombose veineuse superficielle située à 3 cm ou moins de la jonction saphéno-fémorale été exclus. De même, ont été exclus les patients présentent une insuffisance hépatique sévère, une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), un poids corporel réduit (inférieur à 50 kg), un cancer actif, une embolie pulmonaire symptomatique ou des antécédents récents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire (moins de 6 mois) ou de thrombose veineuse superficielle (moins de 90 jours), ou une thrombose veineuse superficielle après sclérothérapie ou complication liée à la pose d'une perfusion par voie intraveineuse ou un risque accru d'hémorragie.
• +Les patients ont été randomisés et ont reçu soit une dose journalière de 2,5 mg de fondaparinux, soit un placebo en association au port de bas de compression élastique et à des médicaments anti-inflammatoires (AINS) analgésiques et/ou topiques pendant une période de 45 jours. Les patients ont été suivis jusqu'au jour 77. La population étudiée était composée à 64% de femmes, d'un âge moyen de 58 ans, et 4,4 % des participants présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min.
• +Le critère d'efficacité principal, un critère d'évaluation composite regroupant l'embolie pulmonaire symptomatique, la thrombose veineuse profonde symptomatique, la progression de la thrombose veineuse superficielle symptomatique, la récidive d'une thrombose superficielle symptomatique ou le décès jusqu'au jour 47 était considérablement inférieur dans le groupe sous fondaparinux (0,9%) par rapport au groupe sous placebo (5,9%) (diminution du risque relatif 85,2%; IC à 95%, de 73,7% à 91,7% [p<0,001]). L'incidence de chaque composante thromboembolique du critère d'évaluation principal a également été significativement réduite, comme suit: embolie pulmonaire symptomatique [0 (0%) versus 5 (0,3%); (p=0,031)]; thrombose veineuse profonde symptomatique [3 (0,2%) versus 18 (1,2%); diminution du risque relatif 83,4% (p<0,001)]; progression symptomatique de la thrombose veineuse superficielle [4 (0,3%) versus 51 (3,4%); diminution du risque relatif 92,2% (p<0,001)]; récidive d'une thrombose veineuse superficielle symptomatique [5 (0,3%) versus 24 (1,6%); diminution du risque relatif 79,2% (p<0,001)]. Le taux de mortalité était faible et comparable entre les deux groupes de traitement, avec 2 (0,1%) décès dans le groupe fondaparinux contre 1 (0,1%) dans le groupe placebo.
• +L'efficacité a persisté jusqu'au jour 77 et était constante dans chacun des sous-groupes prédéfinis – y compris chez les patients présentant des varices et des thromboses veineuses superficielles en-dessous du genou.
• +Des saignements plus importants sont survenus pendant le traitement chez 1 (0,1%) patient dans le groupe fondaparinux et chez 1 (0,1%) patient dans le groupe placebo. De faibles saignements cliniquement significatifs sont survenus chez 5 (0,3%) patients du groupe fondaparinux et 8 (0,5%) patients du groupe placebo.
• -Après injection sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé. Sa biodisponibilité absolue est de 100% et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 2 heures. Entre 0,75 mg et 8 mg, la pharmacocinétique du fondaparinux est proportionnelle à la dose.
• -A une dose ≥4 mg, l'état d'équilibre (steady state) est atteint après 3 à 4 jours avec un facteur d'accumulation de 1,3.
• -A l'état d'équilibre chez les patients qui ont reçu une dose de 2,5 mg, la concentration plasmatique moyenne 2 heures après l'injection se situe entre 0,32 et 0,47 mg/l.
• -Chez les patients recevant Arixtra 5 mg (poids <50 kg), 7,5 mg (poids ≥50 kg, ≤100 kg) ou 10 mg (poids >100 kg) une fois par jour, les concentrations plasmatiques obtenues avec les doses ajustées au poids sont similaires indépendamment des catégories de poids. Les concentrations plasmatiques de fondaparinux vont de 0,46 mg/l (40%) à 0,62 mg/l (54%) à l'état d'équilibre, et de 1,20 mg/l (31%) à 1,26 mg/l (38%) 1 à 3 heures après l'administration.
• +Après injection sous-cutanée, le fondaparinux est entièrement et rapidement absorbé. Sa biodisponibilité absolue est de 100% et la concentration plasmatique maximale est atteinte environ 2 heures après l'administration. Entre 0,75 mg et 8 mg, la pharmacocinétique du fondaparinux est proportionnelle à la dose.
• +A une dose supérieure ou égale à 4 mg, l'état d'équilibre (steady state) est atteint après 3 à 4 jours avec un facteur d'accumulation de 1,3.
• +A l'état d'équilibre, chez les patients qui ont reçu une dose de 2,5 mg, la concentration plasmatique moyenne 2 heures après l'injection se situe entre 0,32 et 0,47 mg/l.
• +Chez les patients recevant Arixtra 5 mg (poids inférieur à 50 kg), 7,5 mg (poids supérieur ou égal à 50 kg et inférieur ou égal à 100 kg) ou 10 mg (poids supérieur à 100 kg) par voie sous-cutanée une fois par jour, les concentrations plasmatiques obtenues avec les doses ajustées selon le poids sont similaires indépendamment des catégories de poids. Les concentrations plasmatiques de fondaparinux vont de 0,46 mg/l (40%) à 0,62 mg/l (54%) à l'état d'équilibre, et de 1,20 mg/l (31%) à 1,26 mg/l (38%) 1 à 3 heures après l'administration.
• -Le volume de distribution de fondaparinux correspond environ au volume sanguin (7 à 11 litres). A des concentrations inférieures à 2 mg/l, fondaparinux est lié à plus de 97% spécifiquement à l'antithrombine III. Pour des concentrations plasmatiques plus élevées, qui n'ont pas été atteintes à la dose thérapeutique de 2,5 mg, une saturation de la fixation à l'antithrombine III apparaît, avec une liaison aspécifique à d'autres protéines plasmatiques (1-glycoprotéine et albumine). Le fondaparinux ne se lie pas au facteur plaquettaire 4.
• +Le volume de distribution du fondaparinux correspond environ au volume sanguin (7 à 11 litres). A des concentrations inférieures à 2 mg/l, le fondaparinux se lie spécifiquement à l'antithrombine III à plus de 97%. Pour des concentrations plasmatiques plus élevées, qui n'ont pas été atteintes à la dose thérapeutique de 2,5 mg, une saturation de la fixation à l'antithrombine III apparaît, avec une liaison non spécifique à d'autres protéines plasmatiques (1-glycoprotéine et albumine). Le fondaparinux ne se lie pas au facteur plaquettaire 4.
• -Aucun métabolisme du fondaparinux n'a été mis en évidence.
• +Il n'existe aucun élément en faveur d'un métabolisme du fondaparinux.
• -La demi-vie d'élimination (t½) est d'environ 13-21 heures. Le fondaparinux est excrété presque exclusivement par le rein sous forme inchangée. La clairance plasmatique moyenne de Fondaparinux est de 7,82 ml/min et la clairance rénale moyenne est de 5,51 ml/min chez les patients ayant une fonction rénale normale.
• +La demi-vie d'élimination (t½) est d'environ 13 à 21 heures. Le fondaparinux est excrété presque exclusivement par le rein sous forme inchangée. Chez les patients présentant une fonction rénale normale, la clairance plasmatique moyenne du fondaparinux est de 7,82 ml/min et la clairance rénale moyenne est de 5,51 ml/min.
• -Compte tenu des modifications de la fonction rénale liée à l'âge, la capacité d'élimination du fondaparinux peut être réduite chez les patients âgés. Chez les patients de plus de 75 ans qui ont subi une intervention orthopédique majeure, la clairance plasmatique estimée était de 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des patients de moins de 65 ans.
• +Compte tenu des modifications de la fonction rénale liées à l'âge, la capacité d'élimination du fondaparinux peut être réduite chez les patients âgés. Chez les patients de plus de 75 ans qui ont subi une intervention orthopédique majeure, la clairance plasmatique estimée était de 1,2 à 1,4 fois inférieure à celle des patients de moins de 65 ans.
• -Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min), la clairance plasmatique est de 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min) et elle est en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible que lorsque la fonction rénale est normale. La demi-vie d'élimination terminale est respectivement de 29 h et de 72 h chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.
• -La cinétique de population a révélé que l'exposition au fondaparinux à escompter chez les patients avec une clairance de la créatinine comprise entre 20 et 30 ml/min et recevant quotidiennement une dose de 1,5 mg une fois par jour est analogue à celle établie chez les patients présentant une insuffisance légère à modérée (clairance de la créatinine de 30-80 ml/min.) et recevant une dose de 2,5 mg une fois par jour.
• +Par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min), la clairance plasmatique est de 1,2 à 1,4 fois inférieure chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml/min) et elle est en moyenne 2 fois inférieure chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 à 50 ml/min). En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), la clairance plasmatique est environ 5 fois plus faible qu'en cas de fonction rénale normale. La demi-vie terminale d'élimination est respectivement de 29 heures et de 72 heures chez les patients insuffisants rénaux modérés et sévères.
• +La cinétique de population a démontré que l'exposition au fondaparinux attendue chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 30 ml/min et recevant une dose de 1,5 mg une fois par jour est similaire à celle établie chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min.) et recevant une dose de 2,5 mg une fois par jour.
• -Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (degré B de Child-Pugh), les Cmax et les ASC étaient diminuées de 22% et de 39% respectivement par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
• +Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score Child-Pugh B), la Cmax et l' ASC ont diminué respectivement de 22% et de 39% par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale.
• -La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9% par 10 kg de poids). Chez les patients traités pour une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, les concentrations plasmatiques obtenues avec les doses ajustées au poids sont similaires quelles que soient les catégories de poids.
• +La clairance plasmatique du fondaparinux augmente avec le poids (9% par 10 kg de poids). Chez les patients traités pour une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, les concentrations plasmatiques obtenues avec les doses ajustées au poids sont similaires, quelles que soient les catégories de poids.
• -En prenant en considération le poids corporel, aucune différence entre femmes et hommes n'a été mise en évidence
• +En prenant en considération le poids corporel, aucune différence entre femmes et hommes n'a été mise en évidence.
• -Sur la base de données limitées d'échantillons sanguins de 24 patients pédiatriques âgés de 1 à 18 ans, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux ont été caractérisés dans le cadre d'une analyse de pharmacocinétique de population. L'administration de 0,1 mg/kg une fois par jour a entraîné une exposition au fondaparinux similaire à celle observée chez l'adulte après une administration de fondaparinux à la dose recommandée pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire.
• +Sur la base de données limitées d'échantillons sanguins prélevés chez 24 patients pédiatriques âgés de 1 à 18 ans, les paramètres pharmacocinétiques du fondaparinux ont été caractérisés dans le cadre d'une analyse de pharmacocinétique de population. L'administration de 0,1 mg/kg une fois par jour a entraîné une exposition au fondaparinux similaire à celle observée chez l'adulte après une administration de fondaparinux à la dose recommandée pour le traitement d'une thrombose veineuse profonde ou d'une embolie pulmonaire (voir «Efficacité clinique»).
• -Les données précliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité après administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Les études chez l'animal ne permettent pas de parvenir à des conclusions sur la toxicité sur les fonctions de reproduction, notamment en raison d'une exposition limitée des animaux.
• +Les données précliniques issues des études classiques de pharmacologie générale, de toxicité après administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain. Les études conduites chez l'animal ne permettent pas de parvenir à des conclusions sur la toxicité sur les fonctions de reproduction, notamment en raison d'une exposition limitée des animaux femelles.
• -Les tests de coagulation de routine tels que le Thrombotest d'Owren (TTPa), le temps de thromboplastine partielle (TTP), le temps de prothrombine (TP) ou l'International Normalised Ratio (INR) ne sont pas modifiés par le fondaparinux à la dose de 2,5 mg. De rares cas de TTPa élevé ont été rapportés à la dose de 2,5 mg. A des posologies supérieures, des modifications modérées du TTPa (temps de thromboplastine partielle activée) sont observées.
• -Le taux plasmatique du fondaparinux (en mg) peut seulement être évalué par un test anti-facteur Xa qui utilise le fondaparinux comme critère de référence analytique. Les différents critères internationaux pour l'héparine de bas poids moléculaire ne constituent pas des références appropriées pour l'analyse et leur activité anti-Xa exprimée en UI n'est pas comparable avec celle du fondaparinux exprimée en mg.
• +Les tests de coagulation de routine, tels que le Thrombotest d'Owren (TTPa), le temps de thromboplastine partielle (TTP), le temps de prothrombine (TP) ou l'International Normalised Ratio (INR), ne sont généralement pas modifiés par le fondaparinux à la dose de 2,5 mg. De rares cas de TTPa élevé ont été rapportés à la dose de 2,5 mg. A des posologies supérieures, des modifications modérées du TTPa (temps de thromboplastine partielle activée) peuvent être observées.
• +Le taux plasmatique du fondaparinux (en mg) ne peut être évalué que par un test anti-facteur Xa dans lequel le fondaparinux est utilisé comme critère de référence analytique. Les différents critères internationaux pour l'héparine de bas poids moléculaire ne constituent pas des références appropriées pour l'analyse et leur activité anti-Xa exprimée en UI n'est pas comparable avec celle du fondaparinux exprimé en mg.
• -Ne pas utiliser ce médicament au-delà de la date de péremption indiquée par «EXP» sur l'emballage.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Ne pas conserver au-dessus de 25°C et tenir hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.
• +Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et tenir hors de la portée des enfants. Ne pas congeler.
• -Pour utiliser les seringues Arixtra, tourner et tirer la protection rigide de l'aiguille pour l'enlever.
• +Pour utiliser les seringues d'Arixtra, tourner et tirer l'embout protecteur rigide de l'aiguille pour le retirer.
• -Les médicaments utilisés par voie parentérale doivent être contrôlés visuellement avant utilisation pour détecter un changement de couleur ou la présence de particules.
• +Avant l'administration, les médicaments utilisés par voie parentérale doivent être contrôlés visuellement pour détecter un changement de couleur ou la présence de particules.
• -Utilisation en sous-cutanée
• +Utilisation par voie sous-cutanée
• -L'aiguille doit être introduite perpendiculairement sur toute sa longueur dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index. Le pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection et le piston doit être complètement enfoncé.
• -Une fois l'injection effectuée, relâcher le piston. Celui-ci remonte alors automatiquement, l'aiguille se retire de la peau et disparaît dans le manchon protecteur.
• -Utilisation en intra-veineuse (dose initiale exclusivement chez des patients STEMI)
• -L'administration en intraveineuse doit être réalisée par une voie intraveineuse existante directement ou au moyen d'une poche de faible volume (25 ou 50 ml) contenant une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Les cathéters doivent être rincés après injection à l'aide d'une quantité suffisante de solution saline physiologique afin de garantir l'administration complète de la dose.
• +L'aiguille doit être introduite perpendiculairement, sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli cutané réalisé entre le pouce et l'index. Le pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection et le piston doit être complètement enfoncé.
• +Une fois l'injection effectuée, relâcher le piston. Celui-ci remonte alors automatiquement, l'aiguille se retire de la peau et disparaît dans le capuchon protecteur.
• +Utilisation par voie intra-veineuse (dose initiale exclusivement chez des patients avec STEMI)
• +L'administration en intraveineuse doit être réalisée via une voie intraveineuse pré-existante soit directement dans la voie, soit en utilisant une mini poche de solution de chlorure de sodium à 0,9% de faible volume (25 ou 50 ml). Les cathéters doivent être rincés après injection à l'aide d'une quantité suffisante de solution saline physiologique afin de garantir l'administration complète de la dose.
• -La stabilité chimique et physique a été établie pour 24 heures entre 15 et 25°C. La préparation prête à l'emploi doit, pour des raisons microbiologiques être utilisée dès dilution.
• +La stabilité chimique et physique a été établie pour 24 heures entre 15 et 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée dès dilution.
• -55937 (Swissmedic)
• +55937 (Swissmedic).
• -Arixtra 2,5 mg/0,5 ml est disponible en boîtes de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur bleue (B).
• -Arixtra 5 mg/0,4 ml est disponible en boîtes de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur orange (B).
• -Arixtra 7,5 mg/0,6 ml est disponible en boîtes de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur rose (B).
• -Arixtra 10 mg/0,8 ml est disponible en boîtes de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur violette (B).
• -Arixtra 1,5 mg/0,3 ml est disponible en boîtes de 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur jaune (B).
• -Actuellement indisponible dans le commerce: boîtes de 2 seringues pré-remplies de 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml et 10 mg/0,8 ml.
• +Arixtra 2,5 mg/0,5 ml est disponible en emballages de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur bleue. (B)
• +Arixtra 5 mg/0,4 ml est disponible en emballages de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur orange. (B)
• +Arixtra 7,5 mg/0,6 ml est disponible en emballages de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur rose. (B)
• +Arixtra 10 mg/0,8 ml est disponible en emballages de 2 et 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur violette. (B)
• +Arixtra 1,5 mg/0,3 ml est disponible en emballages de 10 seringues pré-remplies avec système de sécurité automatique, de couleur jaune. (B)
• +Actuellement indisponible dans le commerce: emballages de 2 seringues pré-remplies de 5 mg/0,4 ml, 7,5 mg/0,6 ml et 10 mg/0,8 ml.
• -Viatris Pharma GmbH, Steinhausen.
• +Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Juillet 2023
• -[Version 102 F]
• +Juin 2024.
• +[Version 103 F]