• -Excipients
• +Excipients:
• -Comprimés pelliculés (sécables) à 20 mg, 40 mg, 60 mg et 80 mg de simvastatinum.
• +Comprimés pelliculés (sécables) à 20 mg, 40 mg, 60 mg et 80 mg.
• -Simcora est indiqué chez les patients présentant un risque élevé de cardiopathie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie) – comme par exemple les patients diabétiques, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, les patients présentant d'autres maladies vasculaires cérébrales ou périphériques - ainsi que chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne. Simcora permet une réduction de la mortalité totale grâce à une réduction du risque de mortalité cardio-vasculaire, une réduction des complications cardio-vasculaires, une réduction de la nécessité de revascularisations (coronariennes, non coronariennes et périphériques) et une réduction du risque d'hospitalisation pour angine de poitrine. Les causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire – par exemple hypertension et diabète – doivent être traitées et le tabagisme doit être abandonné.
• +Simcora est indiqué chez les patients présentant un risque élevé de cardiopathie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie) - comme par exemple les patients diabétiques, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, les patients présentant d'autres maladies vasculaires cérébrales ou périphériques - ainsi que chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne. Simcora permet une réduction de la mortalité totale grâce à une réduction du risque de mortalité cardio-vasculaire, une réduction des complications cardio-vasculaires, une réduction de la nécessité de revascularisations (coronariennes, non coronariennes et périphériques) et une réduction du risque d'hospitalisation pour angine de poitrine. Les causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire - par exemple hypertension et diabète - doivent être traitées et le tabagisme doit être abandonné.
• -Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant avant de prendre Simcora et devrait poursuivre ce régime pendant le traitement avec Simcora. Les adaptations posologiques nécessaires devraient avoir lieu à des intervalles d'au moins 4 semaines et ne devraient pas dépasser la dose de 40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. Les comprimés sont avalés sans être mâchés, en général au cours du repas du soir.
• +Le patient doit être soumis à un régime hypocholestérolémiant avant de prendre Simcora et devrait poursuivre ce régime pendant le traitement avec Simcora. Les adaptations posologiques nécessaires devraient avoir lieu à des intervalles d'au moins 4 semaines et ne devraient pas dépasser la dose de 40 mg par jour lors de l'instauration d'un nouveau traitement. Les comprimés pelliculés sont avalés sans être mâchés, en général au cours du repas du soir.
• -À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de LDL-cholestérol n'est pas atteinte avec 40 mg ne doivent pas passer à 80 mg de simvastatine, mais à un traitement pour baisser le taux de LDL-cholestérol alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de LDL-cholestérol. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +A cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de LDL-cholestérol n'est pas atteinte avec 40 mg ne doivent pas passer à 80 mg de simvastatine, mais à un traitement pour baisser le taux de LDL-cholestérol alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de LDL-cholestérol. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Si le cholestérol total descend au-dessous de 160 mg/dl (4,1 mmol/l), ou si le cholestérol LDL tombe au-dessous de 100 mg/dl (2,6 mmol/l), on procédera à une réduction de la dose. On arrêtera la thérapie par Simcora si aucun effet satisfaisant n'apparaît après une durée de traitement de 3 mois.
• +Si le cholestérol total descend au-dessous de 160 mg/dl (4,1 mmol/l) ou si le cholestérol LDL tombe au-dessous de 100 mg/dl (2,6 mmol/l), on procédera à une réduction de la dose. On arrêtera la thérapie par Simcora si aucun effet satisfaisant n'apparaît après une durée de traitement de 3 mois.
• -Lors de l'administration simultanée de Simcora et de fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir «Contre-indications» – ou du fénofibrate), la dose de Simcora ne devrait pas dépasser 10 mg par jour.
• +Lors de l'administration simultanée de Simcora et de fibrates (à l'exception du gemfibrozil - voir «Contre-indications» - ou du fénofibrate), la dose de Simcora ne devrait pas dépasser 10 mg par jour.
• -Lors de l'administration simultanée de Simcora en association avec l'amiodarone, l'amlodipine ou la ranolazine, la dose de Simcora ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +Lors de l'administration simultanée de Simcora en association avec l'amiodarone, l'amlodipine, la ranolazine ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, la dose de Simcora ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• -Des patients âgés de plus de 65 ans ont pris de la simvastatine lors d'études cliniques contrôlées. L'efficacité évaluée en termes de réduction des taux de cholestérol total et de cholestérol LDL n'a pas été différente de celle rencontrée dans la population générale et l'on n'a pas constaté globalement d'augmentation de la fréquence des effets indésirables mis en évidence par les examens cliniques ou de laboratoire.
• -En revanche, lors d'une étude clinique dans laquelle des patients ont été traités avec la simvastatine à la dose de 80 mg par jour, les patients âgés de ≥65 ans ont présenté un risque accru de myopathie en comparaison avec les patients âgés de <65 ans.
• +Des patients âgés de plus de 65 ans ont pris de la simvastatine lors d'études cliniques contrôlées. L'efficacité évaluée en termes de réduction des taux de cholestérol total et de cholestérol LDL n'a pas été différente de celle rencontrée dans la population générale et l'on n'a pas constaté globalement d'augmentation de la fréquence des effets indésirables mis en évidence par les examens cliniques ou de laboratoire. En revanche, lors d'une étude clinique dans laquelle des patients ont été traités avec la simvastatine à la dose de 80 mg par jour, les patients âgés de ≥65 ans ont présenté un risque accru de myopathie en comparaison avec les patients âgés de <65 ans.
• -·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP 3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• -·insuffisance rénale;
• -·hypothyroïdie non contrôlée;
• -·antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires;
• -·antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate;
• -·dépendance à l'alcool;
• -·chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse;
• -·sexe féminin.
• +·Insuffisance rénale
• +·Hypothyroïdie non contrôlée
• +·Antécédents personnels ou familiaux de maladies musculaires héréditaires
• +·Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate
• +·Dépendance à l'alcool
• +·Chez les personnes âgées (≥65 ans), la nécessité d'une telle mesure devrait être envisagée en présence d'autres facteurs prédisposant à une rhabdomyolyse
• +·Sexe féminin
• -Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de LDL-cholestérol. La dose de 80 mg ne doit être utilisée que chez les patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mg chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir sous «Posologie/Mode d'emploi – Traitement concomitant» et «Contre-indications»).
• +Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de LDL-cholestérol. La dose de 80 mg ne doit être utilisée que chez les patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mg chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir sous «Posologie/Mode d'emploi - Traitement concomitant» et «Contre-indications»).
• +Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM)
• +De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont un déficit musculaire proximal persistant et des taux sériques élevés de créatine-kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.
• +
• -Inhibiteurs puissants du CYP 3A4: L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP 3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 est inévitable, le traitement à la simvastatine doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement à la simvastatine doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Acide fusidique: Les patients traités par l'acide fusidique et la simvastatine peuvent être exposés à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»). L'administration concomitante d'acide fusidique et de simvastatine n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels une utilisation systémique d'acide fusidique est jugée indispensable, il convient d'interrompre l'administration de simvastatine pour la durée du traitement à l'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, la nécessité d'une utilisation concomitante de simvastatine et d'acide fusidique ne doit être envisagée que de cas en cas et sous surveillance médicale étroite.
• -Autres fibrates: Chez les patients recevant des fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir sous «Contre-indications» – et du fénofibrate), la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous «Interactions»).
• -Amiodarone (voir sous «Interactions»): Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone. Chez les patients prenant en même temps de l'amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• +Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statine), y compris simvastatine, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par Simcora doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• +Autres fibrates: chez les patients recevant des fibrates (à l'exception du gemfibrozil-voir sous «Contre-indications» – et du fénofibrate), la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous «Interactions»).
• +Amiodarone (voir sous «Interactions»): dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone. Chez les patients prenant en même temps de l'amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• -Vérapamil ou diltiazem: Dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients traités en même temps au vérapamil ou au diltiazem, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• -Amlodipine: Dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• +Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients traités en même temps au vérapamil ou au diltiazem, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour (voir sous «Interactions - Autres interactions médicamenteuses»).
• +Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• -Inhibiteurs modérés du CYP 3A4: Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP 3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée. Un ajustement de la dose de simvastatine pourrait être nécessaire si la simvastatine est utilisée en association avec un inhibiteur modéré du CYP 3A4.
• -Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»): Des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée. Un ajustement de la dose de simvastatine pourrait être nécessaire si la simvastatine est utilisée en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• +Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose de simvastatine. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; néanmoins, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions - Autres interactions médicamenteuses»).
• -Vu les interactions possibles (inhibition du CYP 3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir «Interactions», «Autres interactions médicamenteuses»).
• -Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d'une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l'augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s'élever, particulièrement s'ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des taux d'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir sous «Mises en garde et précautions – Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d'une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l'augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s'élever, particulièrement s'ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des taux d'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir sous «Mises en garde et précautions - Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Inhibiteurs puissants du CYP 3A4
• -La simvastatine est métabolisée par le CYP 3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP 3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP 3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine.
• -L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP 3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4
• +La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions - Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
• -Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
• +Gemfibrozil, ciclosporine ou danazol: voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions - Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique».
• -Inhibiteurs puissants du CYP 3A4,p.ex.:ItraconazoleKétoconazolePosaconazoleVoriconazoleÉrythromycineClarithromycineTélithromycineInhibiteurs de la protéase du VIHBocéprévirTélaprévirNéfazodoneCobicistatCiclosporineDanazolGemfibrozil Association avec la simvastatine contre-indiquée
• -Autres fibratesVérapamilDiltiazem Ne pas dépasser une dose de 10 mg de simvastatine par jour
• +Inhibiteurs puissants du CYP-3A4, p.ex.: Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Voriconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Inhibiteurs de la protéase du VIH Bocéprévir Télaprévir Néfazodone Cobicistat Ciclosporine Danazol Gemfibrozil Association avec la simvastatine contre-indiquée
• +Autres fibrates Vérapamil Diltiazem Ne pas dépasser une dose de 10 mg de simvastatine par jour
• -Niacine (≥1g/jour) Non recommandée en association avec la simvastatine chez les patients asiatiques
• -AmiodaroneAmlodipine Ne pas dépasser une dose de 20 mg de simvastatine par jour
• +Niacine (≥1 g/jour) Non recommandée en association avec la simvastatine chez les patients asiatiques
• +Amiodarone Amlodipine Elbasvir Grazoprévir Ne pas dépasser une dose de 20 mg de simvastatine par jour
• -Jus de pamplemousse Éviter le jus de pamplemousse pendant le traitement à la simvastatine
• +Jus de pamplemousse Éviter le jus de pamplemousse pendant le traitement à la simvastatine.
• -Autres fibrates: Le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Acide fusidique: Le risque de myopathie/rhabdomyolyse peut être accru par une utilisation simultanée d'acide fusidique (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Autres fibrates: le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions - Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Préparations systémiques à base d'acide fusidique: des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Simcora (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Simcora doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Simcora peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• -Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP 3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le vérapamil.
• +Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec le vérapamil a conduit à une multiplication par 2,3 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le vérapamil.
• -Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP 3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
• +Le risque de myopathie/rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation concomitante de diltiazem et de simvastatine dosée à 80 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans une étude pharmacocinétique, une administration en association avec du diltiazem a conduit à une multiplication par 2,7 de l'exposition à la simvastatine acide. Cet effet était probablement dû en partie à une inhibition du CYP3A4. La dose de simvastatine ne doit par conséquent pas dépasser 10 mg par jour lors d'une association avec le diltiazem.
• -Inhibiteurs modérés du CYP 3A4
• -Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP 3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
• +La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose de simvastatine lorsque la simvastatine est associée à un inhibiteur de la BCRP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +
• -L'association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses modifiant les lipides (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'une dose unique de 2 g d'acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l'AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu'une augmentation de la Cmax plasmatique de la simvastatine acide (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +L'association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses modifiant les lipides (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'une dose unique de 2 g d'acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l'AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu'une augmentation de la Cmax plasmatique de la simvastatine acide. (Voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• +Affections du système immunitaire
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections de l'appareil gastro-intestinal
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• -Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques du tissu conjonctif et des os
• -Troubles généraux
• +Inconnu: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions»)**.
• +Affections généraux
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -De très rares cas de myopathie nécrosante immune (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +** De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -·troubles du sommeil, dont cauchemars;
• -·dysfonction sexuelle.
• +·Troubles du sommeil, dont cauchemars
• +·Dysfonction sexuelle
• -Les comprimés pelliculés Simcora contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées – les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement à la simvastatine est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
• +Les comprimés pelliculés Simcora contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit - à toutes les doses testées - les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement à la simvastatine est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
• -Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement à la simvastatine ont été évalués chez 20'536 patients – avec ou sans hyperlipidémie – exposés à un risque élevé de souffrir d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, de maladie vasculaire périphérique ou de cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10'269 patients ont été traités à la simvastatine 40 mg par jour et 10'267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. Un total de 6'793 patients (33%) présentait des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5'063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8'680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
• -Le traitement à la simvastatine 40 mg par jour a entraîné une réduction de 13% (p=0,0003) du risque de mortalité totale par rapport au placebo, obtenue grâce à une réduction de 18% des décès dus à une cardiopathie coronarienne (p=0,0005); la réduction des décès sans cause coronarienne n'était pas statistiquement significative. La simvastatine a entraîné également une réduction de 27% (p <0,0001) du risque d'événements coronariens majeurs (critère d'évaluation associant les infarctus du myocarde non mortels ou les décès dus à la maladie coronarienne). La simvastatine a diminué de 30% (p <0,0001) les cas nécessitant une revascularisation coronarienne (y compris un pontage coronarien ou une angioplastie transluminale coronaire par voie transcutanée [PTCA]). La simvastatine a diminué de 30%
• -(p <0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. En outre, la simvastatine a diminué de 17% (p <0,00001) le risque d'hospitalisation en raison d'une angine de poitrine. Les risques d'événements coronaires majeurs et d'événements vasculaires majeurs (critère d'évaluation associant les événements coronaires majeurs, les accidents vasculaires cérébraux et les interventions de revascularisation) ont diminué de près de 25% chez les patients avec ou sans cardiopathie coronarienne, y compris les diabétiques et les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique. En outre, la simvastatine a diminué, chez les patients diabétiques, le risque d'intervention sur les artères pour des causes non associées aux coronaires. Les réductions des risques concernant le premier événement vasculaire majeur obtenues grâce à la simvastatine étaient toutes clairement indépendantes de l'âge et du sexe des patients, des valeurs initiales de LDL-C, HDL-C, des triglycérides, des apolipoprotéines A-1 ou B, de l'hypertension artérielle, des valeurs de la créatinine, du traitement de base avec des médicaments agissant sur le système cardiovasculaire (c'est-à-dire l'aspirine, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes du calcium), d'un éventuel tabagisme, de la consommation d'alcool ou d'une obésité. Au total, 32% des patients du groupe placebo avaient pris une statine en l'espace de 5 ans (en dehors du protocole), de sorte que les réductions observées des risques correspondent en fait à une sous-évaluation de l'effet réel de la simvastatine.
• -Au cours de l'étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]), 404 patients présentant une cardiopathie coronarienne démontrée par angiographie et une hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant 4 ans soit par un régime associé à simvastatine (20 mg/jour; n=204; 89% hommes) soit par un placebo. Des angiographies coronariennes ont été réalisées au début puis après 2 et 4 ans. La simvastatine a ralenti la progression des lésions de manière significative, selon le critère de la variation (déterminée par angiographie) moyenne du diamètre minimal (p=0,005) et moyen (p=0,026) de la lumière vasculaire pour chaque patient (les deux critères co-primaires servant d'indication de modifications respectivement focales ou diffuses); ceci est aussi vrai pour le pourcentage de rétrécissement du diamètre vasculaire (p=0,003). Sous simvastatine, le nombre de patients ayant présenté de nouvelles lésions (simvastatine 13%, placebo 24%, p=0,009) et de nouvelles obstructions complètes (5% vs. 11%, p=0,04) a été significativement inférieur.
• +Dans le cadre de la «Heart Protection Study (HPS)», les effets du traitement à la simvastatine ont été évalués chez 20'536 patients - avec ou sans hyperlipidémie - exposés à un risque élevé de souffrir d'une cardiopathie coronarienne en raison de diabète, d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'autres maladies cérébrovasculaires, de maladie vasculaire périphérique ou de cardiopathie coronarienne préexistante. Au cours de cette étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 10'269 patients ont été traités à la simvastatine 40 mg par jour et 10'267 patients ont reçu le placebo pendant une durée moyenne d'étude de 5 ans. Un total de 6'793 patients (33%) présentait des taux initiaux de cholestérol LDL inférieurs à 116 mg/dl, 5'063 patients (25%) présentaient des valeurs initiales situées entre 116 mg/dl et 135 mg/dl et 8'680 patients (42%) présentaient des valeurs initiales supérieures à 135 mg/dl.
• +Le traitement à la simvastatine 40 mg par jour a entraîné une réduction de 13% (p=0,0003) du risque de mortalité totale par rapport au placebo, obtenue grâce à une réduction de 18% des décès dus à une cardiopathie coronarienne (p=0,0005); la réduction des décès sans cause coronarienne n'était pas statistiquement significative. La simvastatine a entraîné également une réduction de 27% (p <0,0001) du risque d'événements coronariens majeurs (critère d'évaluation associant les infarctus du myocarde non mortels ou les décès dus à la maladie coronarienne). La simvastatine a diminué de 30% (p <0,0001) les cas nécessitant une revascularisation coronarienne (y compris un pontage coronarien ou une angioplastie transluminale coronaire par voie transcutanée [PTCA]). La simvastatine a diminué de 30% (p <0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. En outre, la simvastatine a diminué de 17% (p <0,00001) le risque d'hospitalisation en raison d'une angine de poitrine. Les risques d'événements coronaires majeurs et d'événements vasculaires majeurs (critère d'évaluation associant les événements coronaires majeurs, les accidents vasculaires cérébraux et les interventions de revascularisation) ont diminué de près de 25% chez les patients avec ou sans cardiopathie coronarienne, y compris les diabétiques et les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique. En outre, la simvastatine a diminué, chez les patients diabétiques, le risque d'intervention sur les artères pour des causes non associées aux coronaires. Les réductions des risques concernant le premier événement vasculaire majeur obtenues grâce à la simvastatine étaient toutes clairement indépendantes de l'âge et du sexe des patients, des valeurs initiales de LDL-C, HDL-C, des triglycérides, des apolipoprotéines A-1 ou B, de l'hypertension artérielle, des valeurs de la créatinine, du traitement de base avec des médicaments agissant sur le système cardiovasculaire (c'est-à-dire l'aspirine, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes du calcium), d'un éventuel tabagisme, de la consommation d'alcool ou d'une obésité. Au total, 32% des patients du groupe placebo avaient pris une statine en l'espace de 5 ans (en dehors du protocole), de sorte que les réductions observées des risques correspondent en fait à une sous-évaluation de l'effet réel de la simvastatine.
• +Au cours de l'étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]), 404 patients présentant une cardiopathie coronarienne démontrée par angiographie et une hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant 4 ans soit par un régime associé à simvastatine (20 mg/jour; n=204; 89% hommes) soit par un placebo. Des angiographies coronariennes ont été réalisées au début puis après 2 et 4 ans. La simvastatine a ralenti la progression des lésions de manière significative, selon le critère de la variation (déterminée par angiographie) moyenne du diamètre minimal (p=0,005) et moyen (p=0,026) de la lumière vasculaire pour chaque patient (les deux critères co-primaires servant d'indication de modifications respectivement focales ou diffuses); ceci est aussi vrai pour le pourcentage de rétrécissement du diamètre vasculaire (p=0,003). Sous simvastatine, le nombre de patients ayant présenté de nouvelles lésions (simvastatine 13%, placebo 24%, p=0,009) et de nouvelles obstructions complètes (5% vs. 11%, p=0,04) a été aussi significativement inférieur.
• -Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée. La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous «Métabolisme»). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
• +Par analogie avec le modèle du chien, la simvastatine est bien absorbée.
• +La biodisponibilité du métabolite L-654.969 dans la circulation après une administration orale de simvastatine a été estimée à l'aide d'une dose de référence de L-654.969 administrée par voie i.v. (voir sous «Métabolisme»). En raison de l'effet prononcé de premier passage, la valeur obtenue était inférieure à 5% de la dose administrée.
• -La simvastatine est métabolisée par le CYP 3A4, mais n'exerce pas d'activité inhibitrice sur le CYP 3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP 3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP 3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l'élimination de la simvastatine.
• +La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'activité inhibitrice sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter le risque de myopathie en diminuant l'élimination de la simvastatine.
• +Polymorphisme SLCO1B1
• +Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Novembre 2014.
• +Janvier 2017.