• -Copegus ne doit être utilisé qu'en tant que composante d'un schéma d'administration combinée avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a ou avec un autre médicament anti-VHC à action directe autorisé (DAA). En vue de ce traitement associé, il importe également de lire l'information scientifique relative au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a ou au médicament anti-VHC à action directe (DAA) que l'on compte utiliser. Toute monothérapie par Copegus est proscrite.
• +Copegus ne doit être utilisé qu'en tant que composante d'un schéma d'administration combinée avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a ou avec un autre médicament anti-VHC à action directe autorisé (DAA). Le schéma posologique de l'association doit contenir un DAA, sauf si aucun DAA ne peut être envisagé pour le patient. En vue de ce traitement associé, il importe également de lire l'information scientifique relative au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a ou au médicament anti-VHC à action directe (DAA) que l'on compte utiliser. Toute monothérapie par Copegus est proscrite.
• -Copegus est indiqué en association avec le peginterféron alfa-2a dans le traitement de:
• -·l'hépatite chronique C non encore traitée chez l'adulte. Les patients ne doivent pas présenter de décompensation hépatique et l'hépatite chronique C doit être attestée par des marqueurs sériques (anticorps anti-VHC, ARN du VHC). En règle générale, il convient que le diagnostic soit confirmé par un examen histologique.
• +Dans les cas où aucun DAA ne peut être envisagé, Copegus est indiqué en association avec le peginterféron alfa-2a dans le traitement de:
• +·l'hépatite chronique C (CHC) non encore traitée chez l'adulte. Les patients ne doivent pas présenter de décompensation hépatique et l'hépatite chronique C doit être attestée par des marqueurs sériques (anticorps anti-VHC, ARN du VHC). En règle générale, il convient que le diagnostic soit confirmé par un examen histologique.
• -Copegus est indiqué en association avec l'interféron alfa dans le traitement de:
• +Dans les cas où aucun DAA ne peut être envisagé, Copegus est indiqué en association à l'interféron alfa pour le traitement de:
• -Mode d'emploi
• -Les comprimés pelliculés de Copegus sont pris par voie orale avec les repas, à raison de deux doses journalières (une le matin et une le soir). Les comprimés pelliculés ne doivent être ni coupés en deux, ni fragmentés ni broyés. La ribavirine étant peut-être tératogène, tout comprimé pelliculé brisé doit être manié avec précaution.
• -Posologie
• -Copegus est pris en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a. La posologie exacte et la durée du traitement par Copegus sont fonction de l'interféron utilisé.
• -Pour toute information complémentaire sur la posologie des interférons et la durée du traitement, lire l'information scientifique sur le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a que l'on compte utiliser.
• -Lorsque Copegus est utilisé en association à d'autres médicaments anti-VHC à action directe autorisés (DAA), il convient de consulter les informations professionnelles complètes sur les médicaments anti-VHC en question.
• -Posologie lors de traitement associé avec le peginterféron alfa-2a
• -Posologie recommandée
• -La dose recommandée de Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a en solution injectable est fonction du génotype viral et du poids corporel du patient (voir tableau 1).
• -Durée du traitement
• -La durée du traitement combiné de l'hépatite C chronique, en association avec le peginterféron alfa-2a, dépend du génotype viral.
• -Chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 et chez qui de l'ARN du VHC est détecté à la semaine 4, le traitement devrait être poursuivi pendant 48 semaines indépendamment de leur charge virale avant le traitement. Une durée de traitement de 24 semaines peut être envisagée chez les patients présentant une infection par le génotype 1 avec une faible charge virale (LVL) initiale (≤800'000 UI/ml), ou par le génotype 4, devenus négatifs pour l'ARN du VHC à la semaine 4 et qui le restent jusqu'à la semaine 24. Une durée globale de traitement de 24 semaines pourrait toutefois s'accompagner d'un risque de rechute plus élevé qu'après un traitement de 48 semaines. Chez ces patients, la décision concernant la durée de traitement devrait également prendre en considération la tolérance du traitement combiné ainsi que d'autres facteurs influençant le pronostic tels que l'importance de la fibrose. C'est avec encore davantage de prudence que la décision de raccourcir la durée de traitement devrait être envisagée lorsqu'il s'agit de patients infectés par un VHC de génotype 1 et à charge virale initiale élevée (HVL) (>800'000 UI/ml), devenus négatifs pour l'ARN du VHC à la semaine 4 et qui le restent jusqu'à la semaine 24, car les données limitées actuellement disponibles suggèrent un retentissement négatif sur la réponse virologique durable (Sustained virologic response, SVR) (voir tableau 1 et «Efficacité clinique»).
• -Les patients infectés par un VHC de génotype 2 ou 3, et chez qui l'ARN du VHC est encore détectable après 4 semaines, devraient être traités pendant 24 semaines, indépendamment de leur charge virale avant le traitement. Une durée de traitement de 16 semaines peut être envisagée chez des patients sélectionnés avec infection par le génotype 2 ou 3 ayant présenté une faible charge virale initiale et devenus négatifs pour l'ARN du VHC après 4 semaines de traitement. Il est cependant possible que le taux de récidive après 16 semaines de traitement soit plus élevé qu'après 24 semaines de traitement (voir «Efficacité clinique»). Chez ces patients, il convient de prendre en compte la tolérance envers le traitement combiné ainsi que d'autres facteurs influençant le pronostic, tels que le degré de sévérité de la fibrose hépatique, lorsqu'il est envisagé de ne pas suivre la durée standard de traitement. Chez les patients avec infection par les génotypes 2 ou 3, à charge virale initiale élevée et devenus ARN-VHC-négatifs après 4 semaines, la prudence est particulièrement de mise lorsqu'il est envisagé de raccourcir la durée de traitement car cela pourrait affecter considérablement la réponse virologique durable (voir «Efficacité clinique»).
• -On dispose de très peu de données concernant les patients infectés par un VHC de génotype 5 ou 6; c'est la raison pour laquelle un traitement combiné avec 1'000/1'200 mg de ribavirine pendant une durée de 48 semaines est recommandé.
• -Tableau 1. Recommandations posologiques pour le traitement combiné chez les patients atteints d'hépatite C
• -Génotype Dose de ribavirine Durée Nombre de comprimés pelliculés de 200 mg/400 mg
• -Génotype 1 LVL avec RVR* <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 24 semaines ou 48 semaines 5× 200 mg (2 le matin, 3 le soir) 6× 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
• -Génotype 1 HVL avec RVR* <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 48 semaines 5× 200 mg (2 le matin, 3 le soir) 6× 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
• -Génotype 4 avec RVR* <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 24 semaines ou 48 semaines 5× 200 mg (2 le matin, 3 le soir) 6× 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
• -Génotype 1 ou 4 sans RVR* <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 48 semaines 5× 200 mg (2 le matin, 3 le soir) 6× 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
• -Génotype 2 ou 3 LVL avec RVR** 800 mg 16 ou 24 semaines 4× 200 mg (2 le matin, 2 le soir) ou 2× 400 mg (1 le matin, 1 le soir)
• -Génotype 2 ou 3 HVL avec RVR** 800 mg 24 semaines 4× 200 mg (2 le matin, 2 le soir) ou 2× 400 mg (1 le matin, 1 le soir)
• -Génotype 2 ou 3 sans RVR** 800 mg 24 semaines 4× 200 mg (2 le matin, 2 le soir) ou 2× 400 mg (1 le matin, 1 le soir)
• -
• -* RVR = rapid viral response (réponse virologique rapide) ARN-VHC non détectable à la semaine 4 et ARN-VHC non détectable à la semaine 24;
• -** RVR = rapid viral response (réponse virologique rapide) ARN-VHC devenu négatif en l'espace de 4 semaines
• -LVL= ≤800'000 UI/ml; HVL= >800'000 UI/ml
• -Ancien échec thérapeutique lors d'hépatite C chronique
• -La dose recommandée de Copegus en association avec 180 μg de peginterféron alfa-2a se monte, indépendamment du génotype viral, à 1000 ou 1200 mg avec un poids corporel <75 kg ou ≥75 kg. Copegus doit être pris au cours des repas. La durée thérapeutique recommandée est de 72 semaines chez les patients présentant le génotype 1 ou 4 et de 48 semaines chez ceux du génotype 2 ou 3.
• -Co-infection à VHC et à VIH
• -La posologie recommandée de Copegus utilisé en association avec 180 μg de peginterféron alfa-2a est de 800 mg par jour pendant 48 semaines, indépendamment du génotype viral. Aucune étude n'a porté sur l'innocuité et l'efficacité d'un traitement combiné avec la ribavirine administrée à des doses supérieures à 800 mg par jour ni sur une durée de traitement inférieure à 48 semaines.
• -Évaluation pronostique de la réponse virologique ou de non-réponse chez des patients non traités préalablement
• -Chez les patients avec VHC de génotype 1 ne répondant pas au traitement par peginterféron alfa-2a, administré en monothérapie ou en association avec la ribavirine, en l'espace de 12 semaines (pas de baisse du taux d'ARN du VHC au-dessous de 50 IU/ml [soit 100 copies/ml] ou de baisse au moins équivalente au facteur 100 [2 log10] par rapport à la valeur initiale), l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• -Sur 96 patients avec VHC de génotype 2 ou 3, 93 répondaient au traitement après 12 semaines. Chez les patients sous traitement par peginterféron alfa-2a n'ayant pas présenté de réponse virologique précoce au cours des 12 premières semaines de traitement, les perspectives de réponse virologique durable lors de la poursuite du traitement étaient très limitées (<5%) (voir tableau 2).
• -Tableau 2. Évaluation pronostique de la réponse virologique après 12 semaines de traitement associé avec le peginterféron alfa-2a selon le schéma posologique recommandé chez des patients avec hépatite C
• - Négative Positive
• -Pas de réponse après 12 semaines Pas de réponse durable Évaluation pronostique Réponse après 12 semaines Réponse durable Évaluation pronostique
• -Génotype 1 (n= 569) 102 97 95% (97/102) 467 265 57% (265/467)
• -Génotypes 2 et 3 (n= 96) 3 3 100% (3/3) 93 81 87% (81/93)
• -
• -Un pronostic défavorable comparable a été constaté chez des patients co-infectés par le VHC et le VIH ayant été traités par le peginterféron alfa-2a utilisé seul ou en association avec la ribavirine (respectivement 100% [130/130] et 98% [83/85]). Un pronostic favorable a été constaté chez 45% (50/110) des patients co-infectés avec VHC de génotype 1 et chez 70% (59/84) des patients co-infectés avec VHC de génotype 2/3 ayant reçu le traitement combiné.
• -Évaluation pronostique de la réponse ou de la non-réponse chez d'anciens non-répondeurs
• -Chez d'anciens non-répondeurs, qui ne répondent pas en l'espace de 12 semaines à un traitement combiné Copegus/peginterféron alfa-2a, il convient d'envisager l'arrêt du traitement.
• -Chez les non-répondeurs, traités pendant 72 semaines dans le cadre de l'étude clinique, la suppression virale durant le traitement (ARN du VHC non détectable, défini par un ARN du VHC <50 UI/ml) après 12 semaines était le meilleur facteur pronostique pour la réponse. La valeur prédictive négative de la suppression virale après 12 semaines est de 96% (324/339), et la valeur prédictive positive de 57% (57/100).
• -Posologie lors de traitement associé avec l'interféron alfa-2a
• -La dose recommandée de Copegus en association avec l'interféron alfa-2a en solution injectable est fonction du poids corporel du patient (voir tableau 3).
• +Copegus est administré en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a ou à d'autres médicaments anti-VHC d'action directe autorisés. La dose de Copegus recommandée dépend du poids corporel du patient, du génotype viral et des médicaments administrés en association (voir tableau 1).
• +Les comprimés pelliculés de Copegus sont pris par voie orale avec les repas, à raison de deux doses journalières (une le matin et une le soir). Les comprimés pelliculés ne doivent être ni coupés en deux, ni fragmentés ni broyés. La ribavirine étant peut-être tératogène, tout comprimé pelliculé brisé doit être manié avec précaution.
• -Sur la base des résultats des études cliniques, le traitement associé avec l'interféron alfa-2a devrait être poursuivi pendant au moins 6 mois.
• -Les patients infectés par le VHC de génotype 1 doivent suivre le traitement pendant 48 semaines.
• -Avant de décider de prolonger le traitement à 48 semaines chez les patients infectés par des VHC d'autres génotypes, il convient de faire appel à d'autres facteurs pronostiques (par exemple forte charge virale au début du traitement, sexe masculin, âge >40 ans et signes de fibrose évoluée [«bridging fibrose»]).
• -Tableau 3. Posologie recommandée de Copegus en association avec l'interféron alfa-2a chez des patients avec hépatite C
• -Poids du patient (kg) Dose quotidienne de Copegus Durée du traitement Nombre de comprimés pelliculés à 200 mg
• -<75 1000 mg 24 ou 48 semaines 5 (2 le matin, 3 le soir)
• -≥75 1200 mg 24 ou 48 semaines 6 (3 le matin, 3 le soir)
• +La durée du traitement dépend des médicaments qui seront utilisés en association à Copegus, et peut également dépendre des différentes caractéristiques du patient ou du virus, y compris le génotype, les co-infections, les antécédents thérapeutiques et la réponse au traitement.
• +Veuillez consulter l'information professionnelle du peginterféron alfa-2a, de l'interféron alfa 2a ou du DAA pour de plus amples informations concernant la posologie et la durée de traitement des médicaments correspondants.
• +Tableau 1. Recommandations posologiques pour le traitement associé chez les patients VHC
• +Médicament administré en association Dose quotidienne de Copegus Quantité de comprimés de 200/400 mg
• +Médicament antiviral à action directe (DAA) <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 5× 200 mg (2 le matin, 3 le soir) 6× 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
• +PegIFN alfa-2a et DAA <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 5× 200 mg (2 le matin, 3 le soir) 6× 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
• +PegIFN alfa-2a sans DAA Génotype 2/3 non traité préalablement 800 mg 4× 200 mg (2 le matin, 2 le soir) ou 2× 400 mg (1 le matin, 1 le soir)
• +Génotype 1/4 Génotype 2/3 traité préalablement <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 5× 200 mg (2 le matin, 3 le soir) 6× 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
• +Génotype 1/2/3/4 co-infection VIH 800 mg 4× 200 mg (2 le matin, 2 le soir) ou 2× 400 mg (1 le matin, 1 le soir)
• +IFN alfa-2a sans DAA <75 kg = 1'000 mg ≥75 kg = 1'200 mg 5× 200 mg (2 le matin, 3 le soir) 6× 200 mg (3 le matin, 3 le soir)
• +Les données disponibles concernant les patients infectés par le génotype 5 ou 6, traités par l'association de Copegus et de (PEG)-interféron alfa-2a sont limitées; c'est la raison pour laquelle un traitement combiné avec 1'000/1'200 mg de ribavirine pendant une durée de 48 semaines est recommandé, pour autant qu'une association avec un (PEG)-interféron alfa-2a semble indiqué.
• -Des directives concernant la modification de la posologie lors d'effets indésirables ont été élaborées au cours des études cliniques (voir entre autres le tableau 4).
• +Des directives concernant la modification de la posologie lors d'effets indésirables ont été élaborées au cours des études cliniques (voir entre autres le tableau 2).
• -Tableau 4. Directives posologiques en cas d'anémie induite par le traitement
• +Tableau 2. Directives posologiques en cas d'anémie induite par le traitement
• -Hémoglobine chez les patients avec antécédents de cardiopathie stable Diminution du taux d'hémoglobine ≥2 g/dl sur une période de 4 semaines consécutives pendant le traitement (réduction durable de la dose) <12 g/dl après 4 semaines sous dose réduite
• +Hémoglobine chez les patients avec antécédents de cardiopathie stable Diminution du taux d'hémoglobine >2 g/dl sur une période de 4 semaines consécutives pendant le traitement (réduction durable de la dose) <12 g/dl après 4 semaines sous dose réduite
• -Les posologies standard de ribavirine (corrigées selon la valeur limite de poids corporel de 75 kg) entraînent une augmentation nettement plus importante des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients avec insuffisance rénale que chez les patients à la fonction rénale normale, ce qui implique une fréquence accrue d’anémie et de fréquentes réductions de la posologie. Pour cette raison, il convient de réduire la dose journalière totale de Copegus selon les données figurant dans le tableau 5 chez les patients atteints d’hépatite C chronique et présentant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min.
• -Ces recommandations reposent sur des modèles pharmacocinétiques et des simulations correspondantes. A l’exception de la dose de 200 mg/jour lors d’insuffisance rénale terminale, les posologies recommandées n’ont pas été vérifiées dans des études cliniques.
• -Tableau 5. Ajustements posologiques lors de trouble de la fonction rénale
• +Les posologies standard de ribavirine (corrigées selon la valeur limite de poids corporel de 75 kg) entraînent une augmentation nettement plus importante des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients avec insuffisance rénale que chez les patients à la fonction rénale normale, ce qui implique une fréquence accrue d'anémie et de fréquentes réductions de la posologie. Pour cette raison, il convient de réduire la dose journalière totale de Copegus selon les données figurant dans le tableau 3 chez les patients atteints d'hépatite C chronique et présentant une clairance de la créatinine ≤50 ml/min.
• +Ces recommandations reposent sur des modèles pharmacocinétiques et des simulations correspondantes. A l'exception de la dose de 200 mg/jour lors d'insuffisance rénale terminale, les posologies recommandées n'ont pas été vérifiées dans des études cliniques.
• +Tableau 3. Ajustements posologiques lors de trouble de la fonction rénale
• -Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, la dose de Copegus ne doit pas être soumise à d’autres modifications. Si des effets indésirables sévères ou des valeurs de laboratoire anormales surviennent, il faut si nécessaire interrompre l’utilisation de Copegus jusqu’à ce que les effets indésirables se soient dissipés ou que leur sévérité diminue. Si l’intolérance réapparaît ou se renforce après la reprise du traitement par Copegus, ce dernier doit être interrompu. On ne dispose actuellement pas de données de sécurité ou d’efficacité concernant l’utilisation de Copegus chez les patients pédiatriques présentant un trouble de la fonction rénale.
• +Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, la dose de Copegus ne doit pas être soumise à d'autres modifications. Si des effets indésirables sévères ou des valeurs de laboratoire anormales surviennent, il faut si nécessaire interrompre l'utilisation de Copegus jusqu'à ce que les effets indésirables se soient dissipés ou que leur sévérité diminue. Si l'intolérance réapparaît ou se renforce après la reprise du traitement par Copegus, ce dernier doit être interrompu. On ne dispose actuellement pas de données de sécurité ou d'efficacité concernant l'utilisation de Copegus chez les patients pédiatriques présentant un trouble de la fonction rénale.
• -Une insuffisance hépatique n'altère pas la pharmacocinétique de la ribavirine.
• -Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose de Copegus chez les insuffisants hépatiques.
• +Une insuffisance hépatique n'altère pas la pharmacocinétique de la ribavirine. Il n'est donc pas nécessaire d'adapter la dose de Copegus chez les insuffisants hépatiques.
• -Azathioprine: en raison de son action inhibitrice sur l'inosine-monophophate déshydrogénase, la ribavirine peut entraver le métabolisme de l'azathioprine et induire une possible accumulation de 6méthylthioinosine-monophosphate (6-MTIMP), ce qui a été corrélé à la myélotoxicité chez les patients traités par azathioprine. L'utilisation de peginterféron alfa-2a et de ribavirine en même temps que l'azathioprine doit être évitée.
• +Azathioprine
• +En raison de son action inhibitrice sur l'inosine-monophophate déshydrogénase, la ribavirine peut entraver le métabolisme de l'azathioprine et induire une possible accumulation de 6méthylthioinosine-monophosphate (6-MTIMP), ce qui a été corrélé à la myélotoxicité chez les patients traités par azathioprine. L'utilisation de peginterféron alfa-2a et de ribavirine en même temps que l'azathioprine doit être évitée.
• -Le profil d'innocuité de Copegus utilisé en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT était semblable à celui préalablement observé chez les patients avec VHC présentant des taux élevés d'ALT. Le traitement associé d'une durée de 24 semaines a également été mieux toléré que le traitement de 48 semaines (voir tableau 8, colonne VHC/ALT-n).
• +Le profil d'innocuité de Copegus utilisé en association avec le peginterféron alfa-2a chez des patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT était semblable à celui préalablement observé chez les patients avec VHC présentant des taux élevés d'ALT. Le traitement associé d'une durée de 24 semaines a également été mieux toléré que le traitement de 48 semaines (voir tableau 6, colonne VHC/ALT-n).
• -Le tableau 6 dresse la liste des effets indésirables constatés lors des études comparatives (n= 49 sous Roféron + ribavirine; n= 50 sous Roféron + placebo) chez ≥4% des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2a.
• -Tableau 6. Evénements indésirables (incidence ≥4% dans les deux groupes thérapeutiques)
• +Le tableau 4 dresse la liste des effets indésirables constatés lors des études comparatives (n= 49 sous Roféron + ribavirine; n= 50 sous Roféron + placebo) chez ≥4% des patients traités par la ribavirine et l'interféron alfa-2a.
• +Tableau 4. Evénements indésirables (incidence ≥4% dans les deux groupes thérapeutiques)
• -Dermatite séborrhéique, folliculite, rash, exfoliation cutanée.
• +Dermatite séborrhéique, folliculite, éruption cutanée, exfoliation cutanée.
• -Le tableau 8 présente les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥10% des patients sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a.
• +Le tableau 6 présente les effets indésirables les plus fréquents survenus chez ≥10% des patients sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a.
• -Tableau 7. Résumé des évaluations effectuées en termes d'innocuité avec divers schémas thérapeutiques associant le peginterféron alfa-2a et la ribavirine chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH
• +Tableau 5. Résumé des évaluations effectuées en termes d'innocuité avec divers schémas thérapeutiques associant le peginterféron alfa-2a et la ribavirine chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH
• -Les données figurant dans le tableau 8 proviennent de trois études cliniques différentes et ne peuvent donc pas faire l'objet d'une comparaison directe. Dans l'étude sur le traitement associé par le peginterféron alfa-2a et Copegus, des symptômes pseudo-grippaux ou des troubles gastro-intestinaux ont été enregistrés en tant que manifestations isolées, ce qui n'a pas été le cas dans l'étude sur le traitement associé par l'interféron alfa-2a et Copegus.
• -Tableau 8. Effets indésirables (incidence ≥10% dans tous les groupes thérapeutiques) observés chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH
• +Les données figurant dans le tableau 6 proviennent de trois études cliniques différentes et ne peuvent donc pas faire l'objet d'une comparaison directe. Dans l'étude sur le traitement associé par le peginterféron alfa-2a et Copegus, des symptômes pseudo-grippaux ou des troubles gastro-intestinaux ont été enregistrés en tant que manifestations isolées, ce qui n'a pas été le cas dans l'étude sur le traitement associé par l'interféron alfa-2a et Copegus.
• +Tableau 6. Effets indésirables (incidence ≥10% dans tous les groupes thérapeutiques) observés chez les patients avec infection à VHC ou co-infection à VHC/VIH
• -Rash 7 9 14 16 1 8
• +Eruption cutanée 7 9 14 16 1 8
• -Comme avec d'autres interférons alfa, les effets indésirables sévères suivants ont été observés occasionnellement à rarement lors des essais cliniques chez des patients sous association peginterféron alfa-2a/Copegus ou interféron alfa-2a/Copegus: infection du bas appareil respiratoire, infection cutanée, purpura thrombopénique thrombotique, manifestations auto-immunes (par ex. purpura thrombopénique idiopathique, thyroïdite, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé), tentative de suicide, psychose et hallucination, neuropathie périphérique, rétinopathie, neuropathie optique, perte de vision, otite externe, endocardite, arythmies, fibrillation auriculaire, péricardite, angor, hémorragie cérébrale pneumonie interstitielle à issue fatale, embolie pulmonaire, ulcère gastro-duodénal, hémorragies gastro-intestinales, pancréatite, troubles de la fonction hépatique, stéatose hépatique, cholangite, cancer du foie, ulcère de la cornée, myosite, sarcoïdose, coma et surdosage.
• +Comme avec d'autres interférons alfa, les effets indésirables sévères suivants ont été observés occasionnellement à rarement lors des essais cliniques chez des patients sous association peginterféron alfa-2a/Copegus ou interféron alfa-2a/Copegus:
• +infection du bas appareil respiratoire, infection cutanée, purpura thrombopénique thrombotique, manifestations auto-immunes (par ex. purpura thrombopénique idiopathique, thyroïdite, psoriasis, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé), tentative de suicide, psychose et hallucination, neuropathie périphérique, rétinopathie, neuropathie optique, perte de vision, otite externe, endocardite, arythmies, fibrillation auriculaire, péricardite, angor, hémorragie cérébrale pneumonie interstitielle à issue fatale, embolie pulmonaire, ulcère gastro-duodénal, hémorragies gastro-intestinales, pancréatite, troubles de la fonction hépatique, stéatose hépatique, cholangite, cancer du foie, ulcère de la cornée, myosite, sarcoïdose, coma et surdosage.
• -Tableau 9. Réponse virologique durable dans l'étude NV15801, n= nombre de patients traités
• +Tableau 7. Réponse virologique durable dans l'étude NV15801, n= nombre de patients traités
• -Dans cette étude, le taux de réponse virologique durable sous association Copegus/peginterféron alfa-2a s'est avéré significativement plus élevé que celui constaté avec l'association ribavirine/interféron alfa-2b ou avec la monothérapie par le peginterféron alfa-2a (voir tableau 9). Ces résultats s'appliquent tant aux patients infectés par le VHC de génotype 1 qu'à ceux infectés par les VHC de génotypes 2 et 3. Le taux de réponse virologique durable chez des patients cirrhotiques sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a a été de 23/56 (43%).
• +Dans cette étude, le taux de réponse virologique durable sous association Copegus/peginterféron alfa-2a s'est avéré significativement plus élevé que celui constaté avec l'association ribavirine/interféron alfa-2b ou avec la monothérapie par le peginterféron alfa-2a (voir tableau 7). Ces résultats s'appliquent tant aux patients infectés par le VHC de génotype 1 qu'à ceux infectés par les VHC de génotypes 2 et 3. Le taux de réponse virologique durable chez des patients cirrhotiques sous traitement associé par Copegus et le peginterféron alfa-2a a été de 23/56 (43%).
• -Les taux de réponse virologique dans le groupe dont les patients ont reçu pendant 48 semaines 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a sont résumés dans le tableau 10.
• -Tableau 10. Réponse virologique durable dans l'étude NV15942
• +Les taux de réponse virologique dans le groupe dont les patients ont reçu pendant 48 semaines 1000/1200 mg de Copegus associé au peginterféron alfa-2a sont résumés dans le tableau 8.
• +Tableau 8. Réponse virologique durable dans l'étude NV15942
• -La réponse virologique enregistrée en fonction du génotype et de la charge virale chez les patients traités par Copegus et le peginterféron alfa-2a est résumée au tableau 11. Les résultats de l'étude NV15942 constituent la référence sur laquelle s'appuie logiquement la recommandation visant à orienter le schéma thérapeutique en fonction du génotype (voir tableau 1).
• +La réponse virologique enregistrée en fonction du génotype et de la charge virale chez les patients traités par Copegus et le peginterféron alfa-2a est résumée au tableau 9. Les résultats de l'étude NV15942 constituent la référence sur laquelle s'appuie logiquement la recommandation visant à orienter le schéma thérapeutique en fonction du génotype (voir tableau 1).
• -Tableau 11. Réponse virologique durable en fonction du génotype et de la charge virale (CV)
• +Tableau 9. Réponse virologique durable en fonction du génotype et de la charge virale (CV)
• -La possibilité d'un raccourcissement à 24 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 1 et 4 a été étudiée, au cours de l'étude NV15942, en termes de réponse virologique rapide et persistante chez des patients ayant présenté une réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 12).
• -Tableau 12. Réponse virologique durable chez des patients avec infection par le génotype 1 ou 4 du virus de l'hépatite C ayant présenté une réponse virologique rapide après 4 semaines de traitement combiné par peginterféron alfa-2a et Copegus
• +La possibilité d'un raccourcissement à 24 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 1 et 4 a été étudiée, au cours de l'étude NV15942, en termes de réponse virologique rapide et persistante chez des patients ayant présenté une réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 10).
• +Tableau 10. Réponse virologique durable chez des patients avec infection par le génotype 1 ou 4 du virus de l'hépatite C ayant présenté une réponse virologique rapide après 4 semaines de traitement combiné par peginterféron alfa-2a et Copegus
• -Charge virale faible = ≤800'000 UI/ml; charge virale élevée = >800'000 UI/ml.
• -RVR = réponse virologique rapide, ARN-VHC non détectable à la semaine 4 et ARN-VHC non détectable à la semaine 24.
• -La possibilité d'un raccourcissement à 16 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 2 ou 3 a été étudiée au cours de l'étude NV17317. Le critère était la réponse virologique durable après réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 13).
• -Dans l'étude NV17317 sur l'infection par les génotypes viraux 2 ou 3, tous les patients ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par voie sous-cutanée une fois par semaine et 800 mg de Copegus et ont été répartis, après randomisation, entre 16 ou 24 semaines de traitement. Globalement, les durées de traitement de 16 semaines et de 24 semaines n'étaient pas équivalentes (voir tableau 13), car le traitement de 16 semaines a entraîné un taux de réponse virologique durable moins élevé (65%) que celui observé sous traitement de 24 semaines (76%). L'analyse rétrospective des patients avec faible charge virale à l'inclusion et ne présentaient pas d'ARN viral décelable à la semaine 4 a toutefois mis en évidence des taux de réponse équivalents de réponse virologique durable – 89% resp. 94% – après 16 resp. 24 semaines de traitement (voir tableau 13).
• -Tableau 13. Réponse virologique durable de patients infectés par le génotype 2 ou 3 du virus de l'hépatite C après réponse virologique rapide à 4 semaines de traitement combiné par Copegus et peginterféron alfa-2a
• +Charge virale faible: ≤800'000 UI/ml; charge virale élevée: >800'000 UI/ml.
• +RVR: réponse virologique rapide, ARN-VHC non détectable à la semaine 4 et ARN-VHC non détectable à la semaine 24.
• +La possibilité d'un raccourcissement à 16 semaines de la durée du traitement chez les patients infectés par le génotype 2 ou 3 a été étudiée au cours de l'étude NV17317. Le critère était la réponse virologique durable après réponse virologique rapide à la semaine 4 (voir tableau 11).
• +Dans l'étude NV17317 sur l'infection par les génotypes viraux 2 ou 3, tous les patients ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par voie sous-cutanée une fois par semaine et 800 mg de Copegus et ont été répartis, après randomisation, entre 16 ou 24 semaines de traitement. Globalement, les durées de traitement de 16 semaines et de 24 semaines n'étaient pas équivalentes (voir tableau 11), car le traitement de 16 semaines a entraîné un taux de réponse virologique durable moins élevé (65%) que celui observé sous traitement de 24 semaines (76%). L'analyse rétrospective des patients avec faible charge virale à l'inclusion et ne présentaient pas d'ARN viral décelable à la semaine 4 a toutefois mis en évidence des taux de réponse équivalents de réponse virologique durable – 89% resp. 94% – après 16 resp. 24 semaines de traitement (voir tableau 11).
• +Tableau 11. Réponse virologique durable de patients infectés par le génotype 2 ou 3 du virus de l'hépatite C après réponse virologique rapide à 4 semaines de traitement combiné par Copegus et peginterféron alfa-2a
• -Charge virale initiale faible = ≤800'000 UI/ml; charge virale initiale élevée = >800'000 UI/ml.
• -RVR (rapid viral response) = réponse virologique rapide, ARN-VHC devenu négatif en l'espace de 4 semaines.
• -Le traitement d'une durée de 16 semaines s'accompagne d'un taux de récidive plus élevé; c'est la raison pour laquelle la durée de traitement devra être établie individuellement au cas par cas, selon la situation clinique, en prenant en considération les facteurs de risque présents. Lorsque la tolérance est bonne, préférence devrait être donnée au traitement de 24 semaines (voir tableau 14).
• -Tableau 14. Rechute après réponse virologique au terme du traitement chez des patients infectés par le génotype 2 ou 3 et ayant présenté une réponse virologique rapide
• +Charge virale initiale faible: ≤800'000 UI/ml; charge virale initiale élevée: >800'000 UI/ml.
• +RVR (rapid viral response): réponse virologique rapide, ARN-VHC devenu négatif en l'espace de 4 semaines.
• +Le traitement d'une durée de 16 semaines s'accompagne d'un taux de récidive plus élevé; c'est la raison pour laquelle la durée de traitement devra être établie individuellement au cas par cas, selon la situation clinique, en prenant en considération les facteurs de risque présents. Lorsque la tolérance est bonne, préférence devrait être donnée au traitement de 24 semaines (voir tableau 12).
• +Tableau 12. Rechute après réponse virologique au terme du traitement chez des patients infectés par le génotype 2 ou 3 et ayant présenté une réponse virologique rapide
• -Des analyses de régression multiple et des analyses poolées de groupes, destinées à évaluer l'influence de la durée du traitement ainsi que de l'utilisation de doses d'induction, ont clairement permis d'identifier la durée de traitement de 72 semaines comme étant le principal facteur pour l'obtention d'une réponse virologique durable. Les différences au niveau de la réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) en fonction de la durée du traitement, de données démographiques et de la meilleure réponse à un traitement préalable sont présentées dans le tableau 15.
• -Tableau 15. Réponse virologique (Virological Response, VR) et réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) à la semaine 12 de patients avec une réponse virologique à la semaine 12 après un traitement combiné à Copegus et au peginterféron alfa-2a chez des non-répondeurs par rapport au peginterféron alfa-2b plus ribavirine
• +Des analyses de régression multiple et des analyses poolées de groupes, destinées à évaluer l'influence de la durée du traitement ainsi que de l'utilisation de doses d'induction, ont clairement permis d'identifier la durée de traitement de 72 semaines comme étant le principal facteur pour l'obtention d'une réponse virologique durable. Les différences au niveau de la réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) en fonction de la durée du traitement, de données démographiques et de la meilleure réponse à un traitement préalable sont présentées dans le tableau 13.
• +Tableau 13. Réponse virologique (Virological Response, VR) et réponse virologique durable (Sustained virological Response, SVR) à la semaine 12 de patients avec une réponse virologique à la semaine 12 après un traitement combiné à Copegus et au peginterféron alfa-2a chez des non-répondeurs par rapport au peginterféron alfa-2b plus ribavirine
• -Charge virale élevée = >800'000 UI/ml, faible charge virale = ≤800'000 UI/ml.
• +Charge virale élevée: >800'000 UI/ml, faible charge virale: ≤800'000 UI/ml.
• -Dans le cadre de l'étude HALT-C, les patients atteints d'hépatite C chronique et de fibrose ou de cirrhose avancée, qui n'avaient pas répondu à un traitement antérieur à l'interféron alfa ou à l'interféron alfa pégylé sous forme de monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par semaine et 1000/1200 mg de Copegus par jour. Les patients chez lesquels l'ARN du VHC n'était plus détectable après un traitement de 20 semaines sont restés pendant 48 semaines au total sous un traitement combiné au peginterféron alfa-2a plus Copegus et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La réponse virologique durable dépendait du schéma thérapeutique antérieur. Le traitement a donné le moins bon résultat chez les patients n'ayant pas répondu à l'interféron pégylé en association avec la ribavirine. Il s'agissait de la sous-population la plus difficile à traiter parmi les non-répondeurs, et leur résultat était comparable au taux de réponse virologique durable, observée dans les bras de traitement de 48 semaines de l'étude MV17150. Malgré un taux plus élevé de réponse virologique durable chez les non-répondeurs à la monothérapie à l'interféron ou à l'interféron pégylé, l'efficacité chez ces non-répondeurs moins difficiles à traiter était nettement inférieure à celle obtenue chez les patients non traités jusqu'alors (voir le tableau 16).
• -Tableau 16. Réponse virologique durable en fonction de la durée du traitement et de la population de non-répondeurs
• +Dans le cadre de l'étude HALT-C, les patients atteints d'hépatite C chronique et de fibrose ou de cirrhose avancée, qui n'avaient pas répondu à un traitement antérieur à l'interféron alfa ou à l'interféron alfa pégylé sous forme de monothérapie ou en association avec la ribavirine, ont reçu 180 µg de peginterféron alfa-2a par semaine et 1000/1200 mg de Copegus par jour. Les patients chez lesquels l'ARN du VHC n'était plus détectable après un traitement de 20 semaines sont restés pendant 48 semaines au total sous un traitement combiné au peginterféron alfa-2a plus Copegus et ont été suivis pendant 24 semaines après la fin du traitement. La réponse virologique durable dépendait du schéma thérapeutique antérieur. Le traitement a donné le moins bon résultat chez les patients n'ayant pas répondu à l'interféron pégylé en association avec la ribavirine. Il s'agissait de la sous-population la plus difficile à traiter parmi les non-répondeurs, et leur résultat était comparable au taux de réponse virologique durable, observée dans les bras de traitement de 48 semaines de l'étude MV17150. Malgré un taux plus élevé de réponse virologique durable chez les non-répondeurs à la monothérapie à l'interféron ou à l'interféron pégylé, l'efficacité chez ces non-répondeurs moins difficiles à traiter était nettement inférieure à celle obtenue chez les patients non traités jusqu'alors (voir le tableau 14).
• +Tableau 14. Réponse virologique durable en fonction de la durée du traitement et de la population de non-répondeurs
• -Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT (voir tableau 17)
• +Patients infectés par le VHC présentant des taux normaux d'ALT (voir tableau 15)
• -Tableau 17. Réponse virologique durable en fonction du génotype
• +Tableau 15. Réponse virologique durable en fonction du génotype
• -Juillet 2015.
• +Novembre 2017.