• -·Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse ,Allaitement»).
• +·Grossesse et allaitement (voir aussi «Grossesse, Allaitement»).
• -Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir sous «Propriétés/Effets»), les valeurs des élévations persistantes du taux d'une transaminase (ALAT >3x la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d'une augmentation unique de l'ALAT jusqu'au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p=0,023). L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n=2'221) et chez 5 patients du groupe placebo (n=2'223).
• -Au cours de deux autres études cliniques contrôlées incluant 1'105 patients, la fréquence d'élévations persistantes des transaminases hépatiques imputables au médicament était de 0,7% pour la dose de 40 mg et de 1,8% pour la dose de 80 mg au cours de 6 mois de traitement.
• +Au cours de l'étude «Scandinavian Simvastatin Survival Study» [4S] (voir sous «Propriétés/Effets»), les valeurs des élévations persistantes du taux d'une transaminase (ALAT >3x la LSN) dans le groupe simvastatine et dans le groupe placebo ont été comparables (14 [0,7%] vs 12 [0,6%]). Toutefois, la fréquence d'une augmentation unique de l'ALAT jusqu'au triple de la valeur supérieure de la norme a été plus élevée de manière statistiquement significative dans le groupe simvastatine au cours de la première année (20 vs 8, p=0,023). L'augmentation des transaminases (ALAT, ASAT) a provoqué un arrêt du traitement chez 8 patients du groupe simvastatine (n=2221) et chez 5 patients du groupe placebo (n=2223).
• +Au cours de deux autres études cliniques contrôlées incluant 1105 patients, la fréquence d'élévations persistantes des transaminases hépatiques imputables au médicament était de 0,7% pour la dose de 40 mg et de 1,8% pour la dose de 80 mg au cours de 6 mois de traitement.
• -Acide fusidique Non recommandés en association avec la simvastatine
• +Acide fusidique Non recommandé en association avec la simvastatine
• -Les fréquences des effets indésirables ci-après, observés au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché, ont été classifiées sur la base de leurs taux d'incidence au cours de vastes études cliniques à long terme contrôlées par placebo, notamment l'étude HPS (Heart Protection Study), qui incluait 20'536 patients, et l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), qui incluait 4'444 patients. Au cours de l'étude HPS, seuls les effets indésirables sévères ont été enregistrés, ainsi que la myalgie, les hausses des transaminases sériques et de la créatine kinase. Au cours de l'étude 4S, tous les effets indésirables mentionnés ci-après ont été enregistrés. Lorsque les taux d'incidence pour la simvastatine au cours de ces études étaient plus faibles ou similaires à ceux relevés sous placebo et que les rapports spontanés présentaient un lien causal similaire, ces effets indésirables étaient considérés comme «rares».
• +Les fréquences des effets indésirables ci-après, observés au cours des études cliniques et/ou après la mise sur le marché, ont été classifiées sur la base de leurs taux d'incidence au cours de vastes études cliniques à long terme contrôlées par placebo, notamment l'étude HPS (Heart Protection Study), qui incluait 20'536 patients, et l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), qui incluait 4444 patients. Au cours de l'étude HPS, seuls les effets indésirables sévères ont été enregistrés, ainsi que la myalgie, les hausses des transaminases sériques et de la créatine kinase. Au cours de l'étude 4S, tous les effets indésirables mentionnés ci-après ont été enregistrés. Lorsque les taux d'incidence pour la simvastatine au cours de ces études étaient plus faibles ou similaires à ceux relevés sous placebo et que les rapports spontanés présentaient un lien causal similaire, ces effets indésirables étaient considérés comme «rares».
• -Les fréquences des effets indésirables ont été classifiées de la façon suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (incidence non évaluable à partir des données disponibles).
• +Les fréquences des effets indésirables ont été classifiées de la façon suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (incidence non évaluable à partir des données disponibles).
• +Fréquence inconnue: lichen plan.
• +
• -** De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +**De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• +Mécanisme d'action / Pharmacodynamique
• -Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4'444 patients (82% d'hommes) ayant une anamnèse d'infarctus du myocarde (79%) ou d'angor et d'hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, par un régime et soit 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n=2'221), soit un placebo (n=2'223). Durant l'étude, le traitement avec simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. La simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p=0,0003). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p=0,00001). La simvastatine a aussi limité le risque de survenue d'événements coronariens majeurs (décès d'origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p <0,00001). En outre, la simvastatine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronarienne (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p <0,00001).
• +Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4444 patients (82% d'hommes) ayant une anamnèse d'infarctus du myocarde (79%) ou d'angor et d'hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, par un régime et soit 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n=2221), soit un placebo (n=2223). Durant l'étude, le traitement avec simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. La simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p=0,0003). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p=0,00001). La simvastatine a aussi limité le risque de survenue d'événements coronariens majeurs (décès d'origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p <0,00001). En outre, la simvastatine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronarienne (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p <0,00001).
• -Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement à la simvastatine ont été évalués chez 20'536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé de souffrir d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, de maladie vasculaire périphérique ou de cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10'269 patients ont été traités à la simvastatine 40 mg par jour et 10'267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. 6'793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5'063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8'680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
• +Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement à la simvastatine ont été évalués chez 20'536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé de souffrir d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, de maladie vasculaire périphérique ou de cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10'269 patients ont été traités à la simvastatine 40 mg par jour et 10'267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. 6793 patients (33%) présentaient des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5'063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
• -L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a comparé chez 12'064 patients avec antécédent d'infarctus du myocarde les effets de la simvastatine 80 mg et de la simvastatine 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les complications vasculaires majeures (MVE, major vascular events), c'est-à-dire les cardiopathies coronariennes à issue fatale, les infarctus non mortels du myocarde, les interventions de revascularisation coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non et les interventions de revascularisation périphérique. Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne ces complications: simvastatine 20 mg (n=1'553; 25,7%) vs simvastatine 80 mg (n=1'477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue des taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes a été de 0,35 ± 0,01 mmol/l au cours de l'étude. Le profil de sécurité a également été similaire dans les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies. Celle-ci était d'environ 1,0% chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas de myopathie se sont produits au cours de la première année du traitement. La fréquence de la myopathie dans les années suivantes était d'environ 0,1%.
• +L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a comparé chez 12'064 patients avec antécédent d'infarctus du myocarde les effets de la simvastatine 80 mg et de la simvastatine 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les complications vasculaires majeures (MVE, major vascular events), c'est-à-dire les cardiopathies coronariennes à issue fatale, les infarctus non mortels du myocarde, les interventions de revascularisation coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non et les interventions de revascularisation périphérique. Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne ces complications: simvastatine 20 mg (n=1553; 25,7%) vs simvastatine 80 mg (n=1477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue des taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes a été de 0,35 ± 0,01 mmol/l au cours de l'étude. Le profil de sécurité a également été similaire dans les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies. Celle-ci était d'environ 1,0% chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas de myopathie se sont produits au cours de la première année du traitement. La fréquence de la myopathie dans les années suivantes était d'environ 0,1%.
• -Etudes cliniques chez des adolescents âgés de 10 à 17 ans
• +Études cliniques chez des adolescents âgés de 10 à 17 ans
• -Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse,Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.
• +Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse, Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.
• -Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage original, pas audessus de 30°C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.
• -56035 (Swissmedic).
• +56035 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• -Août 2020.
• +Août 2021