• +Une surveillance attentive est nécessaire chez les patients recevant Copegus et présentant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min. Il faut ajuster la dose de Copegus si une insuffisance rénale se développe au cours du traitement.
• -Adaptation des doses chez les patients sous hémodialyse chronique
• -Les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse chronique peuvent recevoir Copegus à raison de 200 mg par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique», «Cinétique dans des groupes particuliers»).
• -Dans un essai chez des patients en insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse chronique et dont la plupart recevaient des facteurs de croissance hématopoïétiques, Copegus a été administré à des doses de 200 mg par jour. Durant cette étude, l'exposition plasmatique de la ribavirine était inférieure d'environ 20% chez les patients avec IRT recevant des doses journalières de 200 mg par rapport aux patients avec fonction rénale normale et sous doses journalières standard de 1000/1200 mg de Copegus.
• +Les posologies standard de ribavirine (corrigées selon la valeur limite de poids corporel de 75 kg) entraînent une augmentation nettement plus importante des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients avec insuffisance rénale que chez les patients à la fonction rénale normale, ce qui implique une fréquence accrue d’anémie et de fréquentes réductions de la posologie. Pour cette raison, il convient de réduire la dose journalière totale de Copegus selon les données figurant dans le tableau 5 chez les patients atteints d’hépatite C chronique et présentant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min.
• +Ces recommandations reposent sur des modèles pharmacocinétiques et des simulations correspondantes. A l’exception de la dose de 200 mg/jour lors d’insuffisance rénale terminale, les posologies recommandées n’ont pas été vérifiées dans des études cliniques.
• +Tableau 5. Ajustements posologiques lors de trouble de la fonction rénale
• +-----------------------------------------------------------------------------
• +-----------------------------------------------------------------------------
• +-----------------------------------------------------------------------------
• +-----------------------------------------------------------------------------
• +-----------------------------------------------------------------------------
• +Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, la dose de Copegus ne doit pas être soumise à d’autres modifications. Si des effets indésirables sévères ou des valeurs de laboratoire anormales surviennent, il faut si nécessaire interrompre l’utilisation de Copegus jusqu’à ce que les effets indésirables se soient dissipés ou que leur sévérité diminue. Si l’intolérance réapparaît ou se renforce après la reprise du traitement par Copegus, ce dernier doit être interrompu. On ne dispose actuellement pas de données de sécurité ou d’efficacité concernant l’utilisation de Copegus chez les patients pédiatriques présentant un trouble de la fonction rénale.
• -Chez les patients dont la créatinine sérique est >2 mg/dl ou dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min, on observe d'importantes augmentations des concentrations plasmatiques de ribavirine aux doses recommandées. Malgré une réduction des doses de Copegus à 600 mg ou 400 mg par jour, les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère sans hémodialyse chronique ne toléraient pas ces doses et présentaient une exposition plasmatique à la ribavirine plus élevée que les patients avec fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min) sous doses standard de Copegus (voir «Pharmacocinétique», «Cinétique dans des groupes particuliers»). On ne dispose pas de données suffisantes sur l'efficacité chez ces patients.
• -Comme il n'a pas été possible de définir une dose appropriée, on ne devrait pas instaurer de traitement par Copegus chez les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et un traitement de Copegus déjà en cours devrait être interrompu en cas d'apparition d'une insuffisance rénale modérée à sévère durant la thérapie.
• -
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur l'efficacité chez ces patients.
• -·Patients avec insuffisance rénale chronique ou clairance de la créatinine <50 ml/min (à l'exception des hémodialysés);
• -La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, en raison de la diminution de la clairance apparente (voir «Pharmacocinétique»). Aussi est-il recommandé de contrôler la fonction rénale chez tous les patients avant l'instauration du traitement par Copegus, de préférence en déterminant la clairance de la créatinine.
• -Copegus doit être utilisé chez ces patients avec une extrême prudence et des mesures de correction doivent être envisagées à la moindre apparition d'effets indésirables, y compris l'arrêt du traitement si nécessaire.
• -L'hémoglobinémie sera étroitement suivie durant toute la durée du traitement pour adapter les doses, le cas échéant (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Adaptation des doses en cas d'effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• -Les patients sous hémodialyse chronique traités par Copegus nécessitent une surveillance étroite.
• -Chez les patients en insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse chronique et dont la plupart recevaient des facteurs de croissance hématopoïétiques, Copegus a été administré à des doses de 200 mg par jour. L'exposition plasmatique de la ribavirine était inférieure d'environ 20% par rapport aux patients avec fonction rénale normale sous doses journalières standard de 1000/1200 mg de Copegus (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Remarques particulières pour le dosage» et «Pharmacocinétique», «Cinétique dans des groupes particuliers»).
• -Chez les patients dont la créatinine sérique est >2 mg/dl ou dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min, on observe d'importantes augmentations des concentrations plasmatiques de ribavirine aux doses recommandées. Les patients avec insuffisance rénale modérée recevant des doses de 600 mg de Copegus par jour et les patients avec insufficance rénale sévère recevant 400 mg de Copegus par jour présentent une exposition plasmatique à la ribavirine plus élevée que les patients avec fonction rénale normale sous doses standard de 1000/1200 mg par jour de Copegus. On ne dispose pas de données suffisantes sur l'efficacité chez ces patients. On ne devrait donc pas instaurer de traitement par Copegus chez les patients avec insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) sans hémodialyse chronique.
• -Chez les patients sous schéma de traitement de Copegus standard associé à Pegasys et développant une insuffisance rénale (sans hémodialyse), on ne poursuivra pas le traitement.
• +La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, en raison de la diminution de la clairance apparente (voir «Pharmacocinétique»). Aussi est-il recommandé de contrôler la fonction rénale chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Copegus, de préférence en déterminant la clairance de la créatinine. Sur la base de modèles pharmacocinétiques et de simulations correspondantes, des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant un trouble grave de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).
• +Copegus doit être utilisé chez ces patients avec une extrême prudence et des mesures de correction doivent être envisagées à la moindre apparition d’effets indésirables, y compris l’arrêt du traitement si nécessaire.
• +L’hémoglobinémie sera étroitement suivie durant toute la durée du traitement pour adapter les doses, le cas échéant (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Adaptation des doses en cas d’effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• +Une surveillance attentive est nécessaire chez les patients recevant Copegus et présentant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min. Il faut ajuster la dose de Copegus si une insuffisance rénale se développe au cours du traitement.
• +Au cours d’une étude menée chez des patients avec insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse chronique par laquelle ils reçoivent la plupart des facteurs de croissance hématopoïétiques, Cogepus a été administré à la dose de 200 mg par jour. Dans cette étude, les expositions plasmatiques à la ribavirine était environ 20% plus basse chez les patients avec IRT recevant un dose journalière de 200 mg que chez les patients présentant une fonction rénale normale et recevant la dose journalière standard de 1000/1200 mg de Copegus (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie» et «Pharmacocinétique», «Cinétique dans des groupes particuliers»).
• +Chez les patients dont la créatinine sérique est >2 mg/dl ou dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min, on observe d’importantes augmentations des concentrations plasmatiques de ribavirine aux doses recommandées. Malgré une réduction de la posologie à 600 mg ou 400 mg de Copegus par jour, les patients présentant un trouble de la fonction rénale modéré ou sévère et sans hémodialyse chronique n’ont pas toléré cette posologie et ont présenté une exposition plasmatique à la ribavirine plus élevée que les patients avec fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min) et recevant la dose journalière standard de 1000/1200 mg de Copegus. On ne dispose pas de données suffisantes sur l’efficacité chez ces patients.
• -Le traitement en combination avec le peginterféron alfa-2a doit être interrompu chez les patients chez lesquels des affections oculaires se développent ou s'aggravent.
• +Le traitement en combinaison avec le peginterféron alfa-2a doit être interrompu chez les patients chez lesquels des affections oculaires se développent ou s'aggravent.
• -Des interactions peuvent encore survenir deux mois (5 demi-vies de ribavirine) après la fin du traitement par Copegus, du fait de sa longue demivie (voir «Pharmacocinétique»).
• +Des interactions peuvent encore survenir deux mois (5 demi-vies de ribavirine) après la fin du traitement par Copegus, du fait de sa longue demi-vie (voir «Pharmacocinétique»).
• -Le profil d'innocuité de Copegus utilisé en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT était semblable à celui préalablement observé chez les patients avec VHC présentant des taux élevés d'ALT. Le traitement associé d'une durée de 24 semaines a également été mieux toléré que le traitement de 48 semaines (voir tableau 7, colonne VHC/ALT-n).
• +Le profil d'innocuité de Copegus utilisé en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT était semblable à celui préalablement observé chez les patients avec VHC présentant des taux élevés d'ALT. Le traitement associé d'une durée de 24 semaines a également été mieux toléré que le traitement de 48 semaines (voir tableau 8, colonne VHC/ALT-n).
• -Le tableau 5 dresse la liste des effets indésirables constatés lors des études comparatives (n= 49 sous Roféron + ribavirine; n= 50 sous Roféron + placebo) chez ≥4% des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2a.
• -Tableau 5. Evénements indésirables (incidence ≥4% dans les deux groupes thérapeutiques)
• +Le tableau 6 dresse la liste des effets indésirables constatés lors des études comparatives (n= 49 sous Roféron + ribavirine; n= 50 sous Roféron + placebo) chez ≥4% des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2a.
• +Tableau 6. Evénements indésirables (incidence ≥4% dans les deux groupes thérapeutiques)
• -Le tableau 7 présente les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥10% des patients sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a.
• +Le tableau 8 présente les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥10% des patients sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a.
• -Tableau 6. Résumé des évaluations effectuées en termes d'innocuité avec divers schémas thérapeutiques associant le peginterféron alfa-2a et la ribavirine chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH
• +Tableau 7. Résumé des évaluations effectuées en termes d'innocuité avec divers schémas thérapeutiques associant le peginterféron alfa-2a et la ribavirine chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH
• -Les données figurant dans le tableau 7 proviennent de trois études cliniques différentes et ne peuvent donc pas faire l'objet d'une comparaison directe. Dans l'étude sur le traitement associé par le peginterféron alfa-2a et Copegus, des symptômes pseudo-grippaux ou des troubles gastro-intestinaux ont été enregistrés en tant que manifestations isolées, ce qui n'a pas été le cas dans l'étude sur le traitement associé par l'interféron alfa-2a et Copegus.
• -Tableau 7. Effets indésirables (incidence ≥10% dans tous les groupes thérapeutiques) observés chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH
• +Les données figurant dans le tableau 8 proviennent de trois études cliniques différentes et ne peuvent donc pas faire l'objet d'une comparaison directe. Dans l'étude sur le traitement associé par le peginterféron alfa-2a et Copegus, des symptômes pseudo-grippaux ou des troubles gastro-intestinaux ont été enregistrés en tant que manifestations isolées, ce qui n'a pas été le cas dans l'étude sur le traitement associé par l'interféron alfa-2a et Copegus.
• +Tableau 8. Effets indésirables (incidence ≥10% dans tous les groupes thérapeutiques) observés chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH
• -Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH traités par l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine (fréquence ≥1%, mais ≤2%): hyperlactatémie/lactacidose, grippe, pneumonie, instabilité émotionnelle, apathie, acouphène, douleurs pharyngolaryngées, cheilite, lipodystrophie acquise et chromaturie.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH traités par l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine (fréquence ≥1%, mais ≤2%): hyperlactatémie/lactacidose, grippe, pneumonie, instabilité émotionnelle, apathie, acouphène, douleurs pharyngolaryngées, chéilite, lipodystrophie acquise et chromaturie.
• -Depuis la commercialisation, de très rares cas d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia PRCA) et de comportement agressif pouvant être dirigé contre des tiers (pensées meurtrières) ainsi que de crises convulsives, de perte des capacités auditives, de parésie faciale, d'angiooedème et d'anaphylaxieont été rapportés lors du traitement associant peginterféron alfa-2a à la ribavirine.
• +Depuis la commercialisation, de très rares cas d'érythème multiforme, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, d'érythroblastopénie (Pure Red Cell Aplasia PRCA) et de comportement agressif pouvant être dirigé contre des tiers (pensées meurtrières) ainsi que de crises convulsives, de perte des capacités auditives, de parésie faciale, d'angiooedème et d'anaphylaxie ont été rapportés lors du traitement associant peginterféron alfa-2a à la ribavirine.
• -Tableau 8. Réponse virologique durable dans l'étude NV15801, n= nombre de patients traités
• +Tableau 9. Réponse virologique durable dans l'étude NV15801, n= nombre de patients traités
• -Dans cette étude, le taux de réponse virologique durable sous association Copegus/peginterféron alfa-2a s'est avéré significativement plus élevé que celui constaté avec l'association ribavirine/interféron alfa-2b ou avec la monothérapie par le peginterféron alfa-2a (voir tableau 8). Ces résultats s'appliquent tant aux patients infectés par le VHC de génotype 1 qu'à ceux infectés par les VHC de génotypes 2 et 3. Le taux de réponse virologique durable chez des patients cirrhotiques sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a a été de 23/56 (43%).
• +Dans cette étude, le taux de réponse virologique durable sous association Copegus/peginterféron alfa-2a s'est avéré significativement plus élevé que celui constaté avec l'association ribavirine/interféron alfa-2b ou avec la monothérapie par le peginterféron alfa-2a (voir tableau 9). Ces résultats s'appliquent tant aux patients infectés par le VHC de génotype 1 qu'à ceux infectés par les VHC de génotypes 2 et 3. Le taux de réponse virologique durable chez des patients cirrhotiques sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a a été de 23/56 (43%).
• -Les taux de réponse virologique dans le groupe dont les patients ont reçu pendant 48 semaines 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a sont résumés dans le tableau 9.
• -Tableau 9. Réponse virologique durable dans l'étude NV15942
• +Les taux de réponse virologique dans le groupe dont les patients ont reçu pendant 48 semaines 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a sont résumés dans le tableau 10.
• +Tableau 10. Réponse virologique durable dans l'étude NV15942
• -La réponse virologique enregistrée en fonction du génotype et de la charge virale chez les patients traités par Copegus et le peginterféron alfa-2a est résumée au tableau 10. Les résultats de l'étude NV15942 constituent la référence sur laquelle s'appuie logiquement la recommandation visant à orienter le schéma thérapeutique en fonction du génotype (voir tableau 1).
• +La réponse virologique enregistrée en fonction du génotype et de la charge virale chez les patients traités par Copegus et le peginterféron alfa-2a est résumée au tableau 11. Les résultats de l'étude NV15942 constituent la référence sur laquelle s'appuie logiquement la recommandation visant à orienter le schéma thérapeutique en fonction du génotype (voir tableau 1).
• -Tableau 10. Réponse virologique durable en fonction du génotype et de la charge virale (CV)
• +Tableau 11. Réponse virologique durable en fonction du génotype et de la charge virale (CV)
• -La possibilité d'un raccourcissement à 24 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 1 et 4 a été étudiée, au cours de l'étude NV15942, en termes de réponse virologique rapide et persistante chez des patients ayant présenté une réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 11).
• -Tableau 11. Réponse virologique durable chez des patients avec infection par le génotype 1 ou 4 du virus de l'hépatite C ayant présenté une réponse virologique rapide après 4 semaines de traitement combiné par peginterféron alfa-2a et Copegus
• +La possibilité d'un raccourcissement à 24 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 1 et 4 a été étudiée, au cours de l'étude NV15942, en termes de réponse virologique rapide et persistante chez des patients ayant présenté une réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 12).
• +Tableau 12. Réponse virologique durable chez des patients avec infection par le génotype 1 ou 4 du virus de l'hépatite C ayant présenté une réponse virologique rapide après 4 semaines de traitement combiné par peginterféron alfa-2a et Copegus
• -La possibilité d'un raccourcissement à 16 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 2 ou 3 a été étudiée au cours de l'étude NV17317. Le critère était la réponse virologique durable après réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 12).
• -Dans l'étude NV17317 sur l'infection par les génotypes viraux 2 ou 3, tous les patients ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par voie sous-cutanée une fois par semaine et 800 mg de Copegus et ont été répartis, après randomisation, entre 16 ou 24 semaines de traitement. Globalement, les durées de traitement de 16 semaines et de 24 semaines n'étaient pas équivalentes (voir tableau 12), car le traitement de 16 semaines a entraîné un taux de réponse virologique durable moins élevé (65%) que celui observé sous traitement de 24 semaines (76%). L'analyse rétrospective des patients avec faible charge virale à l'inclusion et ne présentaient pas d'ARN viral décelable à la semaine 4 a toutefois mis en évidence des taux de réponse équivalents de réponse virologique durable – 89% resp. 94% – après 16 resp. 24 semaines de traitement (voir tableau 12).
• -Tableau 12. Réponse virologique durable de patients infectés par le génotype 2 ou 3 du virus de l'hépatite C après réponse virologique rapide à 4 semaines de traitement combiné par Copegus et peginterféron alfa-2a
• +La possibilité d'un raccourcissement à 16 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 2 ou 3 a été étudiée au cours de l'étude NV17317. Le critère était la réponse virologique durable après réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 13).
• +Dans l'étude NV17317 sur l'infection par les génotypes viraux 2 ou 3, tous les patients ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par voie sous-cutanée une fois par semaine et 800 mg de Copegus et ont été répartis, après randomisation, entre 16 ou 24 semaines de traitement. Globalement, les durées de traitement de 16 semaines et de 24 semaines n'étaient pas équivalentes (voir tableau 13), car le traitement de 16 semaines a entraîné un taux de réponse virologique durable moins élevé (65%) que celui observé sous traitement de 24 semaines (76%). L'analyse rétrospective des patients avec faible charge virale à l'inclusion et ne présentaient pas d'ARN viral décelable à la semaine 4 a toutefois mis en évidence des taux de réponse équivalents de réponse virologique durable – 89% resp. 94% – après 16 resp. 24 semaines de traitement (voir tableau 13).
• +Tableau 13. Réponse virologique durable de patients infectés par le génotype 2 ou 3 du virus de l'hépatite C après réponse virologique rapide à 4 semaines de traitement combiné par Copegus et peginterféron alfa-2a
• -Le traitement d'une durée de 16 semaines s'accompagne d'un taux de récidive plus élevé; c'est la raison pour laquelle la durée de traitement devra être établie individuellement au cas par cas, selon la situation clinique, en prenant en considération les facteurs de risque présents. Lorsque la tolérance est bonne, préférence devrait être donnée au traitement de 24 semaines (voir tableau 13).
• -Tableau 13. Rechute après réponse virologique au terme du traitement chez des patients infectés par le génotype 2 ou 3 et ayant présenté une réponse virologique rapide
• +Le traitement d'une durée de 16 semaines s'accompagne d'un taux de récidive plus élevé; c'est la raison pour laquelle la durée de traitement devra être établie individuellement au cas par cas, selon la situation clinique, en prenant en considération les facteurs de risque présents. Lorsque la tolérance est bonne, préférence devrait être donnée au traitement de 24 semaines (voir tableau 14).
• +Tableau 14. Rechute après réponse virologique au terme du traitement chez des patients infectés par le génotype 2 ou 3 et ayant présenté une réponse virologique rapide
• -Des analyses de régression multiple et des analyses poolées de groupes, destinées à évaluer l'influence de la durée du traitement ainsi que de l'utilisation de doses d'induction, ont clairement permis d'identifier la durée de traitement de 72 semaines comme étant le principal facteur pour l'obtention d'une réponse virologique durable. Les différences au niveau de la réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) en fonction de la durée du traitement, de données démographiques et de la meilleure réponse à un traitement préalable sont présentées dans le tableau 14.
• -Tableau 14. Réponse virologique (Virological Response, VR) et réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) à la semaine 12 de patients avec une réponse virologique à la semaine 12 après un traitement combiné à Copegus et au peginterféron alfa-2a chez des non-répondeurs par rapport au peginterféron alfa-2b plus ribavirine
• +Des analyses de régression multiple et des analyses poolées de groupes, destinées à évaluer l'influence de la durée du traitement ainsi que de l'utilisation de doses d'induction, ont clairement permis d'identifier la durée de traitement de 72 semaines comme étant le principal facteur pour l'obtention d'une réponse virologique durable. Les différences au niveau de la réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) en fonction de la durée du traitement, de données démographiques et de la meilleure réponse à un traitement préalable sont présentées dans le tableau 15.
• +Tableau 15. Réponse virologique (Virological Response, VR) et réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) à la semaine 12 de patients avec une réponse virologique à la semaine 12 après un traitement combiné à Copegus et au peginterféron alfa-2a chez des non-répondeurs par rapport au peginterféron alfa-2b plus ribavirine
• -Dans le cadre de l'étude HALT-C, les patients atteints d'hépatite C chronique et de fibrose ou de cirrhose avancée, qui n'avaient pas répondu à un traitement antérieur à l'interféron alfa ou à l'interféron alfa pégylé sous forme de monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par semaine et 1000/1200 mg de Copegus par jour. Les patients chez lesquels l'ARN du VHC n'était plus détectable après un traitement de 20 semaines sont restés pendant 48 semaines au total sous un traitement combiné au peginterféron alfa-2a plus Copegus et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La réponse virologique durable dépendait du schéma thérapeutique antérieur. Le traitement a donné le moins bon résultat chez les patients n'ayant pas répondu à l'interféron pégylé en association avec la ribavirine. Il s'agissait de la sous-population la plus difficile à traiter parmi les non-répondeurs, et leur résultat était comparable au taux de réponse virologique durable, observée dans les bras de traitement de 48 semaines de l'étude MV17150. Malgré un taux plus élevé de réponse virologique durable chez les non-répondeurs à la monothérapie à l'interféron ou à l'interféron pégylé, l'efficacité chez ces non-répondeurs moins difficiles à traiter était nettement inférieure à celle obtenue chez les patients non traités jusqu'alors (voir le tableau 15).
• -Tableau 15. Réponse virologique durable en fonction de la durée du traitement et de la population de non-répondeurs
• +Dans le cadre de l'étude HALT-C, les patients atteints d'hépatite C chronique et de fibrose ou de cirrhose avancée, qui n'avaient pas répondu à un traitement antérieur à l'interféron alfa ou à l'interféron alfa pégylé sous forme de monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par semaine et 1000/1200 mg de Copegus par jour. Les patients chez lesquels l'ARN du VHC n'était plus détectable après un traitement de 20 semaines sont restés pendant 48 semaines au total sous un traitement combiné au peginterféron alfa-2a plus Copegus et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La réponse virologique durable dépendait du schéma thérapeutique antérieur. Le traitement a donné le moins bon résultat chez les patients n'ayant pas répondu à l'interféron pégylé en association avec la ribavirine. Il s'agissait de la sous-population la plus difficile à traiter parmi les non-répondeurs, et leur résultat était comparable au taux de réponse virologique durable, observée dans les bras de traitement de 48 semaines de l'étude MV17150. Malgré un taux plus élevé de réponse virologique durable chez les non-répondeurs à la monothérapie à l'interféron ou à l'interféron pégylé, l'efficacité chez ces non-répondeurs moins difficiles à traiter était nettement inférieure à celle obtenue chez les patients non traités jusqu'alors (voir le tableau 16).
• +Tableau 16. Réponse virologique durable en fonction de la durée du traitement et de la population de non-répondeurs
• -Dans le cadre de l'étude NR15961, 860 patients avec co-infection à VHC/VIH ont reçu, après randomisation et pendant 48 semaines, soit 180 μg de peginterféron alfa-2a par semaine plus un placebo, soit 180 μg de peginterféron alfa-2a par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour, soit 3 millions d'IU d'interféron alfa-2a trois fois par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour. La phase de traitement a été suivie par une phase de suivi de 24 semaines. L'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine a globalement entraîné un taux de réponse virologique durable plus important (40%) que le peginterféron utilisé seul (20%) (odds ratio [intervalle de confiance à 95%] = 2,89 [1,93 à 4,32], p<0,0001 [test de Cochran-Mantel]) ou que l'association interféron alfa-2a plus ribavirine (12%) (odds ratio [intervalle de confiance à 95%] = 5,40 [3,42 à 8,54], p<0,0001 [test de Cochran-Mantel]). Chez les patients avec co-infection à VHC/VIH infectés par le VHC de génotype 1, le taux de réponse virologique durable a été de 29% (51/176) avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine, contre 7% (12/171) avec l'association interféron alfa-2a plus ribavirine. Chez les patients avec co-infection à VHC/VIH infectés par le VHC de génotype 2 ou 3, le taux de réponse virologique durable a été de 62% (59/95) avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine, contre 20% (18/89) avec l'association interféron alfa-2a plus ribavirine.
• +Dans le cadre de l'étude NR15961, 860 patients avec co-infection à VHC/VIH ont reçu, après randomisation et pendant 48 semaines, soit 180 μg de peginterféron alfa-2a par semaine plus un placebo, soit 180 μg de peginterféron alfa-2a par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour, soit 3 millions d'IU d'interféron alfa-2a trois fois par semaine plus 800 mg de ribavirine par jour. La phase de traitement a été suivie par une phase de suivi de 24 semaines. L'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine a globalement entraîné un taux de réponse virologique durable plus important (40%) que le peginterféron utilisé seul (20%) (odds ratio [intervalle de confiance à 95%] = 2,89 [1,93 à 4,32], p<0,0001 [test de Cochran-Mantel-Haenszel]) ou que l'association interféron alfa-2a plus ribavirine (12%) (odds ratio [intervalle de confiance à 95%] = 5,40 [3,42 à 8,54], p<0,0001 [test de Cochran-Mantel-Haenszel]). Chez les patients avec co-infection à VHC/VIH infectés par le VHC de génotype 1, le taux de réponse virologique durable a été de 29% (51/176) avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine, contre 7% (12/171) avec l'association interféron alfa-2a plus ribavirine. Chez les patients avec co-infection à VHC/VIH infectés par le VHC de génotype 2 ou 3, le taux de réponse virologique durable a été de 62% (59/95) avec l'association peginterféron alfa-2a plus ribavirine, contre 20% (18/89) avec l'association interféron alfa-2a plus ribavirine.
• -Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT (voir tableau 16)
• +Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT (voir tableau 17)
• -Tableau 16. Réponse virologique durable en fonction du génotype
• +Tableau 17. Réponse virologique durable en fonction du génotype
• -La clairance apparente de la ribavirine est abaissée chez les patients avec clairance de la créatinine ≤50 ml/min, y compris chez ceux en IRT sous hémodialyse chronique, et correspond à environ 30% de la valeur observée chez les patients avec fonction rénale normale. Les patients en insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤50 ml/min), sans hémodialyse chronique, n'ont pas toléré des doses journalières de 600 mg, resp. 400 mg de Copegus. Malgré les doses de Copegus inférieures, l'exposition plasmatique (AUC) de la ribavirine était plus élevée que chez les patients avec fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min) sous doses standard de 1000/1200 mg de Copegus. Les patients en IRT sous hémodialyse chronique, dont la plupart recevaient des facteurs de croissance hématopoïétiques, ont supporté les doses journalières de 200 mg de Copegus et présenté une exposition moyenne (AUC) à la ribavirine correspondant à environ 80% de celle mesurée chez les patients avec fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Remarques particulières pour le dosage»). Lors de l'hémodialyse, la ribavirine est éliminée du plasma avec un taux d'extraction de l'ordre de 50%.
• +La clairance apparente de la ribavirine est abaissée chez les patients avec clairance de la créatinine ≤50 ml/min, y compris chez ceux en IRT sous hémodialyse chronique, et correspond à environ 30% de la valeur observée chez les patients avec fonction rénale normale (clairance de la créatinine >80 ml/min). Les patients présentant un trouble modéré ou sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) et ne suivant pas d’hémodialyse chronique n’ont pas bien toléré les doses journalières de 600 mg ou 400 mg de Copegus et des réductions posologiques ont souvent été nécessaires. Malgré une posologie réduite de Copegus, l’exposition plasmatique à la ribavirine (AUC) était supérieure de resp. 36% et 25% chez les patients avec un trouble de la fonction rénale modéré et sévère par rapport aux patients avec fonction rénale normale et recevant la dose standard de 1000/1200 mg de Copegus. Chez les patients avec un trouble de la fonction rénale modéré et sévère et recevant les doses évaluées dans cette étude, la fréquence des effets indésirables médicamenteux était accrue, surtout pour l’anémie.
• +Les patients en IRT sous hémodialyse chronique, dont la plupart recevaient des facteurs de croissance hématopoïétiques, ont supporté les doses journalières de 200 mg de Copegus et présenté une exposition moyenne (AUC) à la ribavirine correspondant à environ 80% de celle mesurée chez les patients avec fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Remarques particulières pour le dosage»). Lors de l’hémodialyse, la ribavirine est éliminée du plasma avec un taux d’extraction de l’ordre de 50%.
• +Sur la base de modèles pharmacocinétiques et de simulations correspondantes, des ajustements posologiques sont recommandés chez les patients présentant un trouble grave de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d’emploi, Instructions spéciales pour la posologie, Insuffisants rénaux»). L’ajustement de la posologie doit conduire à une exposition plasmatique à la ribavirine similaire à celle observée chez les patients avec fonction rénale normale et recevant la dose standard de Copegus. A l’exception de la dose de 200 mg/jour lors d’insuffisance rénale terminale, les doses recommandées n’ont pas été vérifiées dans des études cliniques.
• +
• -Copegus doit être tenu hors de portée des enfants.
• -Ne pas conserver Copegus au-dessus de 30 °C.Numéro d’autorisation
• +Conserver Copegus à une température inférieure à 30 °C et hors de portée des enfants.Numéro d’autorisation