• -Principe actif: Isotretinoinum (acide 13-cis rétinoïque)
• +Principes actifs: Isotrétinoïne.
• -Isotretinoin-Mepha 5: huile de soja (partiellement hydrogénée), Antiox.: E 307, E 320; colorants E 124, Excipiens pro capsula.
• -Isotretinoin-Mepha 10: huile de soja (partiellement hydrogénée), Antiox.: E 307, E 320; colorants E 124, Excipiens pro capsula.
• -Isotretinoin-Mepha 20: huile de soja (partiellement hydrogénée), Antiox.: E 307, E 320; colorants E 124, E 132, Excipiens pro capsula.
• -Isotretinoin-Mepha 40: huile de soja (partiellement hydrogénée), Antiox.: E 307, E 320; colorants E 110, Excipiens pro capsula.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solucaps à 5 mg d'isotrétinoïne.
• -Solucaps à 10 mg d'isotrétinoïne.
• -Solucaps à 20 mg d'isotrétinoïne.
• -Solucaps à 40 mg d'isotrétinoïne.
• -
• +Capsules molles à 5 mg:
• +Contenu de la capsule: huile de soja raffinée, alpha-tocophérol, édétate de sodium, hydroxyanisole butylé (E320), huile de soja partiellement hydrogénée, huile végétale hydrogénée, cire jaune.
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (E422), sorbitol (E420), eau purifiée, dioxyde de titane (E171).
• +Contient 66.40 mg d'huile de soja raffinée, 3,85 mg d'huile de soja partiellement hydrogénée, 0.03 mg de sodium et 5.00 mg de sorbitol par capsule molle.
• +Capsules molles à 10 mg:
• +Contenu de la capsule: huile de soja raffinée, alpha-tocophérol, édétate de sodium, hydroxyanisole butylé (E320), huile végétale hydrogénée, huile de soja partiellement hydrogénée, cire jaune.
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (E422), sorbitol (E420), eau purifiée, ponceau 4R (E124), oxyde de fer noir (E172), dioxyde de titane (E171).
• +Contient 132.80 mg d'huile de soja raffinée, 7.70 mg d'huile de soja partiellement hydrogénée, 0.06 mg de sodium, 5.31 mg de sorbitol et 0.003 mg de ponceau 4R par capsule molle.
• +Capsules molles à 20 mg:
• +Contenu de la capsule: huile de soja raffinée, alpha-tocophérol, édétate de sodium, hydroxyanisole butylé (E320), huile végétale hydrogénée, huile de soja partiellement hydrogénée, cire jaune.
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (E422), sorbitol (E420), eau purifiée, ponceau 4R (E124), indigotine (E132), dioxyde de titane (E171).
• +Contient 265.60 mg d'huile de soja raffinée, 15.40 mg d'huile de soja partiellement hydrogénée, 0.12 mg de sodium, 16.98 mg de sorbitol et 0.33 mg de ponceau 4R par capsule molle.
• +Capsules molles à 40 mg:
• +Contenu de la capsule: huile de soja raffinée, alpha-tocophérol, édétate de sodium, hydroxyanisol butylé (E320), huile de soja partiellement hydrogénée, huile de soja hydrogénée, cire jaune.
• +Enveloppe de la capsule: gélatine, glycérol (E422), sorbitol (E420), eau purifiée, jaune orangé S (E110), dioxyde de titane (E171). Contient 198.72 mg d'huile de soja raffinée, 45.65 mg d'huile de soja partiellement hydrogénée, 21.00 mg d'huile de soja hydrogénée, 0.12 mg de sodium, 23.75 mg de sorbitol et 0.06 mg de jaune orangé S par capsule molle.
• +
• +
• -Formes graves d'acné (telles qu'acné nodulaire; acné conglobata ou acné risquant de laisser des cicatrices définitives) s'étant révélées résistantes aux cycles de traitement standard et adéquats par antibiotiques systémiques et traitement topique.
• +Formes sévères d'acné (par exemple acne nodularis: acne conglobata ou acné risquant de laisser des cicatrices permanentes) s'étant révélées résistantes à des cycles thérapeutiques standard adéquats avec des antibiotiques systémiques et des traitements topiques.
• -Posologie usuelle:
• -La réponse thérapeutique à Isotretinoin-Mepha et quelques-uns de ses effets indésirables sont dose-dépendants et pas les mêmes chez tous les patients. Il est donc indispensable de procéder à des adaptations individuelles de la dose pendant ce traitement. Le traitement par Isotretinoin-Mepha doit débuter par une dose de 0.5 mg/kg de poids corporel et par jour. La dose usuelle pour la plupart des patients se situe entre 0.5 et 1.0 mg/kg de poids corporel et par jour. Chez les patients souffrant d'acné très grave ou d'acné tronculaire, une dose journalière allant jusqu'à 2.0 mg/kg de poids corporel peut s'avérer indispensable.
• -Après une dose cumulée de 120 mg/kg de poids corporel par traitement, il a pu être démontré que les rémissions sont plus nombreuses et les récidives prévenues. Aucun bénéfice supplémentaire substantiel n'est à prévoir d'une dose supérieure (120 – 150 mg/kg PC). La durée du traitement d'un patient varie donc en fonction de la dose journalière administrée. Une rémission complète de l'acné est normalement atteinte après une durée de traitement de 16 – 24 semaines.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Posologie usuelle
• +La réponse thérapeutique à Isotretinoin-Mepha et certains effets indésirables du médicament sont dose-dépendants et varient selon les patients. De ce fait, des adaptations individuelles de la posologie sont nécessaires pendant le traitement. Le traitement par Isotretinoin-Mepha doit être instauré à raison de 0,5 mg/kg/jour. Chez la plupart des patients, la dose se situe entre 0,5 et 1,0 mg/kg/jour. Chez les patients atteints d'acné particulièrement sévère ou d'acné au niveau du tronc, une dose quotidienne plus élevée, pouvant atteindre 2,0 mg/kg, peut s'avérer nécessaire.
• +Un traitement fondé sur une dose cumulée de 120 mg/kg s'est révélé accroître les taux de rémission et prévenir des récidives, alors qu'il n'y a pas lieu d'attendre un bénéfice substantiel complémentaire de doses supérieures (120-150 mg/kg).
• +Durée du traitement
• +De ce fait, la durée du traitement chez un patient donné varie en fonction de la dose quotidienne utilisée. Une rémission complète de l'acné est normalement obtenue avec une durée de traitement de 16 à 24 semaines. Chez la plupart des patients, un seul cycle thérapeutique a suffi pour faire totalement disparaître l'acné. En cas de rechute manifeste, un nouveau traitement par Isotretinoin-Mepha peut être instauré sur la base de la même dose quotidienne et de la même dose cumulée que précédemment. Etant donné que des améliorations sont observées jusqu'à huit semaines après l'arrêt du traitement, il convient toutefois d'attendre que ce délai soit écoulé avant de réitérer le traitement.
• +Instructions posologiques particulières
• -Patients en insuffisance rénale
• -L'expérience n'est que très limitée chez les patients en insuffisance rénale grave (voir «Mises en garde et précautions»). Si un traitement par Isotretinoin-Mepha doit malgré cela être administré, commencer par une dose de 10 mg/jour et l'adapter individuellement en fonction de la tolérance.
• -Les patients qui présentent une grave intolérance à la dose recommandée peuvent poursuivre leur traitement à dose plus faible. Les conséquences sont une durée de traitement plus longue et un risque de récidive plus élevé. Pour atteindre l'effet le meilleur possible chez de tels patients, poursuivre le traitement par la dose la plus forte encore tolérée.
• -Traitement local simultané
• -L'administration simultanée d'autres médicaments antiacnéiques kératolytiques ou exfoliatifs n'est pas indiquée. Une photothérapie (rayons UV) simultanée n'est de même pas indiquée.
• -Enfants
• -Isotretinoin-Mepha ne doit pas s'utiliser pour le traitement de l'acné prépubertaire. Son administration n'est pas recommandée chez l'enfant de moins de 12 ans.
• -Nature et durée du traitement (mode d'administration)
• -Les Solucaps doivent se prendre une ou deux fois par jour avec un repas.
• -Chez la plupart des patients, un seul cycle de traitement a permis d'obtenir une disparition totale de l'acné. En cas de récidive nette, il est possible de recommencer un traitement par Isotretinoin-Mepha à la même dose journalière et cumulée que précédemment. Comme une amélioration de l'acné peut encore s'observer jusqu'à huit semaines après la fin de ce traitement, il ne faut pas commencer un nouveau traitement avant qu'un tel délai soit écoulé.
• +Chez les patients présentant de graves manifestations d'intolérance à la dose recommandée, le traitement peut être poursuivi à une moindre posologie; sa durée s'en trouve donc prolongée et le risque de récidive est plus élevé. Afin d'obtenir le meilleur effet possible chez de tels patients, le traitement doit être poursuivi à la dose maximale tolérée.
• +Traitement local associé
• +L'administration simultanée d'autres antiacnéiques à action kératolytique ou exfoliante n'est pas indiquée. Un traitement concomitant par les rayons UV est tout aussi peu recommandé.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +L'expérience acquise chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère est très limitée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un traitement par Isotretinoin-Mepha devait malgré tout s'avérer nécessaire, il conviendrait de traiter à raison de 10 mg/jour, puis d'adapter la dose en fonction de la tolérance.
• +Enfants et adolescents
• +Isotretinoin-Mepha n'est pas destiné au traitement de l'acné prépubertaire. Son administration à l'enfant de moins de 12 ans n'est pas recommandée.
• +Mode d'administration
• +Prendre les capsules molles une ou deux fois par jour avec les repas.
• -Isotretinoin-Mepha est contre-indiqué chez la femme enceinte et la mère nourricière (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• -Isotretinoin-Mepha est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer, sauf si elle respecte toutes les conditions du programme de contraception (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• -Isotretinoin-Mepha est également contre-indiqué chez les patients allergiques à l'isotrétinoïne, son principe actif, ou à l'un des excipients du produit. Isotretinoin-Mepha contient de l'huile de soja et de l'huile de soja partiellement hydrogénée. Aussi Isotretinoin-Mepha est-il contre-indiqué chez les patients allergiques au soja.
• -Isotretinoin-Mepha est de plus contre-indiqué chez les patients
• -·présentant une hypersensibilité à l'égard du principe actif ou de l'un des excipients,
• -·en insuffisance hépatique,
• -·présentant une hypervitaminose A préexistante,
• -·ayant des taux de lipides sanguins trop élevés,
• -·traités simultanément par tétracyclines.
• +Isotretinoin-Mepha est contre-indiqué chez la femme enceinte et qui allaite (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Isotretinoin-Mepha est contre-indiqué chez la femme en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse soient remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»).
• +Isotretinoin-Mepha est également contre-indiqué chez les patients allergiques à l'isotrétinoïne, son principe actif, ou à l'un des excipients du produit. Isotretinoin-Mepha contient de l'huile de soja, de l'huile de soja partiellement hydrogénée et de l'huile de soja hydrogénée. Aussi, Isotretinoin-Mepha est contre-indiqué chez les patients allergiques au soja.
• +Isotretinoin-Mepha est en outre contre-indiqué dans les cas suivants
• +·hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition,
• +·insuffisance hépatique,
• +·hypervitaminose A préexistante,
• +·hyperlipidémie sévère et
• +·traitement concomitant par des tétracyclines.
• -Isotretinoin-Mepha est fortement TERATOGENE. Il existe un risque extrêmement élevé de malformations graves et potentiellement fatales chez le fÅ“tus si une grossesse survient pendant le traitement par Isotretinoin-Mepha - quels que soient le dosage et la durée d'administration. Tous les fÅ“tus exposés sont potentiellement concernés.
• -
• -
• +Isotretinoin-Mepha est fortement TERATOGENE.
• +Il existe un risque extrêmement élevé de malformations graves et potentiellement fatales chez le fÅ“tus si une grossesse survient pendant le traitement par Isotretinoin-Mepha - quels que soient le dosage et la durée d'administration. Tous les fÅ“tus exposés sont potentiellement concernés.
• -·Afin d’exclure la possibilité d’une grossesse avant le début de la contraception, il est recommandé de faire effectuer un premier test de grossesse sous surveillance médicale, puis de documenter la date et le résultat. Chez les patientes sans cycle régulier, le moment auquel effectuer ce test de grossesse doit être fonction de l’activité sexuelle de la patiente et avoir lieu environ 3 semaines après le dernier rapport non protégé. Le médecin traitant doit informer la patiente des mesures de contraception.
• -·Un test de grossesse sous surveillance médicale doit également avoir lieu lors de la consultation au cours de laquelle Isotretinoin-Mepha est prescrit ou pendant les trois jours précédant la visite chez le médecin traitant et doit être différé aussi longtemps que la patiente n’a pas suivi pendant au moins 1 mois une contraception efficace. Ce test vise à établir que la patiente n’est pas enceinte lorsqu’elle commence le traitement par Isotretinoin-Mepha.
• +·Afin d'exclure la possibilité d'une grossesse avant le début de la contraception, il est recommandé de faire effectuer un premier test de grossesse sous surveillance médicale, puis de documenter la date et le résultat. Chez les patientes sans cycle régulier, le moment auquel effectuer ce test de grossesse doit être fonction de l'activité sexuelle de la patiente et avoir lieu environ 3 semaines après le dernier rapport non protégé. Le médecin traitant doit informer la patiente des mesures de contraception.
• +·Un test de grossesse sous surveillance médicale doit également avoir lieu lors de la consultation au cours de laquelle Isotretinoin-Mepha est prescrit ou pendant les trois jours précédant la visite chez le médecin traitant et doit être différé aussi longtemps que la patiente n'a pas suivi pendant au moins 1 mois une contraception efficace. Ce test vise à établir que la patiente n'est pas enceinte lorsqu'elle commence le traitement par Isotretinoin-Mepha.
• -·Des examens médicaux de contrôle doivent avoir lieu à intervalle de 28 jours. En fonction de l’activité sexuelle de la patiente et des antécédents concernant les menstruations (menstruations anormales ou manquantes, aménorrhée) dans un passé récent, il convient de déterminer si des tests de grossesse doivent être effectués chaque mois sous contrôle médical. Si cela s’avère nécessaire, de nouveaux tests de grossesse doivent avoir lieu lors de la visite de prescription de Isotretinoin-Mepha chez le médecin traitant ou au cours des trois jours la précédant.
• +·Des examens médicaux de contrôle doivent avoir lieu à intervalle de 28 jours. En fonction de l'activité sexuelle de la patiente et des antécédents concernant les menstruations (menstruations anormales ou manquantes, aménorrhée) dans un passé récent, il convient de déterminer si des tests de grossesse doivent être effectués chaque mois sous contrôle médical. Si cela s'avère nécessaire, de nouveaux tests de grossesse doivent avoir lieu lors de la visite de prescription d'Isotretinoin-Mepha chez le médecin traitant ou au cours des trois jours la précédant.
• -·Cinq semaines après la fin du traitement, un dernier test de grossesse doit être effectué chez la patiente afin d’exclure qu’elle soit enceinte.
• +·Cinq semaines après la fin du traitement, un dernier test de grossesse doit être effectué chez la patiente afin d'exclure qu'elle soit enceinte.
• -Pour les professionnels:
• -Guide thérapeutique à l'intention des professionnels comprenant des directives relatives à la prescription et à la dispensation, y compris une liste de contrôle pour la prescription d'Isotretinoin-Mepha.
• +Pour les professionnels de santé:
• +Guide thérapeutique avec directives de prescription et de remise pour les professionnels de santé, y compris les listes de contrôle pour la prescription et la remise d'Isotretinoin-Mepha par les pharmaciens.
• -Isotretinoin-Mepha: brochure d'information destinée au patient avec déclaration de consentement pour les patientes ainsi qu'une carte pour y inscrire les visites de contrôle.
• +Isotretinoin-Mepha: guide pour les patientes et les patients, y compris la déclaration de consentement pour les patientes et la liste des visites de contrôle.
• -Troubles psychiatriques
• -Chez des patients traités par l'isotrétinoïne, il a été fait état de dépressions, d'une aggravation de dépressions existantes, d'anxiété, de tendance à l'agressivité, de variations de l'humeur, de syndromes psychotiques et, très rarement, de tentatives de suicides et de suicides (voir «Effets indésirables»). Une attention particulière doit être accordée aux patients avec antécédents de dépression; les signes d'une dépression doivent être recherchés chez tous les patients et un traitement approprié doit être instauré si nécessaire. Il se pourrait qu'un arrêt du traitement par Isotretinoin-Mepha ne suffise pas à atténuer les symptômes et que des mesures psychiatriques ou psychologiques doivent être mises en oeuvre.
• -Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
• -Au début du traitement, une aggravation aiguë de l'acné est occasionnellement observée. Toutefois, celle-ci régresse généralement en l'espace de 7–10 jours et ne nécessite normalement pas d'adaptation de la posologie.
• +Affections psychiatriques
• +Chez des patients traités par l'isotrétinoïne, il a été fait état de dépressions, d'une aggravation de dépressions existantes, d'anxiété, de tendance à l'agressivité, de variations de l'humeur, de syndromes psychotiques et, très rarement, de tentatives de suicides et de suicides (voir «Effets indésirables»). Une attention particulière doit être accordée aux patients avec antécédents de dépression; les signes d'une dépression doivent être recherchés chez tous les patients et un traitement approprié doit être instauré si nécessaire. Il se pourrait qu'un arrêt du traitement par Isotretinoin-Mepha ne suffise pas à atténuer les symptômes et que des mesures psychiatriques ou psychologiques doivent être mises en Å“uvre.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Au début du traitement, une aggravation aiguë de l'acné est occasionnellement observée. Toutefois, celle-ci régresse généralement en l'espace de 7-10 jours et ne nécessite normalement pas d'adaptation de la posologie.
• -L'utilisation simultanée d'Isotretinoin-Mepha et d'antiacnéiques locaux dotés de propriétés kératolytiques ou desquamantes doit être évitée en raison d'une possible majoration des irritations locales (voir sous «Interactions»).
• +L'utilisation simultanée d'Isotretinoin-Mepha et d'antiacnéiques locaux dotés de propriétés kératolytiques ou desquamantes doit être évitée en raison d'une possible majoration des irritations locales (voir «Interactions»).
• -Problèmes oculaires
• +Affections oculaires
• -Une diminution de la vision nocturne, survenue brutalement chez certains patients, a également été signalée (voir sous Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines). Les patients présentant des problèmes oculaires doivent être adressés à un ophtalmologue. Un arrêt du traitement par Isotretinoin-Mepha peut être nécessaire.
• +Une diminution de la vision nocturne, survenue brutalement chez certains patients, a également été signalée (voir «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»). Les patients présentant des problèmes oculaires doivent être adressés à un ophtalmologue. Un arrêt du traitement par Isotretinoin-Mepha peut être nécessaire.
• -Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Myalgie, arthralgie et augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase ont été signalés chez des patients ayant reçu l'isotrétinoïne, en particulier chez ceux exerçant une activité physique fatigante (voir sous «Effets indésirables»).
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Myalgie, arthralgie et augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase ont été signalés chez des patients ayant reçu l'isotrétinoïne, en particulier chez ceux exerçant une activité physique fatigante (voir «Effets indésirables»).
• -Une augmentation bénigne de la pression intracrânienne a été rapportée dans quelques cas, parfois lors d'utilisation simultanée de tétracyclines (voir sous «Contre-indications» et «Interactions»). Les signes et symptômes d'une augmentation bénigne de la pression intracrânienne consistent entre autres en céphalées, nausées et vomissements, troubles de la vision et oedème papillaire. Les patients développant une augmentation bénigne de la pression intracrânienne doivent immédiatement arrêter le traitement par Isotretinoin-Mepha.
• -Troubles hépato-biliaires
• +Une augmentation bénigne de la pression intracrânienne a été rapportée dans quelques cas, parfois lors d'utilisation simultanée de tétracyclines (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Les signes et symptômes d'une augmentation bénigne de la pression intracrânienne consistent entre autres en céphalées, nausées et vomissements, troubles de la vision et Å“dème papillaire. Les patients développant une augmentation bénigne de la pression intracrânienne doivent immédiatement arrêter le traitement par Isotretinoin-Mepha.
• +Affections hépatobiliaires
• -Une insuffisance rénale n'affecte pas la pharmacocinétique de l'isotrétinoïne. Aussi Isotretinoin-Mepha peut-il être administré aux insuffisants rénaux. Il est toutefois conseillé de commencer le traitement par une dose plus faible, puis de l'augmenter progressivement jusqu'à la dose maximale tolérée (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Une insuffisance rénale n'affecte pas la pharmacocinétique de l'isotrétinoïne. Aussi, Isotretinoin-Mepha peut être administré aux insuffisants rénaux. Il est toutefois conseillé de commencer le traitement par une dose plus faible, puis de l'augmenter progressivement jusqu'à la dose maximale tolérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Une relation a été évoquée entre l'isotrétinoïne et une augmentation du taux plasmatique de triglycérides. Si une hypertriglycéridémie ne peut être ramenée à un niveau acceptable ou si des symptômes de pancréatite apparaissent (voir sous «Effets indésirables»), le traitement par Isotretinoin-Mepha doit être arrêté. Des valeurs supérieures à 800 mg/dl ou à 9 mmol/l sont parfois associées à une pancréatite aiguë, qui peut avoir une issue fatale.
• +Une relation a été évoquée entre l'isotrétinoïne et une augmentation du taux plasmatique de triglycérides. Si une hypertriglycéridémie ne peut être ramenée à un niveau acceptable ou si des symptômes de pancréatite apparaissent (voir «Effets indésirables»), le traitement par Isotretinoin-Mepha doit être arrêté. Des valeurs supérieures à 800 mg/dl ou à 9 mmol/l sont parfois associées à une pancréatite aiguë, qui peut avoir une issue fatale.
• -Symptômes gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Le colorant azoïque E 124 que contient Isotretinoin-Mepha peut déclencher des réactions d'hypersensibilité au niveau de la peau et des organes de la respiration, surtout chez des patients souffrant d'asthme, d'urticaire chronique ou d'hypersensibilité à l'égard des antirhumatismaux non stéroïdiens. Raison pour laquelle Isotretinoin-Mepha ne doit pas être utilisé chez de tels patients.
• -Intolérance au fructose
• -Isotretinoin-Mepha contient du sorbitol. Aussi les patients présentant une intolérance au fructose (rare trouble héréditaire) ne doivent-ils pas prendre ce médicament.
• +Excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule molle, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Isotretinoin-Mepha contient de l'huile de soja (voir «Contre-indications».
• +Ce médicament contient 5 mg (Isotretinoin-Mepha 5 mg et 10 mg), 17 mg (Isotretinoin-Mepha 20 mg) ou 24 mg (Isotretinoin-Mepha 40 mg) de sorbitol par capsule molle. L'effet additif des médicaments contenant du sorbitol (ou du fructose) administrés simultanément et l'apport de sorbitol (ou de fructose) provenant de l'alimentation doivent être pris en compte. La teneur en sorbitol des médicaments administrés par voie orale peut influencer la biodisponibilité d'autres médicaments administrés simultanément par voie orale.
• +Isotretinoin-Mepha 10 mg, 20 mg et 40 mg contiennent des colorants azoïques (voir «Composition») qui peuvent provoquer des réactions allergiques.
• -Etant donné que les tétracyclines peuvent elles aussi induire une augmentation de la pression intracrânienne, leur association avec Isotretinoin-Mepha est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications» et sous «Mises en garde et précautions»).
• -L'utilisation simultanée d'Isotretinoin-Mepha et d'antiacnéiques locaux dotés de propriétés kératolytiques ou desquamantes doit être évitée en raison d'une possible majoration des irritations locales (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Contraceptifs oraux: voir sous «Grossesse/Allaitement».
• -Grossesse/Allaitement
• +Etant donné que les tétracyclines peuvent elles aussi induire une augmentation de la pression intracrânienne, leur association avec Isotretinoin-Mepha est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +L'utilisation simultanée d'Isotretinoin-Mepha et d'antiacnéiques locaux dotés de propriétés kératolytiques ou desquamantes doit être évitée en raison d'une possible majoration des irritations locales (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Contraceptifs oraux: voir «Grossesse, Allaitement».
• +Grossesse, allaitement
• -Une grossesse est une contre-indication absolue de tout traitement par Isotretinoin-Mepha (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Les femmes en âge de procréer doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse. Si, malgré toutes les précautions, une grossesse venait à survenir pendant le traitement par Isotretinoin-Mepha ou durant le mois qui suit l'arrêt de ce dernier, le risque de malformations extrêmement graves chez le fÅ“tus serait majeur.
• +La grossesse est une contre-indication absolue de tout traitement par Isotretinoin-Mepha (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Les femmes en âge de procréer doivent se conformer au programme de prévention de la grossesse. Si, malgré toutes les précautions, une grossesse venait à survenir pendant le traitement par Isotretinoin-Mepha ou durant le mois qui suit l'arrêt de ce dernier, le risque de malformations extrêmement graves chez le fÅ“tus serait majeur.
• -Les malformations foetales associées à une exposition à l'isotrétinoïne sont notamment les suivantes: malformations du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations du cervelet, microcéphalie), dysmorphie faciale, fente labiopalatine, anomalies du conduit auditif externe (absence du pavillon de l'oreille, rétrécissement ou absence du conduit auditif externe), anomalies oculaires (microphtalmie), malformations cardiovasculaires (cardiopathies conotroncales telles que tétralogie de Fallot, transposition des grands vaisseaux, anomalies septales), anomalies de la thyroïde et des parathyroïdes. De plus, l'incidence des avortements spontanés est accrue.
• +Les malformations fÅ“tales associées à une exposition à l'isotrétinoïne sont notamment les suivantes: malformations du système nerveux central (hydrocéphalie, malformations du cervelet, microcéphalie), dysmorphie faciale, fente labio-palatine, anomalies du conduit auditif externe (absence du pavillon de l'oreille, rétrécissement ou absence du conduit auditif externe), anomalies oculaires (microphtalmie), malformations cardiovasculaires (cardiopathies conotroncales telles que tétralogie de Fallot, transposition des grands vaisseaux, anomalies septales), anomalies de la thyroïde et des parathyroïdes. De plus, l'incidence des avortements spontanés est accrue.
• -L'isotrétinoïne étant très lipophile, son passage dans le lait maternel est très vraisemblable.
• -La prise d'Isotretinoin-Mepha est contre-indiquée pendant l'allaitement.
• +L'isotrétinoïne étant très lipophile, son passage dans le lait maternel est très vraisemblable. La prise d'Isotretinoin-Mepha est contre-indiquée pendant l'allaitement.
• -Plusieurs cas de diminution de la vision nocturne sont survenus sous traitement par l'isotrétinoïne et ont persisté – dans de rares cas – après l'arrêt du traitement (voir sous «Effets indésirables»). Etant donné que ces troubles sont parfois survenus brutalement, les patients doivent être mis en garde contre ce problème éventuel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite d'un véhicule ou de la commande de machines.
• +Plusieurs cas de diminution de la vision nocturne sont survenus sous traitement par l'isotrétinoïne et ont persisté – dans de rares cas – après l'arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»). Etant donné que ces troubles sont parfois survenus brutalement, les patients doivent être mis en garde contre ce problème éventuel qui impose la plus grande prudence en cas de conduite d'un véhicule ou de la commande de machines.
• -Certains des effets indésirables liés au traitement par l'isotrétinoïne sont dose-dépendants. Les effets indésirables sont normalement réversibles après modification de la dose ou arrêt du traitement, mais certains peuvent persister après la fin du traitement. Les effets indésirables le plus souvent signalés avec l'isotrétinoïne sont les suivants: sécheresse cutanée, sécheresse des muqueuses, notamment des lèvres (chéilite), de la muqueuse nasale (épistaxis) et des yeux (conjonctivite).
• -Infections:
• -Très rarement (<1/10000): infection mucocutanée à bactéries Gram positives.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:
• -Très fréquemment (≥1/10): anémie, VS des globules rouges élevée, thrombopénie, thrombocytose.
• -Fréquemment (≥1/100, <1/10): neutropénie.
• -Très rarement (<1/10000): lymphadénopathie.
• -Troubles du système immunitaire:
• -Rarement (≥1/10000, <1/1000): réactions cutanées allergiques, réactions anaphylactiques, hypersensibilité.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition:
• -Très rarement (<1/10000): diabète sucré, hyperuricémie.
• -Troubles psychiatriques:
• -Rarement (≥1/10000, <1/1000): dépression, aggravation de dépressions existantes, variations de l'humeur, tendance à l'agressivité, anxiété.
• -Très rarement (<1/10000): troubles du comportement, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide.
• -Troubles du système nerveux:
• -Fréquemment (≥1/100, <1/10): céphalées.
• -Très rarement (<1/10000): augmentation bénigne de la pression intracrânienne, convulsions, somnolence, vertiges.
• -Troubles oculaires:
• -Très fréquemment (≥1/10): blépharite, conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire.
• -Très rarement (<1/10000): vision floue, cataracte, daltonisme (diminution de la perception des couleurs), intolérance aux lentilles de contact, opacification de la cornée, diminution de la vision nocturne, kératite, Å“dème papillaire (signe d'une augmentation bénigne de la pression intracrânienne), photophobie, troubles de la vision.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif:
• -Très rarement (<1/10000): dégradation de l'audition, acouphène (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles vasculaires:
• -Très rarement (<1/10000): vascularite (par exemple granulomatose de Wegener, vascularite allergique).
• -Troubles respiratoires:
• -Fréquemment (≥1/100, <1/10): épistaxis, sécheresse nasale, nasopharyngite.
• -Très rarement (<1/10000): bronchospasme (surtout chez les asthmatiques), enrouement.
• -Troubles gastro-intestinaux:
• -Très rarement (<1/10000): colite, iléite, sécheresse du pharynx, hémorragies gastro-intestinales, diarrhée sanglante et inflammation intestinale, nausées et pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles hépato-biliaires:
• -Très fréquemment (≥1/10): élévation des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Très rarement (<1/10000): hépatite.
• -Troubles cutanés:
• -Très fréquemment (≥1/10): chéilite, dermatite, sécheresse cutanée, exfoliation localisée, prurit, éruption érythémateuse, fragilité cutanée (risque d'écorchures).
• -Rarement (≥1/10000, <1/1000): alopécie.
• -Très rarement (<1/10000): acne fulminans, aggravation de l'acné, érythème (facial), exanthème, altération de la chevelure, hirsutisme, dystrophie unguéale, paronychie, réaction de photosensibilité, granulome pyogène, hyperpigmentation cutanée, sudation accrue.
• -Troubles musculo-squelettiques:
• -Très fréquemment (≥1/10): arthralgie, myalgie, dorso-lombalgies (surtout chez l'adolescent).
• -Très rarement (<1/10000): arthrite, calcifications (ligamentaires et tendineuses), soudure précoce des épiphyses, exostoses (hyperostose), diminution de la densité osseuse, tendinite.
• -Troubles rénaux et urinaires:
• -Très rarement (<1/10000): glomérulonéphrite.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:
• -Très rarement (<1/10000): tissu de granulation (formation accrue), sensation de malaise.
• -Investigations:
• -Très fréquemment (≥1/10): hypertriglycéridémie, diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL).
• -Fréquemment (≥1/100, <1/10): hypercholestérolémie, hyperglycémie, hématurie, protéinurie.
• -Très rarement (<1/10000): augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
• -Affections des organes de reproduction et du sein:
• -Fréquence inconnue*: dysfonction sexuelle, y compris dysfonction érectile et diminution de la libido.
• -
• +Certains des effets indésirables liés au traitement par l'isotrétinoïne sont dose-dépendants. Les effets indésirables sont normalement réversibles après modification de la dose ou arrêt du traitement, mais certains peuvent persister après la fin du traitement. Les effets indésirables le plus souvent signalés avec l'isotrétinoïne sont les suivants: sécheresse cutanée, sécheresse des muqueuses, notamment des lèvres (cheilite), de la muqueuse nasale (épistaxis) et des yeux (conjonctivite).
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• +Infections et infestations
• +Très rares: infection mucocutanée à bactéries Gram positives.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: anémie, VS des globules rouges élevée, thrombopénie, thrombocytose.
• +Fréquents: neutropénie.
• +Très rares: lymphadénopathie.
• +Affections du système immunitaire
• +Rares: réactions cutanées allergiques, réactions anaphylactiques, hypersensibilité.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Très rares: diabète sucré, hyperuricémie.
• +Affections psychiatriques
• +Rares: dépression, aggravation de dépressions existantes, variations de l'humeur, tendance à l'agressivité, anxiété.
• +Très rares: troubles du comportement, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, suicide.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées.
• +Très rares: augmentation bénigne de la pression intracrânienne, convulsions, somnolence, vertiges.
• +Affections oculaires
• +Très fréquents: blépharite, conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation oculaire.
• +Très rares: vision floue, cataracte, daltonisme (diminution de la perception des couleurs), intolérance aux lentilles de contact, opacification de la cornée, diminution de la vision nocturne, kératite, Å“dème papillaire (signe d'une augmentation bénigne de la pression intracrânienne), photophobie, troubles de la vision.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Très rares: dégradation de l'audition, acouphène (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections vasculaires
• +Très rares: vascularite (par exemple granulomatose de Wegener, vascularite allergique).
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: épistaxis, sécheresse nasale, nasopharyngite.
• +Très rares: bronchospasme (surtout chez les asthmatiques), enrouement.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très rares: colite, iléite, sécheresse du pharynx, hémorragies gastro-intestinales, diarrhée sanglante et inflammation intestinale, nausées et pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Affections hépatobiliaires
• +Très fréquents: élévation des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: hépatite.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Très fréquents: cheilite, dermatite, sécheresse cutanée, exfoliation localisée, prurit, éruption érythémateuse, fragilité cutanée (risque d'écorchures).
• +Rares: alopécie.
• +Très rares: acne fulminans, aggravation de l'acné, érythème (facial), exanthème, altération de la chevelure, hirsutisme, dystrophie unguéale, paronychie, réaction de photosensibilité, granulome pyogène, hyperpigmentation cutanée, sudation accrue.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Très fréquents: arthralgie, myalgie, dorso-lombalgies (surtout chez l'adolescent).
• +Très rares: arthrite, calcifications (ligamentaires et tendineuses), soudure précoce des épiphyses, exostoses (hyperostose), diminution de la densité osseuse, tendinite.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Très rares: glomérulonéphrite.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Fréquence inconnue: dysfonction sexuelle, y compris dysfonction érectile et diminution de la libido, gynécomastie, sécheresse vulvovaginale.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très rares: tissu de granulation (formation accrue), sensation de malaise.
• +Investigations
• +Très fréquents: hypertriglycéridémie, diminution des lipoprotéines de haute densité (HDL).
• +Fréquents: hypercholestérolémie, hyperglycémie, hématurie, protéinurie.
• +Très rares: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase.
• -* ne peut être déterminé sur la base des données disponibles
• -Expérience post-marketing:
• -Pendant la phase post-marketing, un érythème multiforme, un syndrome de Stevens-Johnson ainsi qu'une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l'utilisation de l'isotrétinoïne (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
• +Pendant la phase post-marketing, un érythème multiforme, un syndrome de Stevens-Johnson ainsi qu'une nécrolyse épidermique toxique ont été rapportés lors de l'utilisation d'isotrétinoïne (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Signes et symptômes
• +
• -Les symptômes d'un surdosage aigu de vitamine A consistent notamment en céphalées sévères, nausées ou vomissements, somnolence, irritabilité et prurit. Les signes et symptômes d'un surdosage accidentel ou délibéré d'isotrétinoïne seraient vraisemblablement identiques. Il faut s'attendre à ce que de tels symptômes soient réversibles et qu'ils régressent sans traitement.
• +Les symptômes d'un surdosage aigu de vitamine A consistent notamment en céphalées sévères, nausées ou vomissements, somnolence, irritabilité et prurit. Les signes et symptômes d'un surdosage accidentel ou délibéré d'isotrétinoïne seraient vraisemblablement identiques.
• +Traitement
• +Il faut s'attendre à ce que de tels symptômes soient réversibles et qu'ils régressent sans traitement.
• -Code ATC: D10BA01
• +Code ATC
• +D10BA01
• -L'isotrétinoïne, principe actif d'Isotretinoin-Mepha, est un stéréo-isomère synthétique de l'acide tout-trans rétinoïque (trétinoïne).
• -Le mécanisme d'action d'Isotretinoin-Mepha n'a pas encore été élucidé dans le détail; cependant, il est certain que l'amélioration du tableau clinique de l'acné sévère va de pair avec une réduction dose-dépendante de l'activité des glandes sébacées, associée à une diminution histologiquement démontrée de leur taille. En outre, un effet anti-inflammatoire de l'isotrétinoïne a été constaté au niveau de la peau.
• -Dans l'acné, une kératinisation excessive de l'épithélium des follicules sébacés provoque une exfoliation des cornéocytes dans le canal excréteur et du même fait un obstacle à l'écoulement sous l'effet de la kératine et de l'accumulation de sébum. Il se forme un comédon et finalement des lésions inflammatoires. L'isotrétinoïne inhibe la prolifération des cellules des glandes sébacées et semble déployer son effet par inhibition de la différenciation physiologique. Le sébum est un substrat important pour la multiplication de Propionibacterium acnes, ce qui fait qu'une diminution de la production de sébum empêche la colonisation bactérienne de l'orifice excréteur.
• +L'isotrétinoïne, substance active d'Isotretinoin-Mepha, est un stéréo-isomère de synthèse de l'acide tout-trans rétinoïque (trétinoïne).
• +Le mécanisme d'action de l'isotrétinoïne n'a pas encore été élucidé dans le détail; cependant, il est certain que l'amélioration du tableau clinique de l'acné sévère va de pair avec une réduction dose-dépendante de l'activité des glandes sébacées, associée à une diminution histologiquement démontrée de leur taille. En outre, un effet anti-inflammatoire de l'isotrétinoïne a été constaté au niveau de la peau.
• +Lors d'acné, une hyperkératinisation du revêtement épithélial des follicules pilo-sébacés entraîne une exfoliation des cornéocytes dans l'orifice pilo-sébacé, ce qui provoque une rétention due à la présence de kératine et à l'accumulation accrue de sébum. Ce processus donne lieu à la formation d'un comédon et, finalement, à des lésions inflammatoires. L'isotrétinoïne inhibe la prolifération des cellules des glandes sébacées et semble agir contre l'acné en réprimant la différenciation physiologique. Le sébum est un substrat important pour la croissance de Propionibacterium acnes, de sorte qu'une réduction de la production de sébum prévient une colonisation bactérienne de l'orifice pilo-sébacé.
• +Pharmacodynamique
• +Non pertinent.
• +Efficacité clinique
• +Non pertinent.
• -Du fait que la cinétique de l'isotrétinoïne et de ses métabolites est linéaire, les concentrations plasmatiques pendant le traitement peuvent être déduites de celles mesurées après une prise unique. Cette caractéristique reflète également le fait que les enzymes métabolisant les médicaments dans le foie ne sont pas induits par l'isotrétinoïne.
• +Etant donné que la cinétique de l'isotrétinoïne et de ses métabolites est linéaire, les concentrations plasmatiques en cours de traitement peuvent être déduites des valeurs mesurées après la prise d'une dose unique. Cette linéarité indique également que l'isotrétinoïne ne provoque pas l'induction d'enzymes hépatiques métabolisant le médicament.
• -L'absorption de l'isotrétinoïne à partir du tractus gastro-intestinal est variable. La biodisponibilité absolue de l'isotrétinoïne n'a pas été mesurée, car cette substance n'existe pas sous forme intraveineuse pour le traitement des humains. L'extrapolation des résultats chez le chien permet cependant de conclure que la biodisponibilité systémique est assez faible et variable. Chez les patients acnéiques, les pics de concentration sanguine (Cmax), de 310 ng/ml en moyenne (extrêmes: 188 – 473 ng/ml), sont atteints 2 à 4 heures l'après administration de 80 mg d'isotrétinoïne par jour à jeun et à l'état d'équilibre.
• -Si l'isotrétinoïne se prend avec de la nourriture, la biodisponibilité est deux fois plus élevée que si elle est prise à jeun.
• +L'absorption de l'isotrétinoïne à partir du tractus gastro-intestinal est variable. La biodisponibilité absolue de l'isotrétinoïne n'a pas été déterminée, étant donné qu'il n'existe pas de forme destinée à l'administration intraveineuse chez l'homme. L'extrapolation des résultats recueillis chez le chien permet toutefois de conclure à une biodisponibilité relativement faible et variable. Chez des patients acnéiques à jeun, l'administration quotidienne de 80 mg d'isotrétinoïne a entraîné à l'état d'équilibre, 2 à 4 heures après la prise, des concentrations sanguines maximales (Cmax) de 310 ng/ml (extrêmes: 188-473 ng/ml).
• +Lorsque l'isotrétinoïne est prise avec de la nourriture, la biodisponibilité double par rapport aux valeurs relevées à jeun.
• -L'isotrétinoïne est fortement liée aux protéines; elle est liée à l'albumine surtout (≥ 99.9%). Donc la fraction non liée d'isotrétinoïne (= pharmacologiquement active) est inférieure à 0.1% entre de larges marges de concentrations thérapeutiques.
• -Les concentrations plasmatiques d'isotrétinoïne sont environ 1.7 fois la concentration sanguine en raison de la faible diffusion de l'isotrétinoïne dans les érythrocytes.
• -Le volume de distribution de l'isotrétinoïne n'a pas été mesuré chez l'être humain, car l'isotrétinoïne n'existe pas sous forme intraveineuse pour le traitement des humains.
• -A l'état d'équilibre, les concentrations sanguines d'isotrétinoïne (Cmin, ss) chez des patients souffrant d'acné grave et traités par 40 mg deux fois par jour ont été comprises entre 120 et 200 ng/ml.
• -Chez les mêmes patients, la concentration de 4-oxo-isotrétinoïne, un métabolite très important, a été deux fois plus élevée que la concentration d'isotrétinoïne.
• +L'isotrétinoïne est fortement liée aux protéines, essentiellement à l'albumine (≥99,9%). De ce fait, la fraction non liée d'isotrétinoïne (= fraction pharmacologiquement active) est inférieure à 0,1% pour un vaste domaine de concentrations thérapeutiques.
• +En raison du faible passage de l'isotrétinoïne dans les érythrocytes, les concentrations d'isotrétinoïne dans le plasma correspondent à 1,7 fois environ les concentrations dans le sang.
• +Le volume de distribution de l'isotrétinoïne n'a pas été déterminé, étant donné qu'il n'existe pas de forme pour administration intraveineuse chez l'homme.
• +A l'état d'équilibre, les concentrations sanguines d'isotrétinoïne (Cmin,ss) chez des patients avec acné sévère ayant reçu 40 mg deux fois par jour étaient comprises entre 120 et 200 ng/ml.
• +Chez ces patients, la concentration de 4-oxo-isotrétinoïne, métabolite très important, était plus de deux fois plus élevée que la concentration d'isotrétinoïne.
• -Après administration orale d'isotrétinoïne, cinq métabolites importants ont été mis en évidence dans le plasma: 4-oxo-isotrétinoïne, trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque), acide 9-cis rétinoïque, 4-oxo-trétinoïne et acide 4-oxo-9-cis rétinoïque.
• -A l'état d'équilibre, c'est la 4-oxo-isotrétinoïne qui a la concentration plasmatique la plus élevée, supérieure à la concentration plasmatique de la substance mère. D'autres métabolites – dont des glucuroconjugués – ont été découverts qui ne sont pas tous entièrement identifiés.
• -Les métabolites de l'isotrétinoïne ont fait preuve d'une activité biologique dans plusieurs tests in vitro. Donc le profil clinique observé chez les patients pourrait résulter aussi bien de l'effet pharmacologique de l'isotrétinoïne que de celui de ses métabolites.
• -Une étude clinique menée chez 74 patients a montré que l'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne entraîne une baisse significative des valeurs initiales de la sécrétion de sébum et a ainsi confirmé que la 4-oxo-isotrétinoïne contribue notablement à l'action d'isotrétinoïne. L'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne dans cette étude n'a pas eu d'effet sur la concentration endogène d'isotrétinoïne et de trétinoïne, ce qui indique que l'action de la 4-oxo-isotrétinoïne est médiée par la 4-oxo-trétinoïne. Comme l'isotrétinoïne et la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) sont transformées l'une en l'autre de manière réversible, le métabolisme de la trétinoïne est étroitement lié à celui de l'isotrétinoïne. Des indices d'un métabolisme présystémique de l'isotrétinoïne ont été découverts dans une étude clinique chez 10 volontaires. Il a été estimé que 20 – 30% d'une dose d'isotrétinoïne sont métabolisés par isomérisation. Sur la base des études chez le chien, il faut admettre que le métabolisme présystémique joue un rôle important chez l'être humain également.
• -Des études du métabolisme in vitro ont montré que plusieurs enzymes du cytochrome P450 sont impliqués dans la transformation de l'isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et de la trétinoïne en 4-oxo-trétinoïne. Aucune des isoformes en particulier ne semble jouer un rôle prépondérant. En raison des implications multiples de ces enzymes du cytochrome P450, aucune interaction avec l'isotrétinoïne et ses métabolites n'est à prévoir.
• -Elimination
• -Après administration orale d'isotrétinoïne radiomarquée, les proportions retrouvées dans les urines et les selles ont été à peu près identiques. Après administration orale d'isotrétinoïne, la demi-vie d'élimination terminale du médicament non métabolisé est en moyenne de 19 heures chez les patients acnéiques.
• -La demi-vie d'élimination terminale de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue, elle se situe en moyenne autour de 29 heures.
• -L'isotrétinoïne est un rétinoïde naturel; les concentrations endogènes de rétinoïdes sont atteintes deux semaines environ après la fin du traitement d'Isotretinoin-Mepha.
• +Après administration orale d'isotrétinoïne, cinq métabolites importants ont été mis en évidence dans le plasma: la 4-oxo-isotrétinoïne, la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque), l'acide 9-cis rétinoïque, la 4-oxotrétinoïne et l'acide 4-oxo-9-cis rétinoïque.
• +De tous ces métabolites, la 4-oxo-isotrétinoïne a témoigné de la concentration plasmatique la plus élevée à l'état d'équilibre, concentration supérieure à la concentration plasmatique de la substance mère. D'autres métabolites, dont des glucuroconjugués, ont certes été mis en évidence, mais n'ont pas tous été entièrement identifiés.
• +Les métabolites de l'isotrétinoïne ont témoigné d'une activité biologique lors de divers tests in vitro. Aussi l'effet clinique observé chez le patient pourrait-il être dû tant à l'action pharmacologique de l'isotrétinoïne qu'à celle de ses métabolites.
• +Une étude clinique menée chez 74 patients a montré que l'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne entraîne une baisse significative des valeurs initiales de la sécrétion de sébum et a ainsi confirmé que la 4-oxo-isotrétinoïne contribue notablement à l'action de l'isotrétinoïne. L'administration orale de 4-oxo-isotrétinoïne dans cette étude n'a pas eu d'effet sur la concentration endogène d'isotrétinoïne et de trétinoïne, ce qui indique que l'action de la 4-oxo-isotrétinoïne est médiée par la 4-oxo-trétinoïne.
• +Étant donné que l'isotrétinoïne et la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) sont transformées l'une en l'autre de manière réversible, le métabolisme de la trétinoïne est étroitement corrélé à celui de l'isotrétinoïne. Des signes de métabolisme présystémique ont été découverts dans le cadre d'une étude clinique conduite chez 10 sujets sains. On estime que 20 à 30% d'une dose d'isotrétinoïne sont métabolisés par isomérisation. Sur la base d'études menées chez le chien, il faut supposer que le métabolisme présystémique joue également un rôle important chez l'homme.
• +Des études métaboliques in vitro ont montré que plusieurs enzymes du cytochrome P450 interviennent dans la transformation de l'isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et de la trétinoïne en 4-oxo-trétinoïne. Aucune des différentes isoformes ne semble jouer de rôle prépondérant à cet égard. Compte tenu des multiples implications des enzymes du cytochrome P450, des interactions avec l'isotrétinoïne et ses métabolites ne sont pas à redouter.
• +Élimination
• +Après administration orale d'une dose d'isotrétinoïne radiomarquée, des fractions à peu près équivalentes de cette dose ont été retrouvées dans l'urine et les fèces. Après administration orale d'isotrétinoïne, la demi-vie d'élimination terminale du médicament inchangé chez les patients acnéiques est de 19 heures en moyenne.
• +La demi-vie d'élimination terminale de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue (29 heures en moyenne).
• +L'isotrétinoïne est un rétinoïde naturel; les concentrations endogènes de rétinoïde sont atteintes dans les deux semaines suivant la fin du traitement par Isotretinoin-Mepha.
• -Etant donné que l'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les insuffisants hépatiques, les données relatives à la cinétique de l'isotrétinoïne chez de tels patients sont peu nombreuses. Une insuffisance rénale n'entraîne pas de réduction notable de la clairance plasmatique de l'isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Etant donné que l'isotrétinoïne est contre-indiquée chez les insuffisants hépatiques, les données relatives à la cinétique de l'isotrétinoïne chez de tels patients sont peu nombreuses.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une insuffisance rénale n'entraîne pas de réduction notable de la clairance plasmatique de l'isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.
• -Toxicité de la reproduction
• -Tout comme d'autres dérivés de la vitamine A, l'isotrétinoïne s'est révélée tératogène et embryotoxique lors de l'expérimentation animale (voir «Contreindications», «Mises en garde et précautions» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Toxicité sur la reproduction
• +Tout comme d'autres dérivés de la vitamine A, l'isotrétinoïne s'est révélée tératogène et embryotoxique lors de l'expérimentation animale (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Instructions spéciales pour la posologie»).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Tenir Isotretinoin-Mepha hors de portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
• +Conserver hors de la portée des enfants.
• -A la fin du traitement ou après l'expiration, les Solucaps d'Isotretinoin-Mepha non utilisés doivent être rapportés dans leur emballage original à la personne qui les a délivrées (médecin ou pharmacien) en vue de leur élimination conforme aux exigences.
• +À la fin du traitement ou après l'expiration, les capsules molles d'Isotretinoin-Mepha non utilisées doivent être rapportées dans leur emballage d'origine, à la personne qui les a délivrées (médecin ou pharmacien) en vue de leur élimination conforme aux exigences.
• -Isotretinoin-Mepha Solucaps à 5 mg: 30 et 100 (A)
• -Isotretinoin-Mepha Solucaps à 10 mg: 30 et 100 (A)
• -Isotretinoin-Mepha Solucaps à 20 mg: 30 et 100 (A)
• -Isotretinoin-Mepha Solucaps à 40 mg: 30 et 100 (A)
• +Isotretinoin-Mepha, capsules molles à 5 mg: 30 et 100 capsules [A]
• +Isotretinoin-Mepha, capsules molles à 10 mg: 30 et 100 capsules [A]
• +Isotretinoin-Mepha, capsules molles à 20 mg: 30 et 100 capsules [A]
• +Isotretinoin-Mepha, capsules molles à 40 mg: 30 et 100 capsules [A]
• -Mars 2019.
• -Numéro de version interne: 8.2
• +Novembre 2020.
• +Numéro de version interne: 9.2