• -Patch transdermique à 0.39 mg.
• -2.5 cm² cum liberatione 25 µg/24 h.
• +Patch transdermique à 0,39 mg.
• +2,5 cm² cum liberatione 25 µg/24 h.
• -3.75 cm² cum liberatione 37.5 µg/24 h.
• +3,75 cm² cum liberatione 37,5 µg/24 h.
• -Patch transdermique à 0.78 mg.
• +Patch transdermique à 0,78 mg.
• -7.5 cm² cum liberatione 75 µg/24 h.
• +7,5 cm² cum liberatione 75 µg/24 h.
• -Patch transdermique à 1.56 mg.
• +Patch transdermique à 1,56 mg.
• +Estradot est disponible dans les cinq dosages suivants:
• + Estradot 25 Estradot 37,5 Estradot 50 Estradot 75 Estradot 100
• +Flux nominal de libération in vivo d'estradiol [µg/24 h] 25 37,5 50 75 100
• +Teneur en estradiol (sous forme d'hémihydrate) par patch (mg) 0,39 0,585 0,78 1,17 1,56
• +Surface de libération (cm2) 2,5 3,75 5 7,5 10
• +
• +
• -Traitement estrogénique de substitution lors de symptômes dus à la ménopause naturelle ou chirurgicale.
• -Prévention ou ajournement de l'ostéoporose due à la carence estrogénique chez les femmes ménopausées, exposées à un haut risque de fracture et chez lesquelles un traitement par d'autres médicaments homologués pour la prévention de l'ostéoporose n'entrent pas en ligne de compte ou chez les femmes souffrant simultanément de symptômes dus à la carence estrogénique et qui nécessitent un traitement.
• -Chez les femmes dont l'utérus est intact, le traitement estrogénique de substitution doit toujours être complété par l'administration d'un progestatif.
• +Traitement Å“strogénique de substitution lors de symptômes dus à la ménopause naturelle ou chirurgicale.
• +Prévention ou ajournement de l'ostéoporose due à la carence Å“strogénique chez les femmes ménopausées, exposées à un haut risque de fracture et chez lesquelles un traitement par d'autres médicaments homologués pour la prévention de l'ostéoporose n'entre pas en ligne de compte ou chez les femmes souffrant simultanément de symptômes dus à la carence Å“strogénique et qui nécessitent un traitement.
• +Chez les femmes non hystérectomisées, le traitement Å“strogénique de substitution doit toujours être complété par l'administration d'un progestatif.
• -Pour toutes les indications thérapeutiques, la dose efficace la plus faible doit toujours être choisie. Un traitement hormonal de substitution par une association estrogènes/progestatif ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice pour la patiente est supérieur aux risques encourus.
• -Estradot est disponible dans les cinq dosages suivants: Estradot 25 Estradot 37,5 Estradot 50 Estradot 75 Estradot 100
• -Flux nominal de libération in vivo d'estradiol (µg/24 h) 25 37.5 50 75 100
• -Teneur en estradiol (sous forme d'hémihydrate) par patch (mg) 0.39 0.585 0.78 1.17 1.56
• -Surface de libération (cm2) 2.5 3.75 5 7.5 10
• -
• -Estradot est utilisé en traitement continu. Le patch est renouvelé tous les 3-4 jours (soit 2 fois par semaine).
• -Chez les femmes dont l'utérus est intact, l'estrogénothérapie sera complétée par l'administration d'un progestatif. Celle-ci se fera soit pendant les derniers 12-14 jours de chaque cycle de traitement de 4 semaines (continu-séquentiel) ou chaque jour sans interruption (continu-combiné).
• -Chez les femmes ne recevant pas de traitement estrogénique par voie orale ou lors du passage d'un autre traitement estrogénique de substitution par voie transdermique, le traitement par Estradot peut débuter à n'importe quel moment.
• -Le traitement par Estradot doit débuter 1 semaine après la fin d'un traitement hormonal de substitution (THS) par voie orale. Toutefois, le traitement peut débuter plus tôt si des symptômes de type ménopausique surviennent au cours de la semaine.
• +Tant pour la posologie initiale que pour le traitement d'entretien, la dose efficace la plus faible doit toujours être choisie et le traitement doit être aussi court que possible. Un traitement hormonal de substitution par une association Å“strogènes/progestatif ne doit être poursuivi que tant que le bénéfice pour la patiente est supérieur aux risques encourus.
• -Pour le traitement, administrer toujours la dose efficace minimale.
• -En fonction de la réponse clinique, la posologie peut être ajustée aux besoins individuels de la patiente. En cas de persistance des symptômes de carence estrogénique au bout de trois mois de traitement, la dose peut être augmentée. En cas d'apparition de symptômes de surdosage (tels qu'une sensation de tension dans les seins, des saignements intermenstruels, des ballonnements ou une rétention liquidienne par exemple), la dose doit à nouveau être diminuée.
• +Le traitement devrait en principe commencer par la dose efficace minimale.
• +En fonction de la réponse clinique, la posologie peut être ajustée aux besoins individuels de la patiente. En cas de persistance des symptômes de carence Å“strogénique au bout de trois mois de traitement, la dose peut être augmentée. En cas d'apparition de symptômes de surdosage (tels qu'une sensation de tension dans les seins, par exemple), la dose doit à nouveau être diminuée.
• -Pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique, les 5 dosages d'Estradot peuvent être utilisés (cf. tableau ci-dessus). Le traitement doit commencer avec Estradot 50. Les adaptations posologiques peuvent s'effectuer avec d'autres dosages d'Estradot.
• +Pour la prévention de l'ostéoporose postménopausique, les 5 dosages d'Estradot peuvent être utilisés (cf. tableau ci-dessus). Le traitement doit commencer avec Estradot 50. Une adaptation posologique individuelle peut s'effectuer avec lesautres dosages.
• +Estradot est utilisé en traitement continu. Le patch est renouvelé tous les 3-4 jours (soit 2 fois par semaine). Chez les femmes n'ayant pas subi d'hystérectomie, l'Å“strogénothérapie sera complétée par l'administration d'un progestatif. Celle-ci se fera soit pendant les derniers 12-14 jours de chaque cycle de traitement de 4 semaines (continu-séquentiel) ou chaque jour sans interruption (continu-combiné).
• +Initiation du traitement
• +Chez les femmes ménopausées ne recevant pour l'instant pas de traitement par Å“strogènes/progestatifs, ainsi que chez les femmes sous traitement hormonal de substitution, le traitement par Estradot peut débuter à n'importe quel moment.
• +Les femmes recevant déjà un traitement par Å“strogènes/progestatifs cyclique ou séquentiel devraient arriver au terme du cycle de traitement en cours avant de commencer le traitement par Estradot.
• +À la fin d'un cycle, des saignements surviennent habituellement. Le premier jour de ces saignements seraut le moment idéal d'initier le traitement par Estradot.
• +Oubli ou décollement du patch
• +Si l'application d'un patch a été oubliée, rattraper l'oubli aussi vite que possible. Le prochain renouvellement devrait ensuite s'effectuer à la prochaine date de changement de patch prévu (même si cela a pour conséquence qu'un patch reste en place moins de 3 jours). L'interruption du traitement pourrait augmenter la probabilité de voir réapparaître des saignements intermenstruels et du spotting.
• +Si le patch se décolle (par exemple en raison d'une activité physique poussée, de la transpiration excessive ou du frottement contre des vêtements moulants), il peut être recollé à un autre endroit.
• +Un nouveau patch peut être appliqué si nécessaire. Dans ce cas, le prochain renouvellement de patch doit malgré tout être effectué à la date de changement habituelle (même si cela a pour conséquence qu'un patch reste en place moins de trois jours).
• -Appliquer Estradot sur l'abdomen à un endroit où la peau est propre et sèche immédiatement après avoir ouvert le sachet scellé et détaché la feuille de protection. La zone cutanée choisie doit être exempte de produits gras ou huileux, ainsi que de lésions ou d'irritations.
• -Remarque: ne pas appliquer Estradot sur les seins.
• +Après avoir ouvert le sachet scellé et détaché la feuille de protection, appliquer Estradot immédiatement sur l'abdomen à un endroit où la peau est propre et sèche. La zone cutanée choisie doit être exempte de produits gras ou huileux, ainsi que de lésions ou d'irritations.
• +Remarque: ne pas appliquer Estradot sur les seins ou à proximité des seins.
• -Bien presser le patch avec le plat de la main pendant une dizaine de secondes pour assurer un bon contact avec la peau en particulier des bords du patch.
• -Si un patch se décolle en cours de traitement, appliquer un nouveau patch. Le prochain changement de patch devrait ensuite s'effectuer au jour de la semaine prévu à cet effet (même si un patch est alors resté en place moins de 3 jours).
• -Estradot doit être renouvelé deux fois par semaine mais sans l'appliquer deux fois de suite au même endroit. Un patch peut par contre être appliqué à nouveau après une semaine ou plus sur une zone cutanée choisie précédemment.
• -Si l'application d'un patch a été oubliée, rattraper l'oubli aussi vite que possible. Dans ce cas, la date de changement habituelle prévue doit malgré tout être maintenue pour le prochain renouvellement du patch. Une interruption du traitement peut augmenter la probabilité de voir réapparaître des saignements intermenstruels ou des spottings.
• +Une fois appliqué, le patch ne devrait pas être exposé au soleil pendant une longue durée.
• +Bien presser le patch avec le plat de la main pendant une dizaine de secondes, surtout sur le bord du patch, pour assurer un bon contact avec la peau.
• +Estradot doit être renouvelé tous les 3 à 4 jours, mais sans l'appliquer deux fois de suite au même endroit. Un patch peut par contre être appliqué à nouveau après une semaine ou plus sur une zone cutanée utilisée précédemment.
• -Insuffisance hépatique: Estradot n'a pas été étudié chez des patientes présentant une insuffisance hépatique. Comme tous les produits à base d'estrogènes, Estradot est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique grave (Child Pugh C). En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et B), une prudence particulière est de rigueur lors du traitement.
• +Insuffisance hépatique: Estradot n'a pas été étudié chez des patientes présentant une insuffisance hépatique. Comme tous les produits à base d'Å“strogènes, Estradot est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique grave (Child Pugh C). En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A et B), une prudence particulière est de rigueur lors du traitement.
• -Estradot ne doit pas être administré lors de:
• -·Cancer du sein connu ou suspecté,
• -·Néoplasies estrogéno-dépendantes connues ou suspectées, y compris carcinome de l'endomètre,
• -·Hémorragies vaginales anormales non investiguées,
• -·Présence ou antécédents d'affections thromboemboliques veineuses ou artérielles (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, angine de poitrine, infarctus du myocarde, accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral),
• -·Troubles de la coagulation connus,
• -·Thrombophlébite,
• -·Maladie grave du foie, également antécédents si la fonction hépatique n'est pas à nouveau normalisée,
• -·Maladie de Dubin-Johnson et maladie de Rotor,
• +·Cancer du sein avéré, présumé, ou antécédents de cancer du sein,
• +·Néoplasies hormono-dépendantes malignes ou prémalignes avérées, présumées, ou antécédent de néoplasie hormono-dépendante maligne ou prémaligne (par ex. carcinome de l'endomètre),
• +·Hémorragie vaginale non investiguée,
• +·Maladie grave du foie, également comme antécédent, tant que la fonction hépatique n'est pas revenue à la normale,
• +·Événements thromboemboliques veineux avérés ou antécédents (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire),
• +·Affection thromboembolique artérielle aiguë ou récente (par ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde),
• +·Présence de facteurs de risque pour les événements thromboemboliques artériels ou veineux (par ex. carence en antithrombine, en protéine S ou C),
• -·Hypersensibilité connue aux estrogènes ou à l'un des composants d'Estradot.
• +·Hypersensibilité connue aux Å“strogènes ou à l'un des autres composants d'Estradot.
• -Avant tout THS, un examen clinique de l'état général de la patiente ainsi qu'un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Une évaluation prudente du risque chez les femmes sous THS sera faite régulièrement afin de réévaluer la nécessité du traitement hormonal de substitution. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours retenus.
• -Conditions nécessitant une surveillance
• -La patiente doit être surveillée étroitement si l'une des affections ou situations suivantes existe ou a existé et/ou a existé durant une grossesse ou un traitement hormonal antérieur. Ceci est également valable dans le cas où l'une des affections ou situations suivantes survient ou s'aggrave au cours du traitement actuel par Estradot: léiomyome de l'utérus, endométriose, hyperplasie de l'endomètre, facteurs de risque de maladies thromboemboliques, hypertension, insuffisance cardiaque, migraine ou céphalées sévères, diabète sucré avec ou sans participation vasculaire, affections hépatiques (par ex. adénome hépatique), cholélithiase (et autres affections des voies biliaires), ictère associé aux hormones (par ex. ictère gestationnel), prurit généralisé, affections rénales, lupus érythémateux disséminé (LEP), asthme, épilepsie, otosclérose.
• -Si une péjoration d'une des maladies citées ou d'un des facteurs de risque cités se manifeste durant un THS, ou si une suspicion existe, le rapport individuel bénéfices/risques du THS doit être réévalué.
• -Raisons pour l'arrêt immédiat du traitement
• -Interrompre le traitement dans les cas suivants: ictère ou péjoration de la fonction hépatique, élévation significative de la tension artérielle, réapparition de céphalées migraineuses, grossesse ou si l'une des conditions citées sous «Contre-indications» entre en vigueur.
• +Avant tout traitement hormonal de substitution (THS), un examen clinique de l'état général de la patiente ainsi qu'un examen gynécologique approfondi sont indispensables et à répéter au moins une fois par an. Ces examens comprennent un examen général (y compris la mesure de la tension artérielle et, le cas échéant, des analyses de laboratoire pertinentes) et un examen gynécologique (examen mammaire et pelvien, y compris frottis cervical). Les anamnèses personnelle et familiale doivent également être prises en compte. Le rapport bénéfices-risques devra être soigneusement évalué avant chaque traitement et pour chaque patiente individuellement. La dose efficace la plus faible et le temps de traitement le plus court seront toujours retenus.
• +Prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées
• +Les préparations du THS ne doivent être utilisées pour la prévention de l'ostéoporose que si d'autres modes de traitement ne sont pas applicables ou si la patiente souffre simultanément de symptômes dus à la ménopause et qui nécessitent un traitement. Dans tous les cas, une évaluation du rapport bénéfices-risques est requise avant l'instauration de tout traitement, puis régulièrement en cours de traitement.
• +Raisons justifiant l'arrêt immédiat du traitement
• +Si une contre-indication survient durant le traitement ou si une des situations mentionnées ci-dessous se présente, le THS doit immédiatement être interrompu:
• +·symptômes ou soupçons d'événements thromboemboliques veineux ou artériels (y compris des thromboses rétiniennes) – cela comprend également:
• +·la première apparition de céphalées de type migraineux ou l’apparition plus fréquente de fortes céphalées inhabituelles,
• +·la perte soudaine, partielle ou complète, de l’acuité visuelle,
• +·des troubles subits de l’audition.
• +·élévation cliniquement significative de la tension artérielle,
• +·ictère, hépatite ou détérioration de la fonction hépatique,
• +·croissance manifeste de myomes,
• +·augmentation des crises épileptiques,
• +·grossesse.
• +Conditions nécessitant une surveillance particulière
• +La patiente devrait être surveillée étroitement si l'une des affections ou situations suivantes se présente ou s'est présentée et/ou s'est aggravée durant une grossesse ou un traitement hormonal antérieur.
• +Il faut prendre en compte le fait que les affections suivantes peuvent survenir à nouveau ou s'aggraver durant le traitement par Estradot:
• +·facteurs de risque de tumeurs hormonodépendantes (par ex. cancer du sein survenu chez un parent au premier degré);
• +·hyperplasie de l'endomètre comme antécédent;
• +·modifications bénignes des seins;
• +·léiomyome ou endométriose;
• +·facteurs de risque de maladies thromboemboliques (voir rubrique «Maladies thromboemboliques» plus bas);
• +·migraine;
• +·hypertension;
• +·diabète sucré;
• +·troubles du métabolisme des lipides;
• +·affections hépatiques ou de la vésicule biliaire;
• +·ictère gestationnel;
• +·asthme;
• +·épilepsie;
• +·lupus érythémateux disséminé;
• +·otosclérose.
• +Affections tumorales
• -Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques démontrent un risque de cancer du sein plus élevé chez les femmes suivant un THS pendant plusieurs années. Il convient donc d'informer toutes les femmes sous traitement que d'éventuelles anomalies mammaires doivent être immédiatement signalées au médecin traitant. C'est pourquoi chez toutes les femmes, les seins feront l'objet d'un examen médical avant l'instauration du THS et une fois par an en cours de traitement, et d'un auto-examen par la femme elle-même une fois par mois. En fonction de l'âge et des éventuels facteurs de risque supplémentaires, une mammographie est, le cas échéant, également indiquée.
• -Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmentait en fonction de la durée du THS et baissait après l'interruption du THS. Le risque relatif de cancer du sein était de 1.35 (IC 95% 1.21-1.49) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus.
• -Après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans, l'étude WHI a révélé une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe estrogène/progestatif (THS associé par estrogènes conjugués et AMP) par rapport au groupe placebo (risque relatif 1.24 [IC 95% 1.02-1.50]). Ce risque n'était par contre pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (risque relatif 0.77 [IC 95% 0.59-1.01]).
• -L'étude Million Woman, une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude était de 55.9 ans. La moitié des femmes ont reçu avant et/ou au moment de l'inclusion un THS, les autres femmes n'ont jamais suivi de THS. Après une durée d'observation moyenne de 2.6 ou de 4.1 ans, 9'364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont montré un risque supérieur de morbidité (1.66 [IC 95% 1.58-1.75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (1.22 [IC 95% 1.00-1.48]) par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement associé estrogène/progestatif (2.00 [IC 95% 1.88-2.12]). Dans le cas de la monothérapie estrogénique, le risque relatif était de 1.30 [IC 95% 1.21-1.40]. Les résultats ont été comparables, qu'il s'agisse des différents estrogènes et progestatifs, des différents dosages et voies d'administration, ou encore des différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les cas de THS, le risque a augmenté avec la durée croissante d'utilisation. Le risque décroît après l'arrêt du traitement (dernière utilisation >5 ans: risque relatif 1.04 [IC 95% 0.95-1.12]).
• +Des études contrôlées randomisées ainsi que des études épidémiologiques ont montré que le risque de cancer du sein est plus élevé chez les femmes suivant un THS pendant plusieurs années. C'est pourquoi chez toutes les femmes, les seins feront l'objet d'un examen médical avant l'instauration d'un THS et une fois par an en cours de traitement, et d'un auto-examen par la femme elle-même une fois par mois. Il convient d'expliquer aux patientes concernées quelles modifications des seins elles doivent communiquer à leur médecin. En fonction de l'âge et des éventuels facteurs de risque supplémentaires, une mammographie est, le cas échéant, également indiquée.
• +Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmentait en fonction de la durée du THS et baissait après l'interruption du THS. Le risque relatif (RR) de cancer du sein était de 1,35 (IC 95% 1,21-1,49) chez des femmes ayant suivi un THS pendant 5 ans ou plus.
• +Après une durée de traitement moyenne de 5,6 ans, l'étude «Women's Health Initiative» (WHI) – une étude prospective de grande envergure, contrôlée par placebo et randomisée – a révélé une augmentation des cas de cancer invasif du sein dans le groupe Å“strogène/progestatif (THS associé par Å“strogènes conjugués et AMP) par rapport au groupe placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,02-1,50]). Ce risque n'était par contre pas augmenté dans le groupe suivant une monothérapie (RR 0,77 [IC 95% 0,59-1,01]).
• +L'étude «Million Women», une étude de cohorte non randomisée, a inclus 1'084'110 femmes. L'âge moyen des femmes au moment de l'inclusion dans l'étude était de 55,9 ans. La moitié des femmes ont reçu avant et/ou au moment de l'inclusion un THS, les autres femmes n'ont jamais suivi de THS. Après une durée d'observation moyenne de 2,6 ou de 4,1 ans, 9'364 cas de cancer invasif du sein et 637 cas de décès suite à un cancer du sein ont été enregistrés. Les femmes recevant un THS au moment de l'inclusion dans l'étude ont montré un risque supérieur de morbidité (1,66 [IC 95% 1,58-1,75]) et probablement aussi, mais dans une moindre mesure, un risque supérieur de mortalité due à un cancer du sein (1,22 [IC 95% 1,00-1,48]) par rapport aux femmes n'ayant jamais suivi de THS. Le risque le plus important a été constaté dans le groupe recevant un traitement associé Å“strogène/progestatif (2,00 [IC 95% 1,88-2,12]). Dans le cas de la monothérapie Å“strogénique, le risque relatif était de 1,30 [IC 95% 1,21-1,40]. Les résultats ont été comparables, qu'il s'agisse des différents Å“strogènes et progestatifs, des différents dosages et voies d'administration, ou encore des différents types de traitements continus ou séquentiels. Dans tous les cas de THS, le risque a augmenté avec la durée croissante d'utilisation. Le risque décroît après l'arrêt du traitement (dernière utilisation >5 ans: RR 1,04 [IC 95% 0,95-1,12]).
• -Chez les femmes dont l'utérus est intact, le risque de cancer de l'endomètre est plus élevé sous traitement par estrogènes seuls que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose des estrogènes. Le risque le plus élevé semble lié à une utilisation à long terme.
• -Une diminution de l'incidence d'hyperplasie de l'endomètre, stade précurseur du cancer de l'endomètre, par un traitement concomitant par progestatif à une dose adéquate a été démontrée.
• -Le suivi médical de toutes les femmes sous THS est nécessaire. Des méthodes diagnostiques adéquates doivent être mises en Å“uvre en cas d'hémorragies anormales (hémorragies irrégulières, fortes ou persistantes) ou de spottings (saignements intermenstruels) (y compris, un examen histologique de l'endomètre le cas échéant afin d'exclure une cause organique ou une éventuelle malignité.
• +Chez les femmes qui n'ont pas subi d'hystérectomie, le risque de cancer de l'endomètre est plus élevé sous traitement par Å“strogènes seuls que chez les femmes non traitées et semble dépendre de la durée du traitement et de la dose des Å“strogènes. Le risque le plus élevé semble lié à une utilisation à long terme. Ce risque pourrait rester élevé pendant au moins 10 ans après l'interruption du traitement.
• +Une diminution de l'incidence d'hyperplasie de l'endomètre, stade précurseur du cancer de l'endomètre, a pu être démontrée lorsqu'un un traitement par progestatif en plus d'un traitement par Å“strogènes est administré pendant au moins 12 jours par cycle.
• +Une exposition à la monothérapie Å“strogénique peut entraîner des modifications précancéreuses ou cancéreuses dans des foyers endométriosiques résiduels. Chez les patientes ayant subi une hystérectomie en raison d'une endométriose et chez lesquelles des foyers endomériosiques résiduels ont été soupçonnés, l'association d'un traitement par Å“strogènes à un traitement progestatif devrait être envisagée.
• +Le suivi médical de toutes les femmes sous THS est nécessaire. Des méthodes diagnostiques adéquates (y compris, le cas échéant, une biopsie de l'endomètre) doivent être mises en Å“uvre en cas d'hémorragies persistantes ou récurrentes, y compris de spotting, afin d'exclure une cause organique ou une éventuelle malignité.
• -Quelques études épidémiologiques démontrent qu'un traitement à long terme, qu'il soit par monothérapie estrogénique ou par THS combiné, est corrélé à un risque plus élevé de développement de carcinome ovarien.
• -Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes
• -La prudence est recommandée lorsque des facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes sont présents (par ex. parents au premier degré ayant développé un cancer du sein).
• -Les femmes hystérectomisées ménopausées entrant en ligne de compte pour un traitement hormonal suivront un traitement estrogénique seul, pour autant qu'un traitement progestatif ne soit pas indiqué (par ex. lors d'endométriose).
• -Hémorragies
• -En cas d'apparition de saignements vaginaux anormaux (spotting, saignements irréguliers, saignements de durée ou d'intensité inhabituelles) sous traitement par Estradot, les mesures diagnostiques appropriées devront être mises en Å“uvre (y compris, une biopsie endométriale le cas échéant), afin d'exclure toute modification pathologique. Dans de tels cas, le rapport risque/bénéfice du THS sera réévalué.
• +Plusieurs études épidémiologiques démontrent qu'un traitement hormonal de substitution pourrait être corrélé à un risque plus élevé de développer un cancer épithélial des ovaires. Une augmentation des risques a été identifiée tant dans le cadre d'une monothérapie à base d'Å“strogènes que dans le cadre d'un THS. Alors que la plupart des études ont démontré l'augmentation des risques seulement lors d'une administration de longue durée (c'est-à-dire pendant au moins 5 ans), une méta-analyse publiée en 2015 (portant sur 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total) n'a identifié aucune corrélation avec la durée d'administration.
• +Dans le cadre de l'étude WHI prospective, randomisée et contrôlée par placebo, aucune augmentation des risques significative d'un point de vue statistique n'a été démontrée (HR 1,41; IC 95% 0,75-2,66).
• +Étant donné que le cancer ovarien est bien plus rare que le cancer du sein, l'augmentation absolue des risques est minime chez les femmes qui suivent ou ont récemment suivi un THS.
• +Tumeurs hépatiques
• +À la suite de l'administration d'hormones sexuelles, de rares cas de modifications bénignes du foie, et des cas encore plus rares de modifications malignes entraînant sporadiquement des hémorragies intra-abdominales létales ont été observées. En cas de fortes douleurs abdominales, d'une hépatomégalie ou de symptômes d'une hémorragie intra-abdominale, une tumeur hépatique devrait être prise en compte dans l'établissement d'un diagnostic différentiel et un traitement approprié devrait être instauré.
• +Affections thromboemboliques
• +
• -Le risque de maladies cardiovasculaires a été étudié dans des études cliniques de grande envergure, en prévention primaire (étude WHI) et secondaire (étude HERS II).
• -L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen à la fin de l'étude 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant pendant 4.1 ans en moyenne (HERS) et 2.7 ans en moyenne (HERS II) un THS par voie orale à base d'estrogènes conjugués et d'AMP. Aucune réduction du risque cardiovasculaire n'a été constatée. Le risque relatif était de 0.99 (IC 95% 0.84-1.17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (risque relatif 1.52 [IC 95% 1.01-2.29]).
• -L'étude Women's Health Initiative (WHI), une grande étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée a inclus plus de 8'000 femmes ménopausées (âgées à la fin de l'étude de 50-79 ans, âge moyen 63 ans) recevant soit un THS oral continu d'estrogènes conjugués d'origine équine (CEE) combinés à de l'acétate de médroxyprogestérone (AMP) pendant une moyenne de 5.2 ans ou une monothérapie de CEE par voie orale pendant une moyenne de 6.8 ans. Dans le groupe de THS combiné, l'augmentation du risque absolu d'événements cardiovasculaires était de 7 cas pour 10'000 années-patientes (37 vs 30).
• -Dans le groupe de monothérapie estrogénique, aucune influence sur la fréquence d'une cardiopathie coronarienne n'a été remarquée (risque relatif 0.91 [IC 95% 0.75-1.12]).
• -Tant dans le groupe THS combiné que dans le groupe monothérapie estrogénique, un risque accru d'attaque cérébrale a été constaté. Dans le groupe THS combiné, une augmentation du risque absolu de 8 cas supplémentaires pour 10'000 années-patientes (29 vs 21) a été rapportée. Dans le groupe monothérapie estrogénique, l'augmentation du risque absolu était de 12 cas pour 10'000 années-patientes (44 vs 32), le risque relatif de 39 [IC 95% 1.10-1.77].
• -Bien que l'on ignore encore à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes présentant déjà des facteurs de risque pour l'apparition d'événements cérébro-/cardiovasculaires, un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
• -Maladies thromboemboliques
• -Les traitements hormonaux de substitution par estrogènes ou par l'association estrogènes/progestatif sont associés à un risque plus élevé de thromboembolies veineuses (TEV), par ex. thromboses veineuses profondes ou embolies pulmonaires.
• -Quelques études contrôlées et randomisées (WHI-monothérapie estrogénique, WHI avec THS combiné et HERS par ex.) ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes suivant un THS que chez celles n'ayant jamais reçu de tel traitement.
• -Ceci a aussi été constaté dans le groupe monothérapie estrogénique de l'étude WHI. Le risque relatif d'une thrombose veineuse profonde y était de 1.47 (IC 95% 0.87-2.47).
• -L'étude WHI a en outre mis en évidence une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. Le risque absolu supplémentaire chez les femmes sous THS combiné s'élevait à 8 cas sur 10'000 années-patientes (15 vs 7) et le risque relatif s'élevait à 2.13 (IC 95% 1.39-3.25). Le risque d'embolie pulmonaire a été aussi marginalement élevé dans le groupe monothérapie estrogénique (risque relatif 1.34 (IC 95% 0.70-2.55).
• -Le risque plus élevé n'a été observé que chez les femmes sous THS au moment de l'étude et n'était pas présent chez les femmes qui avaient déjà été traitées précédemment. Le risque semble plus élevé durant les premières années de traitement.
• -Pour les femmes non traitées, l'incidence des cas de thromboses veineuses profondes sur 5 ans est estimée à environ 3 femmes sur 1'000 dans la catégorie d'âge 50 à 59 ans, et à environ 8 femmes sur 1'000 dans la catégorie d'âge 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, l'apparition de TEV est estimée à environ 2 à 6 cas supplémentaires sur 1'000 femmes dans la catégorie d'âge 50 à 59 ans, et à environ 5 à 15 cas supplémentaires sur 1'000 femmes dans la catégorie d'âge 60 à 69 ans.
• -A l'apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l'administration du médicament doit être immédiatement interrompue. Les patientes présentant des facteurs de risque pour l'apparition d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'un suivi particulier. Un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
• -Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale traçant des événements thromboemboliques, le tabagisme, l'obésité (Body Mass Index: >30 kg/m²) et le lupus érythémateux disséminé.
• -Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
• -Les avis divergent quant au rôle possible des varices dans l'évolution d'une thromboembolie veineuse.
• -Un examen s'impose en cas d'antécédents de fausses couches spontanées répétées afin d'exclure une prédisposition thrombophile. La confirmation de ce diagnostic signifie pour ces femmes qu'un THS est contre-indiqué.
• -Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale lourde ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En fonction du type d'intervention et de la durée de l'immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération, si possible déjà quelques semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la femme aura retrouvé sa totale mobilité.
• -Prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées
• -Les préparations du THS ne doivent être utilisées pour la prévention de l'ostéoporose que si d'autres modes de traitement ne sont pas applicables ou si la patiente souffre simultanément de symptômes dus à la ménopause et qui nécessitent un traitement. Dans tous les cas, une évaluation du rapport bénéfices/risques avant l'instauration du traitement, puis régulièrement en cours de traitement est requise.
• -Tolérance locale
• -Selon les rapports des patientes, la tolérance locale a été bonne chez la majorité d'entre elles. Par rapport aux autres réactions apparues plus rarement au site d'application (rash, squames, papules, prurit, vésicules ou Å“dèmes), l'érythème a été l'effet indésirable le plus fréquemment observé.
• -Sensibilisation de contact
• -Il est connu que toutes les préparations topiques peuvent déclencher une sensibilisation de contact. Dans les cas extrêmement rares d'une sensibilité de contact à l'un des composants du patch, les utilisatrices doivent être averties du risque de grave réaction d'hypersensibilité en cas de contact prolongé avec la substance causale.
• -Réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères et angio-Å“dème
• -Des cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes survenus à tout moment pendant un traitement avec de l'estradiol et nécessitant une prise en charge médicale d'urgence ont été signalés après la commercialisation. Ceci concernait la peau (urticaire, prurit, gonflements du visage, du cou, des lèvres, de la langue), les voies respiratoires (détresse respiratoire) ou le tractus gastro-intestinal (douleurs abdominales, vomissements).
• -Des angio-Å“dèmes nécessitant une intervention médicale, dans lesquels les yeux/paupières, le visage, le larynx, le pharynx, la langue et les extrémités (mains, jambes, malléoles, doigts) étaient touchés se sont produits avec ou sans urticaire lors de l'utilisation d'estradiol après la commercialisation. Quand la langue, la glotte ou le larynx est touché dans le cas d'un angio-Å“dème, les voies respiratoires peuvent être obstruées. Estradot ne doit plus être utilisé chez les patientes qui développent un angio-Å“dème lors du traitement avec estradiol.
• -Les estrogènes peuvent entraîner ou aggraver des symptômes d'angio-Å“dèmes, et ce en particulier chez les femmes avec un angio-Å“dème héréditaire.
• -Autres maladies
• -Les estrogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. C'est pourquoi les femmes ayant un trouble des fonctions cardiaque ou rénale seront suivies étroitement.
• -Bien que les connaissances actuelles indiquent que le métabolisme des hydrates de carbone n'est pas entravé par les estrogènes (y compris l'estradiol en application transdermique) et par un progestatif faiblement dosé en application transdermique, les femmes diabétiques doivent être étroitement surveillées en début de traitement, jusqu'à ce que d'autres informations soient disponibles. Les femmes ayant une hypertriglycéridémie seront étroitement surveillées pendant une estrogénothérapie ou un THS, car de rares cas d'élévation marquée des triglycérides plasmatiques ayant conduit à une pancréatite ont été observés lors d'un traitement estrogénique oral.
• -Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée par placebo de l'étude WHI, 2'000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par un THS oral combiné (estrogènes conjugués d'origine équine et AMP) et surveillées pendant 4 ans en moyenne. L'augmentation du risque absolu de survenue d'une démence présumée était de 23 cas pour 10'000 patientes-année (45 vs 22), le risque relatif était de 2.05 (IC 95% 1.21-3.48). Dans la même étude, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées par monothérapie de CEE et surveillées pendant 5.2 ans en moyenne. Le risque absolu de survenue d'une démence présumée était dans ce groupe de 12 cas supplémentaires pour 10'000 patientes-année (37 vs 25), le risque relatif était de 1.49 (IC 95% 0.83-2.66).
• -Puisque ces deux sous-études ont été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies; le médecin doit en tenir compte dans son évaluation du rapport bénéfices/risques du THS.
• -Un apport exogène d'estrogènes entraîne une élévation des concentrations sériques de la TGB (Thyroxin-binding globulin). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, cela n'a pas d'importance sur le plan clinique. Des études indiquent que chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, l'ajout d'un produit à base d'estrogènes (tel qu'Estradot) pourrait entraîner un besoin accru en thyroxine. Chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait par conséquent être régulièrement surveillée (détermination de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d'un THS.
• -Fertilité
• -Les femmes doivent être informées qu'Estradot n'est pas destiné à la contraception ni au rétablissement de la fertilité.
• +Des études cliniques de grande envergure n'ont démontré aucun effet bénéfique dans la prévention primaire (étude WHI) ou secondaire (étude sur le cÅ“ur et la conjugaison d'Å“strogènes et de progestatifs; HERS II [Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study]) des maladies cardiovasculaires.
• +L'étude WHI a démontré un risque élevé d'événements cardiovasculaires par rapport au placebo (RR 1,24 [IC 95% 1,00-1,54] augmentation absolue des risques dans 6 cas par 10'000 années-personnes) chez plus de 8'000 femmes ménopausées âgées (entre 50 et 79 ans au moment de l'inclusion dans l'étude, âge moyen 63 ans) ayant reçu un THS par voie orale à base d'Å“strogènes conjugués d'origine équine (OCE) et d'acétate de médroxyprogestérone (AMP) pendant 5,2 ans en moyenne. Le risque était le plus élevé durant la première année suivant le début du THS, RR 1,81 (IC 95% 1,09-3,01). Le risque a augmenté avec la durée de temps écoulé depuis la ménopause (ménopause depuis <10 ans, RR 0,89; ménopause depuis 10 à 19 ans, RR 1,22; ménopause ≥20 ans, RR 1,71). De même, dans le cadre de l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire sous traitement à base d'Å“strogènes et progestatifs combinés était accru (RR 1,31 [IC 95% 1,02-1,68]).
• +Dans le bras de la monothérapie à base d'Å“strogènes d'une des études WHI, les femmes âgées entre 50 et 79 ans ayant subi une hystérectomie ont suivi un traitement à base d'Å“strogènes conjugués d'origine équine (0,625 mg par jour) ou par placebo (n = 10'739). La durée d'observation moyenne a été de 6,8 années. Dans le cadre de la monothérapie à base d'Å“strogènes, aucun effet significatif n'a été observé sur le risque cardiovasculaire (RR 0,91 [IC 95% 0.75-1,12]). En revanche, le risque d'attaque vasculaire cérébrale était accru (RR 1,39 [IC 95% 1,10-1,77]).
• +L'étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II), une étude prospective, contrôlée par placebo et randomisée, a été conduite chez plus de 1'300 femmes ménopausées (âge moyen lors de l'inclusion dans l'étude 67 ans, écart-type 7 ans), présentant un antécédent de cardiopathie coronaire et recevant un THS par voie orale à base d'Å“strogènes conjugués et d'AMP pendant 4,1 ans en moyenne (HERS), respectivement 2,7 ans en moyenne (HERS II). Aucune réduction du risque cardiovasculaire n'a été constatée. Le risque relatif était de 0,99 (IC 95% 0,84-1,17). Le risque était maximal lors de la première année de THS (RR 1,52 [IC 95% 1,01-2,29]).
• +Le risque relatif d'un accident vasculaire cérébral est indépendant de l'âge ou du temps écoulé depuis la ménopause. Étant donné que le risque fondamental d'un accident cérébral vasculaire dépend cependant fortement de l'âge, le risque global augmente chez les femmes sous THS au fur et à mesure qu'elles prennent de l'âge.
• +Bien que l'on ignore encore à ce jour dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations de THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes présentant déjà des facteurs de risque pour l'apparition d'événements cérébro-/cardiovasculaires, un autre type de traitement doit si possible être envisagé.
• +Il n'existe qu'une quantité limitée de données sur le THS initié à un âge relativement jeune (par exemple avant l'âge de 55 ans). Ces données indiquent que l'augmentation du risque cardiovasculaire sous THS pourrait être plus faible chez les patientes plus jeunes dont la ménopause est récente qu'au sein de la population étudiée (généralement plus âgée) dans le cadre des études mentionnées plus haut. Ceci n'a toutefois pas été constaté pour les événements cérébrovasculaires.
• +Maladies thromboemboliques veineuses
• +Un THS est associé à un risque plus élevé de thromboembolies veineuses (TEV), par ex. thromboses veineuses profondes ou embolies pulmonaires.
• +Deux études contrôlées et randomisées (WHI et HERS), ainsi que plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence un risque 2 à 3 fois supérieur chez les femmes suivant un THS que chez celles n'ayant jamais reçu de tel traitement.
• +L'étude WHI a en outre mis en évidence une incidence plus élevée d'embolies pulmonaires. L'augmentation absolue du risque chez les femmes sous THS combiné s'élevait à 8 cas sur 10'000 années-patientes (15 vs 7) et le risque relatif s'élevait à 2,13 (IC 95% 1,39-3,25).
• +Le risque plus élevé n'a été observé que chez les femmes sous THS et n'était pas présent chez les femmes qui avaient déjà été traitées précédemment. Le risque semble plus élevé durant les premières années de traitement.
• +Dans le bras de monothérapie à base d'Å“strogènes de l'étude WHI, le risque d'une thromboembolie veineuse étaient généralement élevé. Le risque relatif d'une thrombose veineuse profonde était de 1,47 [IC 95% 0,87-2,47], celui d'une embolie pulmonaire, de 1,34 [IC 95% 0,70-2,55].
• +Pour les femmes non traitées, l'incidence des cas de thromboses veineuses profondes sur 5 ans est estimée à environ 3 femmes sur 1'000 dans la catégorie d'âge 50–59 ans, et à environ 8 femmes sur 1'000 dans la catégorie d'âge 60–69 ans. Chez les femmes en bonne santé suivant un THS pendant 5 ans, l'apparition de TEV est estimée à environ 2 à 6 cas supplémentaires sur 1'000 femmes dans la catégorie d'âge 50–59 ans, et à environ 5 à 15 cas supplémentaires sur 1'000 femmes dans la catégorie d'âge 60–69 ans.
• +À l'apparition de symptômes correspondants ou si un événement thromboembolique est soupçonné, l'administration du médicament doit être immédiatement interrompue. Les patientes présentant des facteurs de risque pour l'apparition d'événements thromboemboliques doivent faire l'objet d'un suivi particulier. Chez ces femmes, le rapport entre les risques et les bienfaits doit être évalué avec soin et d'autres traitement doivent si possible être envisagés. Les facteurs de risque de thromboembolies veineuses comprennent une anamnèse personnelle ou familiale traçant les maladies thromboemboliques, la consommation de tabac, l'obésité (IMC >30 kg/m2), le lupus érythémateux disséminé (LED) ou les affections malignes. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l'âge.
• +Aucun consensus n'existe concernant le rôle possible des varices dans l'évolution d'une thromboembolie veineuse.
• +Un examen s'impose en cas d'antécédents de fausses couches spontanées répétées, afin d'exclure une prédisposition thrombophile. La confirmation de ce diagnostic signifie pour ces femmes qu'un THS est contre-indiqué.
• +Chez les femmes présentant une association de facteurs de risque ou un degré plus élevé de sévérité d'un facteur de risque en particulier, il faut tenir compte du fait que le risque peut s'accroître. Dans certaines circonstances, cela peut justifier la contre-indication d'un traitement hormonal de substitution.
• +Le risque de thromboembolie veineuse peut être passagèrement accru lors d'une immobilisation prolongée, d'une intervention chirurgicale lourde ou après un traumatisme grave. Chez les femmes sous THS, une grande attention doit être prêtée aux mesures de prévention pour empêcher la survenue de thromboembolies veineuses après une intervention chirurgicale. En fonction du type d'intervention et de la durée de l'immobilisation, une interruption provisoire du THS doit être prise en considération. En cas d'intervention élective, cela devrait être fait 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera repris que lorsque la patiente aura retrouvé sa totale mobilité.
• +Chez les patientes qui suivent déjà un traitement par anticoagulants, un THS ne devrait être administré qu'après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfices-risques.
• +Démence
• +Dans la Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), une sous-étude randomisée et contrôlée par placebo de l'étude WHI, 2'000 femmes âgées de >65 ans (âge moyen de 71 ans) ont été traitées par un THS oral combiné (Å“strogènes conjugués d'origine équine et AMP) et surveillées pendant 4 ans en moyenne. L'augmentation du risque absolu de survenue d'une démence présumée était de 23 cas pour 10'000 patientes-année (45 vs 22), le risque relatif était de 2,05 (IC 95% 1,21-3,48). Dans la même étude, 1'464 femmes hystérectomisées âgées de 65 à 79 ans ont été traitées par monothérapie de CEE et surveillées pendant 5,2 ans en moyenne. Le risque absolu de survenue d'une démence présumée était dans ce groupe de 12 cas supplémentaires pour 10'000 patientes-année (37 vs 25), le risque relatif était de 1,49 (IC 95% 0,83-2,66).
• +Puisque ces deux sous-études ont été menées chez des femmes âgées de 65 à 79 ans, on ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des préparations pour le THS contenant d'autres principes actifs et/ou administrées par d'autres voies; le médecin doit toutefois tenir compte de ces résultats dans son évaluation du rapport bénéfices-risques du THS.
• +Autres précautions
• +Les Å“strogènes peuvent provoquer une rétention liquidienne. C'est pourquoi les femmes ayant un trouble des fonctions cardiaque ou rénale feront l'objet d'un suivi particulier.
• +Il n'existe aucune corrélation avérée entre l'utilisation d'un THS et l'apparition d'une hypertonie significative sur le plan clinique. Bien que des cas d'hypertension artérielle minime ont été rapportés sous THS, les taux de tension artérielle significatifs sur le plan clinique sont rares. En cas d'hypertension artérielle significative sur le plan clinique (mesurée de manière répétée), le traitement devrait être interrompu.
• +Des études cliniques ont démontré l'effet d'un THS sur l'insulinorésistance périphérique et la tolérance au glucose. De manière générale, aucun ajustement du traitement antidiabétique n'est toutefois nécessaire. Chez les personnes diabétiques, le taux de glycémie devrait cependant faire l'objet d'un contrôle particulier, surtout au début du traitement.
• +Les patientes présentant une hypertriglycéridémie préexistante (en particulier si elle est héréditaire) devraient faire l'objet d'un suivi particulier pendant un traitement à base d'Å“strogènes, car de rares cas de forte augmentation des triglycérides plasmatiques sous traitement par Å“strogènes accompagnée d'un risque élevé de pancréatite ont été observés chez ces patientes.
• +La fonction hépatique devrait être régulièrement contrôlée. En cas de dégradation de la fonction hépatique, le THS devrait être interrompu. En cas d'ictère ou de prurit généralisé, le traitement par Estradot doit immédiatement être arrêté.
• +Les Å“strogènes peuvent augmenter la lithogénicité de la bile. Le risque de développer des affections de la vésicule biliaire (en particulier de lithiase biliaire) a augmenté chez quelques femmes sous traitement par Å“strogènes. Les patientes présentant une cholestase ou des calculs biliaires doivent faire l'objet d'un suivi particulier.
• +Il est impératif que les patientes porteuses d'un prolactinome fassent l'objet d'un suivi médical particulier (y compris l'identification régulière du taux de prolactine), car une augmentation de la taille des prolactinomes sous traitement Å“strogénique a été rapportée dans des cas isolés.
• +Si des saignements vaginaux anormaux surviennent sous traitement par Estradot (spotting, saignements irréguliers, saignements d'une intensité ou de durée inhabituelles, un bilan diagnostique adéquat est indispensable (y compris, le cas échéant, une biopsie de l'endomètre), afin d'exclure toute altération pathologique. Dans de tels cas, le rapport bénéfices-risques devrait être évalué à nouveau.
• +Sous l'influence des Å“strogènes, la taille des myomes peut grossir. Si c'est le cas, le THS devrait être arrêté.
• +En cas de récidive d'une endométriose sous un THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.
• +Un apport exogène d'Å“strogènes entraîne une élévation des concentrations sériques de la TGB (Thyroxin-binding globulin). Chez les femmes dont la fonction thyroïdienne est normale, cela n'a pas d'importance sur le plan clinique. Des études indiquent que chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, l'ajout d'un produit à base d'Å“strogènes (tel qu'Estradot) pourrait entraîner un besoin accru en thyroxine. Chez les patientes sous traitement de substitution par des hormones thyroïdiennes, la fonction thyroïdienne devrait par conséquent être régulièrement surveillée (détermination de la TSH), en particulier au cours des premiers mois d'un THS.
• +Chez les femmes souffrant d'un angio-Å“dème héréditaire, un apport exogène d'Å“strogènes peut induire ou aggraver les symptômes de l'angio-Å“dème
• +Selon ce que les patientes ont rapporté, la tolérance locale était bonne chez la plupart des patientes. L'effet indésirable le plus fréquent était l'érythème, alors que d'autres réactions sur la zone d'application (telles que le rash, la desquamation les papules, le prurit, les vésicules ou les Å“dèmes) ont rarement été rapportées.
• +Il est connu que toutes les préparations topiques, y compris Estradot, peuvent, dans des cas extrêmement rares, déclencher une sensibilisation de contact à l'un des composants du patch. Dans ce cas de figure, les patientes concernées doivent être averties du risque de grave réaction d'hypersensibilité en cas de contact prolongé avec la substance causale.
• +Un chloasma peut parfois survenir, en particulier chez les femmes avec un antécédent de chloasma gravidarum. Par conséquent, ces patientes prédisposées ne devraient pas s'exposer au soleil ou autres rayons ultraviolets pendant un THS.
• +Estradot n'a aucun effet contraceptif.
• -Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'administration simultanée de substances qui induisent les enzymes microsomiales hépatiques, principalement le CYP 450. Parmi ces substances, on compte les anticonvulsivants (comme par ex. carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital), méprobamate, phénylbutazone et les anti-infectieux (comme par ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).
• -L'estradiol est principalement métabolisé par le CYP3A4; l'administration simultanée d'inhibiteurs du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l'érythromycine ou le ritonavir peut donc entraîner une exposition à l'estradiol accrue d'environ 50%.
• -La prudence est recommandée lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéase (par ex. ritonavir et nelfinavir), connus pour leur effet fortement inhibiteur sur le CYP 450, mais qui possèdent des propriétés inductrices lors d'utilisation simultanée avec les hormones stéroïdiennes.
• -Les médicaments à base de millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent également induire le métabolisme des estrogènes.
• -Un métabolisme accru des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution clinique de leur efficacité et à des changements du profil des hémorragies utérines.
• -Lors d'un THS par voie transdermique, l'effet de premier passage dans le foie est contourné. C'est pourquoi les inducteurs des enzymes hépatiques ont vraisemblablement moins d'influence sur les estrogènes et des progestatifs administrés par voie transdermique que sur les hormones administrées oralement.
• +L'estradiol est principalement métabolisé par le CYP3A4.
• +Les interactions décrites ci-après ont été observées pendant la prise d'hormones sexuelles stéroïdiennes. En cas d'application par voie transdermique, le métabolisme de premier passage est toutefois éludé. C'est la raison pour laquelle les Å“strogènes appliqués par voie transdermique sont potentiellement moins sous l'influence des interactions que les hormones administrées par voie orale.
• +Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique des inducteurs des hormones sexuelles: le métabolisme des Å“strogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation simultanée de substances qui induisent les enzymes microsomiales hépatiques, principalement le CYP 450. Parmi ces substances, on compte par ex. les barbituriques, le bosentan, la carbamazépine, l'efavirenz, le felbamate, le modafinil, la névirapine, l'oxcarbazépine, la phénytoïne, la primidone, la rifabutine, la rifampicine et le topiramate, ainsi que les produits qui contiennent du millepertuis (Hypericum perforatum).
• +Lorsqu'administrés en même temps que les hormones stéroïdiennes, le ritonavir et le nelfinavir possèdent également des propriétés inductrices, bien qu'ils soient connus pour leur effet fortement inhibiteur.
• +Un métabolisme accru des Å“strogènes peut entraîner une diminution clinique de leur effet ainsi que des changements du profil des hémorragies utérines. L'induction enzymatique maximale est en général observée après 2 ou 3 semaines et peut durer pendant au moins 4 semaines ou plus suite à l'arrêt de ce médicament.
• +Inhibiteurs enzymatiques: les inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, l'érythromycine ou le jus de pamplemousse peuvent donc augmenter la concentration plasmatique d'Å“strogènes et donc conduire à une fréquence plus élevée d'effets indésirables.
• +Effet des hormones sexuelles sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
• +À l'inverse, les hormones sexuelles peuvent aussi influencer la métabolisation d'autres médicaments. Par conséquent, leurs concentrations plasmatiques peuvent soit augmenter (par ex. la cyclosporine), soit diminuer (par ex. la lamotrigine).
• +Une étude d'interaction avec la lamotrigine, un antiépileptique, et un contraceptif oral combiné (30 µg éthinylestradiol/ 150 µg lévonorgestrel) a montré une augmentation significative sur le plan clinique de la clairance de la lamotrigine ainsi qu'une diminution significative en conséquence du taux plasmatique de la lamotrigine, lorsque ces médicaments ont été administrés simultanément. Une telle diminution des concentrations plasmatiques peut s'accompagner d'une perte de contrôle des crises. Une adaptation de la dose de lamotrigine peut être nécessaire.
• +D'autres contraceptifs hormonaux et traitements hormonaux de substitution n'ont pas été étudiés. Il faut toutefois s'attendre à ce que de telles préparations présentent un potentiel d'interaction semblable. Une adaptation du dosage de la lamotrigine peut par conséquent être nécessaire lorsqu'une patiente prenant de la lamotrigine commence un traitement par Estradot, et les concentrations de lamotrigine devraient être surveillées de près au commencement du traitement.
• +Lors de l'arrêt d'Estradot, les taux de lamotrigine peuvent augmenter à nouveau, si bien que la patiente doit également être surveillée dans cette phase et le dosage de lamotrigine réduit, si nécessaire.
• +Interactions par mécanisme inconnu
• +Dans des études cliniques, lors de l'administration concomitante de contraceptifs combinés contenant de l'éthinylestradiol avec une association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir pour traiter les infections par le VHC, une augmentation des ALT significative sur le plan clinique (y compris des cas d'une augmentation de plus de cinq fois la valeur seuil maximale de la zone normale) est survenue significativement plus souvent que chez des patientes qui ont été traitées exclusivement avec des principes actifs antiviraux. En revanche, lors de l'administration d'autres Å“strogènes (en particulier l'estradiol et l'estradiol valérate), l'incidence d'un accroissement des transaminases n'était pas plus élevée que chez les patientes sans traitement par Å“strogènes. En raison du nombre limité de femmes qui ont pris ces médicaments dont la composition en Å“strogènes est différente, l'administration en concomitance avec une association des principes actifs ombitasvir/paritaprévir/ritonavir avec ou sans dasabuvir doit toutefois être effectuée avec précaution.
• -Estradot n'est indiqué ni pendant la grossesse ni pendant l'allaitement.
• +Grossesse
• -L'expérimentation animale fournit des indices de risques pour le fÅ“tus. La plupart des études épidémiologiques réalisées à ce jour ne fournissent toutefois pas d'indices univoques concernant des effets embryotoxiques ou tératogènes en cas d'utilisation par inadvertance d'estrogènes pendant la grossesse.
• +L'expérimentation animale fournit des indices de risques pour le fÅ“tus. La plupart des études épidémiologiques réalisées à ce jour ne fournissent toutefois pas d'indices univoques concernant des effets embryotoxiques ou tératogènes en cas d'utilisation par inadvertance d'Å“strogènes pendant la grossesse.
• +Allaitement
• +
• -Les effets indésirables suivants ont été observés dans des études cliniques et/ou après la mise sur le marché.
• +Les risques d'ordre sécuritaire les plus élevés liés à l'utilisation d'un THS sont également décrits dans la rubrique «Mise en garde et précautions» (voir la rubrique).
• +Les effets indésirables sont indiqués ci-après par classes de systèmes d'organes (MedDRA) et fréquence, tels qu'observés dans des études cliniques et/ou pendant la surveillance de l'utilisation d'Estradot suite à sa commercialisation.
• -«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1000), «très rare» (<1/10'000), y compris cas rapportés isolés et fréquence inconnue (sur la base des notifications spontanées issues de l'observation du marché).
• -
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «inconnus» (principalement sur la base des notifications spontanées issues de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).
• +Infections et infestations
• +Occasionnels: candidose génitale.
• +
• -Occasionnel: cancer du sein.
• +Occasionnels: cancer du sein.
• -Inconnu: réactions d'hypersensibilité (y compris angio-Å“dème), réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
• +Inconnus: réactions d'hypersensibilité (y compris angio-Å“dème), réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
• -Fréquent: variations du poids.
• +Fréquents: variations du poids.
• -Fréquent: dépression.
• -Occasionnel: modifications de la libido.
• -Inconnu: nervosité, labilité affective.
• +Fréquents: dépression.
• +Occasionnels: modifications de la libido.
• +Inconnus: nervosité, labilité affective.
• -Fréquent: céphalées, migraines, obnubilation.
• +Fréquents: céphalées, obnubilation, migraine.
• -Très rare: événements thromboemboliques (par ex. thrombose veineuse, embolie), aggravation d'un état variqueux, hypertension artérielle.
• +Très rares: hausse de la tension artérielle, événements thromboemboliques (par ex. thrombose veineuse profonde, embolie), aggravation d'un état variqueux.
• -Fréquent: nausées, météorisme, douleurs abdominales.
• -Occasionnel: vomissement.
• -Inconnu: diarrhée.
• +Fréquents: flatulences, douleurs abdominales, nausées.
• +Occasionnels: vomissement.
• +Inconnus: diarrhée.
• -Rare: cholélithiase.
• -Très rare: troubles asymptomatiques de la fonction hépatique, ictère cholestatique.
• -Troubles cutanés
• -Occasionnel: alopécie, hirsutisme.
• -Inconnu: érythème multiforme, érythème noueux, rash généralisé, prurit généralisé, urticaire, dermite de contact, chloasma.
• +Rares: cholélithiase.
• +Très rares: troubles asymptomatiques de la fonction hépatique, ictère cholestatique.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Occasionnels: alopécie, hirsutisme.
• +Inconnus: rash généralisé, prurit généralisé, urticaire, chloasma, dermite de contact, chloasma, érythème noueux, érythème multiforme.
• -Inconnu: dorsalgies, douleurs dans les extrémités.
• +Inconnus: dorsalgies, douleurs dans les extrémités.
• -Très fréquent: sensation de tension dans les seins.
• -Fréquent: troubles de la menstruation, écoulement vaginal, augmentation du volume des seins.
• -Occasionnel: candidose génitale, léiomyome utérin.
• -Inconnu: hyperplasie de l'endomètre, douleurs dans les seins, dysménorrhée, maladie fibrokystique du sein, écoulement du mamelon.
• +Très fréquents: sensation de tension dans les seins.
• +Fréquents: écoulement vaginal, troubles de la menstruation, augmentation du volume des seins.
• +Occasionnels: léiomyome utérin.
• +Inconnus: douleurs dans les seins, dysménorrhée, maladie fibrokystique du sein, sécrétion du mamelon, hyperplasie de l'endomètre.
• -Très fréquent: réaction au site d'application** après le retrait du patch (surtout un érythème).
• -Fréquent: Å“dème, prurit et éruption autour de la zone d'application.
• -Très rare: dermatite allergique de contact; troubles de la pigmentation sur la zone de contact réversibles après disparition de l'irritation inflammatoire; exanthème.
• -** par ex. saignement localisé après le retrait du pansement, ecchymose, brûlures, sécheresse, eczéma, Å“dème, érythème, inflammation, irritation, douleurs, papules, paresthésies, prurit, éruption et coloration cutanée, gonflement, urticaire et vésicule.
• -Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés en relation avec un THS: néoplasies estrogéno-dépendantes bénignes ou malignes (par ex. carcinome de l'endomètre) infarctus du myocarde, événements cérébrovasculaires, démence, chorée, aggravation d'une porphyrie, (sécheresse oculaire; modification de la composition du liquide lacrymal, diminution de la tolérance au glucose), purpura.
• +Très fréquents: réaction au site d'application après le retrait du patch (surtout un érythème).
• +Fréquents: exanthème sur la zone d'application, prurit sur la zone d'application, Å“dème sur la zone d'application.
• +Très rares: troubles réversibles de la pigmentation sur la zone de contact après disparition de l'irritation inflammatoire.
• +Les autres effets indésirables suivants ont été rapportés en relation avec un THS: néoplasies Å“strogéno-dépendantes bénignes ou malignes (par ex. carcinome de l'endomètre), diminution de la tolérance au glucose, démence, chorée, sécheresse oculaire, modification de la composition du liquide lacrymal, infarctus du myocarde, événements cérébrovasculaires, aggravation d'une porphyrie.
• -Estradot est un patch transdermique plat, transparent, rectangulaire (avec les coins arrondis), destiné à la substitution estrogénique après la ménopause.
• -La structure spéciale multicouche constituée de différents films de polymères règle la libération continue d'estradiol à partir de la matrice. La substance active pénètre dans la peau et passe directement dans la circulation sanguine.
• -Le 17bêta-estradiol, le principe actif d'Estradot, est chimiquement et biologiquement identique au 17bêta-estradiol endogène humain. Il compense la baisse de la production d'estrogènes chez la femme ménopausée et soulage les symptômes climatériques. De plus, l'estradiol prévient la déperdition osseuse après la ménopause ou après ovariectomie.
• -Les estrogènes, comme toutes les hormones stéroïdiennes, exercent leurs effets métaboliques au niveau intracellulaire. Ils se fixent à un récepteur spécifique dans les cellules de l'organe cible. Le complexe hormone-récepteur ainsi formé stimule la synthèse d'ADN et de protéines. De tels récepteurs ont été mis en évidence dans divers organes, notamment l'hypothalamus, l'hypophyse, le vagin, l'urètre, l'utérus, le sein et le foie, ainsi que dans les ostéoblastes.
• -Des premières règles à la ménopause, la majeure partie de l'estradiol est produite par les follicules ovariens. Après la ménopause, les ovaires ne produisent presque plus d'estradiol. Ce manque entraîne chez de nombreuses femmes des symptômes vasomoteurs et thermorégulateurs (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil ainsi qu'une atrophie progressive du système urogénital. Une substitution estrogénique permet de soulager en grande partie ces troubles.
• -Une conséquence de la carence estrogénique peut se manifester sous forme d'ostéoporose pendant ou après la ménopause, principalement au niveau des vertèbres, de la hanche et du poignet. Une prévention de ces manifestations est possible par la substitution estrogénique, administrée à posologie adéquate, surtout lorsqu'elle est instaurée à un stade précoce de la ménopause. La preuve a été faite que l'estradiol délivré par voie transdermique entraînait, après seulement 3 semaines d'application, une réduction dose-dépendante de l'excrétion urinaire de calcium et d'hydroxyproline.
• -Avec le système transdermique Estradot, l'estradiol, estrogène physiologique, passe sous forme inchangée directement dans la circulation sanguine. Estradot permet d'augmenter les concentrations d'estradiol à des valeurs équivalentes à celles observées pendant la phase folliculaire précoce ou médiane. Ces valeurs se maintiennent pendant toute la durée d'application, soit 3-4 jours. Parallèlement, le rapport de concentration plasmatique estradiol/estrone se modifie et passe de 1:5-1:2 à environ 1:1, c'est-à-dire aux valeurs mesurées avant la ménopause chez des femmes présentant une fonction ovarienne normale.
• -La preuve a été faite que l'estradiol délivré par voie transdermique entraînait, après seulement 3 semaines d'application, une réduction dose-dépendante de l'excrétion urinaire de calcium et d'hydroxyproline. Une augmentation de la concentration des lipoprotéines de haute densité (HDL) après l'application transdermique continue d'estradiol 100 µg/24 h pendant 24 semaines a été observée.
• -En revanche, l'application d'estradiol par voie transdermique pendant 28 jours n'a permis d'observer aucun effet sur la concentration du substrat de la rénine circulante ni des globulines fixant les hormones sexuelles, la thyroxine et le cortisol. On n'a pas non plus mis en évidence d'effet sur la concentration et l'activité des facteurs de coagulation sanguine suivants: fibrinopeptide A, fibrinogène et antithrombine III. Mais il s'agit toutefois dans ce cas de marqueurs de remplacement de la coagulation et de la fibrinolyse qui ne permettent pas de se prononcer sur le risque de thromboembolie sous Estradot.
• -Indépendamment de la voie d'administration, les doses d'estrogènes nécessaires au soulagement des troubles de la ménopause et au maintien de la masse osseuse ont pour effet de stimuler fortement la mitose au niveau de l'endomètre et sa prolifération. Administrés en monothérapie, les estrogènes augmentent l'incidence des hyperplasies de l'endomètre et accroissent le risque de carcinome de l'endomètre.
• -Après un an de monothérapie estrogénique, une hyperplasie de l'endomètre a été observée jusque dans 57% des biopsies effectuées. C'est pourquoi chez les femmes dont l'utérus est intact, l'estrogénothérapie devra toujours être complétée par l'administration d'un progestatif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Estradot est un patch transdermique plat, transparent, rectangulaire (avec les coins arrondis), destiné à la substitution Å“strogénique après la ménopause.
• +La structure spéciale multicouche constituée de différents films de polymères règle la libération continue d'estradiol à partir de la matrice.
• +Mécanisme d'action
• +Le 17bêta-estradiol, le principe actif d'Estradot, est chimiquement et biologiquement identique au 17bêta-estradiol endogène humain.
• +Administré par voie transdermique, il passe directement dans la circulation sanguine. Les concentrations plasmatiques en estradiol atteignent des valeurs semblables à celles observées lors des phases folliculaires précoce et médiane et se maintiennent tout au long de la durée d'application de 3 à 4 jours. Parallèlement, le rapport de concentration plasmatique estradiol/estrone se modifie et passe de 1:5-1:2 à environ 1:1, c'est-à-dire aux valeurs mesurées avant la ménopause chez des femmes présentant une fonction ovarienne normale.
• +Les Å“strogènes, comme toutes les hormones stéroïdiennes, exercent leurs effets métaboliques au niveau intracellulaire. Des récepteurs d'Å“strogènes ont été mis en évidence dans divers organes, notamment l'hypothalamus, l'hypophyse, le vagin, l'urètre, l'utérus, le sein et le foie, ainsi que dans les ostéoblastes.
• +Des premières règles à la ménopause, la majeure partie de l'estradiol est produite par les follicules ovariens. Après la ménopause, les ovaires ne produisent presque plus d'estradiol. Ce manque entraîne chez de nombreuses femmes des symptômes vasomoteurs et thermorégulateurs (bouffées de chaleur), des troubles du sommeil ainsi qu'une atrophie progressive du système urogénital. Une substitution Å“strogénique permet de soulager en grande partie ces troubles.
• +Une conséquence de la carence Å“strogénique peut se manifester sous forme d'ostéoporose, pendant ou après la ménopause. Cette perte de masse osseuse suite à la ménopause peut être évitée grâce à une substitution Å“strogénique précoce.
• +En raison du contournement de l'effet de premier passage, des doses d'estradiol plus faibles suffisent à atteindre des concentrations plasmatiques thérapeutiques en cas d'application par voie transdermique, alors que les concentrations plasmatiques d'estrone et de conjugués d'estrone sont plus faibles qu'en cas d'administration orale.
• +Innocuité
• +Indépendamment de la voie d'administration, les doses d'Å“strogènes nécessaires au soulagement des troubles de la ménopause et au maintien de la masse osseuse ont pour effet de stimuler fortement la mitose au niveau de l'endomètre et sa prolifération. Administrés en monothérapie, les Å“strogènes augmentent l'incidence des hyperplasies de l'endomètre et accroissent le risque de carcinome de l'endomètre. Après un an de monothérapie Å“strogénique, une hyperplasie de l'endomètre a été observée jusque dans 57% des biopsies effectuées. C'est pourquoi chez les femmes non hystérectomisées, l'Å“strogénothérapie devra toujours être complétée par l'administration d'un progestatif (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans une étude menée avec des femmes ménopausées, les taux sériques d'estradiol ont été mesuré après application unique d'Estradot 25/37.5/50/100 (surfaces de libération: 2.5/3.75/5/10 cm²). Les concentrations maximales moyennes d'estradiol (Cmax) suivantes ont été mesurées: environ 25 pg/ml (Estradot 25); 35 pg/ml (Estradot 37.5), 50-55 pg/ml (Estradot 50) et 95-105 pg/ml (Estradot 100). Une pharmacocinétique linéaire de l'estradiol en application transdermique a été démontrée.
• +Après application unique d'Estradot 25/37,5/50/100 (surfaces de libération: 2,5/3,75/5/10 cm²), les concentrations maximales moyennes d'estradiol (Cmax) suivantes ont été mesurées: environ 25 pg/ml (Estradot 25); 35 pg/ml (Estradot 37,5), 50-55 pg/ml (Estradot 50) et 95-105 pg/ml (Estradot 100).
• +En application transdermique, l'estradiol a présenté une pharmacocinétique linéaire.
• -Dans le plasma, l'estradiol se fixe à 52% à l'albumine et de 45 à 46% aux globulines fixant les hormones sexuelles (SHBG). Seuls 2% sont présents sous forme libre et sont biologiquement actifs.
• +Dans le plasma, l'estradiol se fixe à 52% à l'albumine et de 45–46% aux globulines fixant les hormones sexuelles (SHBG). Seuls 2% sont présents sous forme libre et sont biologiquement actifs.
• -Le métabolisme de l'estradiol appliqué par voie transdermique équivaut à celui de l'hormone endogène. L'estradiol est métabolisé en estrone et par un effet de passage, essentiellement hépatique, en estriol. épiestriol et catécholoestrogéne, qui finalement sont conjuguées en sulfates et glucuronides. L'hydroxylation de l'estradiol en estrone a essentiellement lieu par les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 du cytochrome 450. Chez l'humain, l'estriol est glucuronisé par l'UGT1A1 et l'UGT2B7.
• -Les métabolites possèdent eux-mêmes une activité estrogénique faible voire nulle.
• -En contournant le métabolisme de premier passage, l'application transdermique d'estradiol permet d'atteindre des taux plasmatiques thérapeutiques avec des doses totales d'estradiol plus faibles que celles utilisées lors d'une administration orale, alors que les taux plasmatiques d'estrone et des conjugués d'estrone sont plus bas après application transdermique.
• -
• +Le métabolisme de l'estradiol appliqué par voie transdermique équivaut à celui de l'hormone endogène. L'estradiol est métabolisé en estrone et par un effet de passage, essentiellement hépatique, en estriol. épiestriol et catécholÅ“strogène, qui finalement sont conjuguées en sulfates et glucuronides. L'hydroxylation de l'estradiol en estrone a essentiellement lieu par les isoformes CYP3A4 et CYP1A2 du cytochrome 450. La clairance plasmatique métabolique se situe entre 650 et 900 l/ (24 h/m²).
• +Chez l'humain, l'estriol est glucuronisé par l'UGT1A1 et l'UGT2B7.
• +Les métabolites possèdent eux-mêmes une activité Å“strogénique faible voire nulle.
• -La clairance plasmatique métabolique se situe entre 650 et 900 l/ (24 h/m²). Les concentrations sériques d'estradiol et d'estrone retrouvent leur valeur de départ dans les 24 heures qui suivent le retrait du patch.
• +Les concentrations sériques d'estradiol et d'estrone retrouvent leur valeur de départ dans les 24 heures qui suivent le retrait du patch.
• -Rayons ultraviolets (par ex. lumière du soleil).
• +Rayons ultraviolets (par ex. lumière du soleil)
• -Certains tests de laboratoire, comme le test de tolérance au glucose ou l'examen de la fonction thyroïdienne, peuvent être influencés par un traitement estrogénique.
• +Les hormones sexuelles peuvent influencer les résultats de certains tests de laboratoire, tels que les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, de la fonction rénale et surrénale, les taux plasmatiques des protéines (porteuses) et les fractions lipidiques et lipoprotéiques, les paramètres du métabolisme des glucides, ainsi que la coagulation sanguine et la fibrinolyse. Ces modifications évoluent généralement dans les normes correspondantes.
• -Août 2014.
• +Juillet 2017.