• -Avodart est indiqué en monothérapie ou en association avec l'alpha-bloquant tamsulosine pour le traitement et la prévention de la progression d'une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Avodart réduit le volume prostatique, améliore le flux d'urine, baisse le risque de rétention urinaire aiguë (RUA) et réduit la nécessité d'opérations dues à l'HBP.
• +Avodart est indiqué en monothérapie ou en association avec l'alpha-bloquant tamsulosine pour le traitement et la prévention de la progression d'une hyperplasie bénigne de la prostate (HBP). Avodart réduit la taille de la prostate, améliore le débit urinaire, baisse le risque de rétention urinaire aiguë (RUA) et réduit la nécessité d'interventions chirurgicales dues à l'HBP.
• -Avodart peut être administré indépendamment des repas.
• +Avodart peut être administré au cours ou en dehors des repas.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• +Instructions spéciales pour la posologie
• -Insuffisance rénale
• +Insuffisance rénale:
• -Association dutastéride et tamsulosine
• +Association de dutastéride et de tamsulosine
• -Population pédiatrique
• +Enfants et adolescents
• -Avodart est contre-indiqué chez:
• -·les patients présentant une hypersensibilité connue au dutastéride, à d'autres composants du médicament ou à d'autres inhibiteurs de la 5α-réductase.
• -·la femme, l'enfant et l'adolescent (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +·Hypersensibilité connue au dutastéride, à d'autres composants du médicament ou à d'autres inhibiteurs de la 5α-réductase.
• +·Femmes, enfants et adolescents (voir «Grossesse/Allaitement»)
• -Étant donné que le principe actif dutastéride, est absorbé par la peau, il convient d'éviter tout contact avec des capsules en gélatine molle non étanches. Lors d'un tel contact, la zone concernée doit être immédiatement et soigneusement lavée à l'eau et au savon. En raison d'une absorption possible de dutastéride et d'un risque éventuel pour un fœtus mâle, les capsules en gélatine molle d'Avodart écrasées ou cassées ne doivent jamais être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de l'être (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Avant le début d'un traitement par Avodart, il est recommandé de procéder à un examen par toucher rectal et à d'autres examens pour exclure la présence d'un cancer de la prostate. Ces examens doivent être répétés, à intervalles réguliers, pendant toute la durée du traitement.
• -Effets sur l'antigène prostatique spécifique (PSA) et le dépistage du cancer de la prostate
• +Avant l'instauration d'un traitement par Avodart, il est recommandé de procéder à un examen par toucher rectal et à d'autres examens pour exclure la présence d'un cancer de la prostate. Ces examens doivent être répétés à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement.
• +Cancer de la prostate:
• +Les données de deux études cliniques à long terme (étude REDUCE sur le dutastéride et étude PCPT sur le finastéride) auprès d'hommes présentant un risque accru de développer un cancer de la prostate ont révélé une incidence accrue de cancers de la prostate avec un score Gleason de 8 à 10 chez les hommes traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride) par rapport au placebo (voir «Propriétés/Effets»). Le rapport entre les inhibiteurs de la 5α-réductase et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé n'est pas clair à ce jour. Les patients prenant Avodart doivent régulièrement être soumis à des examens de dépistage du cancer de la prostate, y compris à des dosages du taux de PSA.
• +Modifications de l'antigène prostatique spécifique (PSA):
• -Au bout de six mois de traitement par dutastéride, il faut par conséquent procéder à un nouveau dosage du PSA. La valeur alors obtenue doit servir de valeur initiale de référence pour les dosages ultérieurs du PSA. Toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à la plus faible valeur mesurée sous Avodart peut être un indice de la présence d'un cancer de la prostate (en particulier d'un cancer de grade élevé) ou d'une mauvaise observance du traitement, et exige donc une évaluation méticuleuse même si les taux mesurés sont encore dans la norme pour les hommes non traités par un inhibiteur de la 5 α-réductase. Pour évaluer le taux de PSA d'un patient sous dutastéride, il faut le comparer avec les taux de PSA antérieurs du patient en question.
• +Au bout de six mois de traitement par le dutastéride, il faut par conséquent procéder à un nouveau dosage du PSA. La valeur alors obtenue doit servir de valeur initiale de référence pour les dosages ultérieurs du PSA. Toute augmentation confirmée du taux de PSA par rapport à la plus faible valeur mesurée sous Avodart peut être un indice de la présence d'un cancer de la prostate ou d'une mauvaise observance du traitement, et exige donc une évaluation méticuleuse même si les taux mesurés sont encore dans la norme pour les hommes non traités par un inhibiteur de la 5 α-réductase. Pour évaluer le taux de PSA d'un patient sous dutastéride, il faut le comparer avec les taux de PSA antérieurs du patient en question.
• -Cancer de la prostate (en particulier tumeurs de grade élevé)
• -Les données de deux études cliniques à long terme (étude REDUCE sur le dutastéride et étude PCPT sur le finastéride) auprès d'hommes présentant un risque accru de développer un cancer de la prostate ont révélé une incidence accrue de cancers de la prostate avec un score Gleason de 8 à 10 sous inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride) par rapport placebo (voir «Propriétés/Effets»). Le rapport entre les inhibiteurs de la 5α-réductase et la survenue de cancers prostatiques de grade élevé n'est pas clair à ce jour. Les patients prenant Avodart doivent régulièrement être soumis à des examens de dépistage du cancer de la prostate, y compris à des dosages du taux de PSA.
• -Cancer du sein chez l'homme
• -On ne dispose pas à ce jour de données suffisantes permettant de conclure à un éventuel rapport entre le traitement à long terme par le dutastéride et une survenue de cancers du sein chez des patients de sexe masculin. À la date de l'enregistrement, 2 cas de cancer du sein sous dutastéride et 1 cas sous placebo avaient été rapportés dans le cadre des études cliniques de deux ans sur le dutastéride utilisé en monothérapie, totalisant une exposition de 3374 années-patients au dutastéride, et dans l'étude d'extension de deux ans réalisée en ouvert. Des observations correspondantes ont été faites dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Par contre, aucun cancer du sein n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque des deux études de 4 ans CombAT et REDUCE (totalisant une exposition de 17'489 années-patients au dutastéride seul et de 5027 années-patients à l'association dutastéride-tamsulosine).
• -Les médecins prescripteurs devraient demander aux patients de signaler immédiatement toute modification du tissu mammaire (p.ex. un nodule) et tout écoulement de liquide au niveau du mamelon. On ignore actuellement s'il existe un rapport causal entre le traitement à long terme par le dutastéride et la survenue de cancers du sein.
• -Effets sur le système de reproduction
• -Une réduction du nombre total, du volume total et de la motilité des spermatozoïdes a été constatée dans le cadre d'une étude de fertilité menée chez 50 volontaires, bien que les valeurs moyennes soient restées dans les limites de la normale. La concentration de spermatozoïdes et leur morphologie étaient normales. Les résultats individuels ont indiqué de fortes variations. Deux sujets ont présenté une réduction de 90% du nombre des spermatozoïdes après 52 semaines, avec rétablissement partiel lors du contrôle de suivi 24 semaines plus tard. On ignore la pertinence clinique que les effets du dutastéride sur les caractéristiques du sperme ont pour la fertilité d'un patient donné (voir «Données précliniques»).
• -Lors de l'administration combinée de dutastéride et de tamsulosine, des effets indésirables de la catégorie «Troubles des organes de reproduction et des seins» ont été rapportés avec une plus forte incidence dans le groupe traité par l'association dutastéride et tamsulosine que dans les groupes traités par du dutastéride et de la tamsulosine seuls, surtout au début du traitement (c'est-à-dire pendant les 6 à 12 premiers mois). Dans l'étude CombAT, d'une durée de quatre ans, les incidences correspondantes étaient les suivantes: impuissance (association: 6%, dutastéride: 5%, tamsulosine: 3%), modification (diminution) de la libido (association: 5%, dutastéride: 4%, tamsulosine: 2%), troubles de l'éjaculation (association: 9%, dutastéride: 1%, tamsulosine: 3%).
• -Insuffisance cardiaque sous un traitement d'association à la tamsulosine
• -Dans deux études de quatre ans chacune, une insuffisance cardiaque (aiguë ou chronique) a été observée plus souvent chez les patients traités par une association de dutastéride et d'un alpha-bloquant (essentiellement tamsulosine) que chez les patients sous dutastéride seul ou sous alpha-bloquant seul (incidence sous dutastéride 0,1%, sous alpha-bloquant 0,2%, sous traitement associé 0,6%). Aucune différence n'a toutefois été constatée entre les trois groupes de traitement quant à la totalité des effets indésirables cardio-vasculaires. Aucun lieu de causalité n'a été mis en évidence à ce jour, d'autant plus que la majorité des patients atteints présentaient des maladies préexistantes prédisposantes telles qu'une hypertension artérielle ou une cardiopathie coronaire. Cet effet n'est survenu en partie qu'après une durée de traitement supérieure à un an.
• -Insuffisance hépatique
• +Cancer du sein
• +Les cancers du sein chez l'homme sont très rares dans la population générale. Chez les hommes traités par le dutastéride, de rares cas de cancer du sein ont été rapportés au cours des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation. À l'inverse, deux études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de risque accru de cancer du sein chez des patients traités par des inhibiteurs de la 5α-réductase (dutastéride ou finastéride). On ignore actuellement s'il existe un lien de causalité entre l'utilisation prolongée d'un inhibiteur de la 5α-réductase et la survenue d'un cancer du sein chez l'homme.
• +Le médecin prescripteur doit cependant demander au patient de signaler immédiatement toute modification du tissu mammaire (p.ex. un nodule) ou tout écoulement de liquide au niveau du mamelon.
• +Fertilité:
• +Une réduction du nombre total, du volume total et de la motilité des spermatozoïdes a été constatée, avec une forte variabilité interindividuelle, dans le cadre d'une étude de fertilité menée chez 50 volontaires, bien que les valeurs moyennes soient restées dans les limites de la normale. La concentration de spermatozoïdes et leur morphologie étaient normales. Deux sujets ont présenté une réduction de 90% du nombre des spermatozoïdes après 52 semaines, avec rétablissement partiel lors du contrôle de suivi 24 semaines plus tard. On ignore quelle est la pertinence clinique des effets du dutastéride sur les caractéristiques du sperme pour la fertilité d'un patient donné (voir «Données précliniques»).
• +Insuffisance hépatique:
• -Arrêt du traitement par Avodart
• +Arrêt du traitement par Avodart:
• +Contact de la peau avec le contenu de la capsule:
• +Étant donné que le principe actif dutastéride est absorbé par la peau, il faut éviter tout contact avec des capsules en gélatine molle non étanches. Lors d'un tel contact, la zone concernée doit immédiatement et soigneusement lavée à l'eau et au savon. En raison d'une absorption possible du dutastéride et d'un risque éventuel pour un fœtus mâle, les capsules de gélatine molle d'Avodart écrasées ou cassées ne doivent jamais être manipulées par une femme enceinte ou susceptible de le devenir (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +Mises en garde particulières concernant l'association de dutastéride et d'un alphabloquant
• +Effets indésirables cardiovasculaires:
• +Dans deux études de quatre ans chacune, une insuffisance cardiaque (aiguë ou chronique) a été observée plus souvent chez les patients traités par une association de dutastéride et d'un alpha-bloquant (essentiellement tamsulosine) que chez les patients sous dutastéride seul ou sous alpha-bloquant seul (incidence sous dutastéride 0,1%, sous alpha-bloquant 0,2%, sous traitement associé 0,6%). Aucune différence n'a toutefois été constatée entre les trois groupes de traitement quant à la totalité des effets indésirables cardio-vasculaires. Aucun lien de causalité entre le médicament et l'apparition d'une insuffisance cardiaque n'a été mis en évidence à ce jour, d'autant plus que la majorité des patients atteints présentaient des maladies préexistantes prédisposantes telles qu'une hypertension artérielle ou une cardiopathie coronaire. Les symptômes de l'insuffisance cardiaque ne sont survenus en partie qu'après une durée de traitement supérieure à un an.
• +Dans une méta-analyse des données d'au total n=18 802 patients, provenant de 12 études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo ou traitement actif, aucune augmentation statistiquement significative et cohérente du risque d'insuffisance cardiaque (RR 1,05; IC à 95% 0,71–1,57), d'infarctus du myocarde aigus (RR 1,00; IC à 95% 0,77–1,30) ou d'événements cérébrovasculaires (RR 1,20; IC à 95% 0,88–1,64) n'a été observée.
• +Effets indésirables sur le système de reproduction
• +Des effets indésirables de la catégorie «Troubles des organes de reproduction et des seins» ont été rapportés avec une plus forte incidence dans le groupe traité par l'association dutastéride et tamsulosine que dans les groupes traités par le dutastéride seul et la tamsulosine seule, surtout au début du traitement (c.-à-d. pendant les 6 à 12 premiers mois). Dans l'étude CombAT, d'une durée de quatre ans, les incidences correspondantes étaient les suivantes: impuissance (association: 6%, dutastéride: 5%, tamsulosine: 3%), modification (diminution) de la libido (association: 5%, dutastéride: 4%, tamsulosine: 2%), troubles de l'éjaculation (association: 9%, dutastéride: 1%, tamsulosine: 3%).
• -Le dutastéride n'a évincé in vitro ni la warfarine, ni l'acénocoumarol, la phenprocoumone, le diazépam ou la phénytoïne de leur liaison protéique et n'a pas non plus été évincé par ces substances.
• +Le dutastéride n'a pas évincé in vitro la warfarine, l'acénocoumarol, la phenprocoumone, le diazépam ou la phénytoïne de leur liaison aux protéines plasmatiques et n'a pas non plus été évincé par ces substances.
• -Les inhibiteurs de la 5α-réductase peuvent entraver le développement des organes génitaux externes chez le fœtus mâle.
• +Les inhibiteurs de la 5α-réductase peuvent inhiber le développement des organes génitaux externes chez le fœtus mâle.
• -On ignore si un fœtus mâle peut subir des dommages si sa mère entre en contact avec le sperme d'un homme traité par dutastéride.
• +On ignore si un fœtus mâle peut subir des dommages si sa mère entre en contact avec le sperme d'un homme traité par le dutastéride.
• -La sécurité et la tolérance d'Avodart ont été examinées auprès de n = 2'167 patients au total dans le cadre de trois études de phase III contrôlées contre placebo. Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquences, conformément aux observations faites dans les études cliniques et après la commercialisation. Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rares (>1/10 000, <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (essentiellement sur la base de rapports spontanés dans le cadre de la surveillance du marché, ne permettant pas d'estimer la fréquence exacte).
• +La sécurité et la tolérance d'Avodart ont été examinées dans le cadre de trois études de phase III contrôlées contre placebo menées auprès de n = 2167 patients au total. Les effets indésirables sont indiqués ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquences, conformément aux observations faites dans les études cliniques et après la commercialisation. Par convention, la fréquence des effets indésirables est classée comme suit: très fréquents (>1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (étant donné qu'il s'agit essentiellement de rapports spontanés issus de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).
• -Très rares: réactions allergiques (comprenant rash cutané, prurit, urticaire, œdèmes localisés et angiœdème).
• +Très rares: réactions allergiques (comprenant rash, prurit, urticaire, œdèmes localisés et angiœdème).
• -Dans le cadre des études, des doses journalières uniques allant jusqu'à 40 mg de dutastéride (soit une posologie 80 fois supérieure à la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours à des volontaires sans que d'importants problèmes concernant la sécurité du médicament ne se soient produits. Dans le cadre d'études cliniques, des sujets ont reçu des doses journalières de 5 mg pendant six mois, sans qu'il soit apparu d'autres effets indésirables que ceux observés avec les doses recommandées. Il n'existe aucun antidote spécifique du dutastéride. Lors d'un surdosage présumé, il convient d'instaurer un traitement symptomatique.
• +Dans le cadre des études, des doses journalières uniques allant jusqu'à 40 mg de dutastéride (soit une posologie 80 fois supérieure à la dose thérapeutique) ont été administrées pendant 7 jours à des volontaires sans que d'importants problèmes concernant la sécurité du médicament ne se soient produits. Dans le cadre d'études cliniques, des sujets ont reçu des doses journalières de 5 mg pendant six mois, sans qu'il soit apparu d'autres effets indésirables que ceux observés aux doses recommandées.
• +Il n'existe aucun antidote spécifique du dutastéride. Lors d'une suspicion de surdosage, il convient d'instaurer un traitement symptomatique.
• -Mécanisme d'action
• -Le dutastéride inhibe les isoenzymes de la 5α-réductase des types 1 et 2, responsables de la transformation de la testostérone en 5α-dihydrotestostérone (DHT), entraînant ainsi une diminution du taux de DHT dans la circulation sanguine et dans la prostate. La DHT est le principal androgène responsable de l'hypertrophie des tissus prostatiques glandulaires.
• -Avodart réduit la taille de la prostate, soulage les symptômes, améliore le débit urinaire, réduit le risque d'une rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une intervention chirurgicale.
• -Effets sur la DHT/la testostérone
• -L'effet maximal d'Avodart se traduisant par une diminution du taux de DHT est dose-dépendant et apparaît au bout de 1 à 2 semaines. Après l'administration d'Avodart sur 1 ou 2 semaines (0,5 mg/jour), les concentrations sériques moyennes de DHT ont été réduites respectivement de 85% et de 90%; elles étaient réduites de 94% après un an et de 93% après deux ans. Après l'arrêt du traitement, les concentrations sériques en DHT, en corrélation avec les effets cliniques, reviennent au bout d'environ 4 mois aux valeurs initiales.
• -L'accroissement moyen du taux sérique de testostérone était de l'ordre de 19%, aussi bien après un an qu'après deux ans. Les concentrations en testostérone oscillaient dans les limites des normes physiologiques.
• -Études cliniques
• +Mécanisme d'action:
• +Le dutastéride inhibe les isoenzymes de la 5α-réductase des types 1 et 2, responsables de la transformation de la testostérone en 5α-dihydrotestostérone (DHT), entraînant ainsi une diminution du taux de DHT dans la circulation sanguine et dans la prostate. La DHT est l'androgène principalement responsable de l'hypertrophie des tissus prostatiques glandulaires.
• +Avodart réduit la taille de la prostate, soulage les symptômes, améliore le débit urinaire, réduit le risque de rétention urinaire aiguë et la nécessité d'une intervention chirurgicale.
• +Effets sur la DHT/la testostérone:
• +L'effet maximal d'Avodart se traduisant par une diminution du taux de DHT est dose-dépendant et apparaît au bout de 1 à 2 semaines. Après la prise d'Avodart pendant 1 ou 2 semaines (0,5 mg/jour), les concentrations sériques moyennes de DHT ont été réduites respectivement de 85% et de 90%; elles étaient réduites de 94% après un an et de 93% après deux ans. Après l'arrêt du traitement, les concentrations sériques de DHT, en corrélation avec les effets cliniques, reviennent au bout d'environ 4 mois aux valeurs initiales.
• +L'augmentation moyenne du taux sérique de testostérone était de l'ordre de 19%, aussi bien après un an qu'après deux ans. Les concentrations de testostérone oscillaient dans les limites des normes physiologiques.
• +EFFICACITÉ CLINIQUE:
• -L'efficacité clinique d'Avodart (0,5 mg/jour) contre placebo a été examinée sur une période de 2 ans, dans le cadre de trois études multicentriques, contrôlées par placebo et effectuées en double aveugle chez 4'325 patients souffrant d'une HBP, avec une glande prostatique ≥30 cm3 et une valeur de PSA comprise entre 1,5 et 10 ng/ml.
• -Les résultats de ces études ont révélé que, comparé au placebo, Avodart était associé à (1) une réduction du risque de rétention urinaire aiguë et de la nécessité d'interventions chirurgicales, (2) une augmentation statistiquement significative du flux urinaire maximal (Qmax), (3) une réduction également statistiquement significative des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) et (4) une réduction du volume prostatique.
• -Une amélioration significative par rapport aux valeurs initiales (p<0,001) a été constatée sous traitement par dutastéride en comparaison avec le placebo après 6 mois de traitement. Les symptômes ont diminué continuellement par la suite jusqu'au mois 24.
• +L'efficacité clinique d'Avodart (0,5 mg/jour) contre placebo a été examinée sur une période de 2 ans, dans le cadre de trois études multicentriques, contrôlées par placebo et effectuées en double aveugle auprès de 4325 patients souffrant d'une HBP, avec une glande prostatique ≥30 cm3 et un taux de PSA compris entre 1,5 et 10 ng/ml.
• +Les résultats de ces études ont révélé que, comparé au placebo, Avodart était associé à (1) une réduction du risque de rétention urinaire aiguë et de la nécessité d'interventions chirurgicales, (2) une augmentation statistiquement significative du débit urinaire maximal (Qmax), (3) une amélioration également statistiquement significative des troubles urinaires du bas appareil (TUBA) et (4) une réduction du volume prostatique.
• +TUBA
• +Une amélioration significative par rapport aux valeurs initiales (p<0,001) a été constatée sous traitement par dutastéride en comparaison avec le placebo, pour la première fois après 6 mois de traitement. Les symptômes ont diminué continuellement par la suite jusqu'au mois 24.
• -La valeur Qmax a augmenté continuellement sur 24 mois et une augmentation significative de Qmax était constatable au bout d'un mois déjà. Après deux ans de traitement, le Qmax sous Avodart a augmenté de 2,4 ml/sec en moyenne (de 10,1 ml/sec initialement à 12,5 ml/sec) par rapport à une augmentation moyenne de 0,8 ml/sec dans le groupe placebo (de 10,4 ml/sec initialement à 11,2 ml/sec).
• +Le Qmax a augmenté continuellement pendant 24 mois et une augmentation significative du Qmax était constatable au bout d'un mois déjà. Après deux ans de traitement, le Qmax sous Avodart a augmenté de 2,4 ml/sec en moyenne (de 10,1 ml/sec initialement à 12,5 ml/sec) par rapport à une augmentation moyenne de 0,8 ml/sec dans le groupe placebo (de 10,4 ml/sec initialement à 11,2 ml/sec).
• -Après deux ans de traitement, la fréquence d'une rétention urinaire aiguë était de 4,2% dans le groupe placebo contre 1,8% dans le groupe Avodart. Cela correspond à une réduction du risque de 57% (IC à 95%: 38%-71%) et était statistiquement significatif (p<0,001).
• -Après deux ans de traitement, une intervention chirurgicale s'est avérée nécessaire chez 4,1% des patients du groupe placebo et chez 2,2% du groupe Avodart. Cela correspond à une réduction du risque de 48% (IC à 95%: 26%-63%) et était statistiquement significatif (p<0.001).
• +Après deux ans de traitement, la fréquence de la rétention urinaire aiguë était de 4,2% dans le groupe placebo contre 1,8% dans le groupe Avodart. Cela correspond à une réduction du risque de 57% (IC à 95%: 38%-71%) et était statistiquement significatif (p<0,001).
• +Après deux ans de traitement, une intervention chirurgicale s'est avérée nécessaire chez 4,1% des patients du groupe placebo et chez 2,2% de ceux du groupe Avodart. Cela correspond à une réduction du risque de 48% (IC à 95%: 26%-63%) et était également statistiquement significatif (p<0.001).
• -Une diminution significative du volume de la prostate a pu être constaté dès le mois suivant le début du traitement et s'est poursuivie jusqu'au 24e mois (p<0,001). Après 12 mois de traitement, Avodart a permis d'obtenir une réduction moyenne du volume prostatique de 23,6% (de 54,9 cm3 initialement à 42,1 cm3) par rapport à 0,5% dans le groupe placebo (de 54,0 cm3 à 53,7 cm3). La diminution du volume prostatique s'est accompagnée d'une amélioration progressive de la symptomatologie.
• -Association dutastéride et tamsulosine
• -Le dutastéride (0,5 mg/jour), la tamsulosine (0,4 mg/jour) et l'association de 0,5 mg de dutastéride et de 0,4 mg de tamsulosine ont été évalués chez 4'844 hommes atteints d'une hyperplasie de la prostate (≥30 cm3) dans le cadre d'une étude multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles (étude pivot: CombAT) pendant 4 ans. Le critère primaire d'efficacité au bout de 4 ans était le temps écoulé jusqu'au premier événement de rétention urinaire aiguë ou d'intervention chirurgicale due à l'HBP. Au bout de 4 ans de traitement, l'association des deux principes actifs a significativement réduit le risque de rétention urinaire aiguë et d'interventions chirurgicales dues à l'HBP en comparaison avec la tamsulosine seule (réduction du risque de 65,8%, p <0,001 [IC à 95%: 54,7% à 74,1%]). Par rapport au dutastéride seul, on a observé une réduction du risque de 19,6% (IC à 95%: -10,9% à 41,7%); ici, la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas significative. Au bout de 4 ans, l'incidence de rétention urinaire aiguë et d'interventions chirurgicales dues à l'HBP était de 4,2% sous le traitement associé, de 11,9% sous tamsulosine seule (p <0,001) et de 5,2% sous dutastéride seul. Les constats concernant les critères secondaires (International Prostate Symptom Score, débit urinaire maximal) étaient en accord avec cela (pour des informations plus détaillées, voir l'information professionnelle de l'association fixe Duodart).
• -Bien que l'association ait conduit à une amélioration continue de la symptomatologie sur toute la durée de quatre ans de l'étude par rapport au dutastéride en monothérapie, le plus grand bénéfice de l'association est apparu durant les 12 premiers mois de traitement, ce qui peut s'expliquer par l'effet rapide connu des récepteurs α-bloquants.
• +Une diminution significative du volume de la prostate a pu être constatée dès le mois suivant le début du traitement et était encore identifiable après 24e mois (p<0,001). Après 12 mois de traitement, Avodart a permis d'obtenir une réduction moyenne du volume prostatique de 23,6% (de 54,9 cm3 initialement à 42,1 cm3) par rapport à 0,5% dans le groupe placebo (de 54,0 cm3 à 53,7 cm3). La diminution du volume prostatique s'est accompagnée d'une amélioration progressive de la symptomatologie.
• +Association de dutastéride et de tamsulosine
• +Le dutastéride (0,5 mg/jour), la tamsulosine (0,4 mg/jour) et l'association de 0,5 mg de dutastéride et de 0,4 mg de tamsulosine ont été évalués auprès de 4844 patients atteints d'une hyperplasie de la prostate (≥30 cm3) dans le cadre d'une étude multicentrique, en double aveugle, en groupes parallèles (étude pivot: CombAT) pendant 4 ans. Le principal critère d'efficacité au bout de 4 ans était le temps écoulé jusqu'au premier événement de rétention urinaire aiguë ou d'intervention chirurgicale due à l'HBP. Au bout de 4 ans de traitement, l'association des deux principes actifs a significativement réduit le risque de rétention urinaire aiguë et d'interventions chirurgicales dues à l'HBP en comparaison avec la tamsulosine seule (réduction du risque de 65,8%, p <0,001 [IC à 95%: 54,7% à 74,1%]). Par rapport au dutastéride seul, on a observé une réduction du risque de 19,6% (IC à 95%: -10,9% à 41,7%); ici, la différence entre les deux groupes de traitement n'était pas significative. Au bout de 4 ans, l'incidence de la rétention urinaire aiguë et des interventions chirurgicales dues à l'HBP était de 4,2% sous le traitement associé, de 11,9% sous tamsulosine seule (p <0,001) et de 5,2% sous dutastéride seul. Les observations concernant les critères secondaires (International Prostate Symptom Score, débit urinaire maximal) étaient en accord avec cela (pour des informations plus détaillées, voir l'information professionnelle de l'association fixe Duodart).
• +Bien que l'association ait conduit à une amélioration continue de la symptomatologie sur toute la durée de quatre ans de l'étude par rapport au dutastéride en monothérapie, le plus grand bénéfice de l'association est apparu durant les 12 premiers mois de traitement, ce qui peut s'expliquer par le délai d'action rapide connu des récepteurs α-bloquants.
• +SÉCURITÉ CLINIQUE:
• +
• -Dans le cadre d'une comparaison de quatre ans entre un placebo et Avodart (étude REDUCE) réalisée auprès de 8'231 hommes âgés de 50 à 75 ans chez lesquels une biopsie de la prostate faite auparavant avait été négative et qui présentaient des taux initiaux de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de 50 à 60 ans) ou entre 3,0 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de >60 ans), les données d'une ponction-biopsie de la prostate nécessaires pour déterminer le score Gleason étaient disponibles pour 6'706 participants sous traitement (biopsies prescrites essentiellement par le protocole de l'étude, c'est-à-dire non réalisées en raison de symptômes ou d'une suspicion clinique). Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 1'517 participants dans le cadre de l'étude. La majorité des cancers prostatiques diagnostiqués par biopsie était de faible grade (Gleason 5 à 6, 70%).
• -L'incidence de cancers prostatiques avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevée dans le groupe sous dutastéride (n = 29; 0,9%) que dans le groupe sous placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Dans les années 1 et 2, le nombre de participants présentant un cancer avec un score Gleason de 8 à 10 était comparable entre le groupe sous dutastéride (n = 17; 0,5%) et celui sous placebo (n = 18; 0,5%). Dans les années 3 et 4, le nombre de cancers diagnostiqués avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevé dans le groupe sous dutastéride (n = 12; 0,5%) que dans le groupe sous placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). On ne dispose pas de données sur les effets du dutastéride sur le risque de cancer de la prostate chez l'homme, au-delà de 4 ans de traitement. Sous dutastéride, le pourcentage de participants à l'étude chez lesquels des cancers avec un score Gleason de 8 à 10 ont été diagnostiqués était invariable dans les deux phases de l'étude (années 1-2 et années 3-4; 0,5% dans chaque phase de l'étude), tandis que le pourcentage correspondant des participants sous placebo était plus faible dans les années 3-4 que dans les années 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Aucune différence significative n'a été observée entre le dutastéride et le placebo pour les cancers avec un score Gleason de 7 à 10.
• +Dans le cadre d'une comparaison de quatre ans entre un placebo et Avodart (étude REDUCE) réalisée auprès de 8231 hommes âgés de 50 à 75 ans chez lesquels une biopsie de la prostate faite auparavant avait été négative et qui présentaient des taux initiaux de PSA compris entre 2,5 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de 50 à 60 ans) ou entre 3,0 ng/ml et 10,0 ng/ml (hommes de >60 ans), les données d'une ponction-biopsie de la prostate nécessaires pour déterminer le score Gleason étaient disponibles pour 6706 participants sous traitement (biopsies prescrites essentiellement par le protocole de l'étude, c.-à-d. non réalisées en raison de symptômes ou d'une suspicion clinique). Un cancer de la prostate a été diagnostiqué chez 1517 participants dans le cadre de l'étude. Dans les deux groupes de traitement, la majorité des cancers prostatiques diagnostiqués par biopsie était de faible grade (Gleason 5 à 6, 70%).
• +L'incidence des cancers prostatiques avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevée dans le groupe sous dutastéride (n = 29; 0,9%) que dans le groupe sous placebo (n = 19; 0,6%) (p = 0,15). Dans les années 1 et 2, le nombre de participants présentant un cancer avec un score Gleason de 8 à 10 dans le groupe sous dutastéride (n = 17; 0,5%) était comparable à celui dans le groupe placebo (n = 18; 0,5%). Dans les années 3 et 4, le nombre de cancers diagnostiqués avec un score Gleason de 8 à 10 était plus élevé dans le groupe sous dutastéride (n = 12; 0,5%) que dans le groupe sous placebo (n = 1, <0,1%) (p = 0,0035). On ne dispose d'aucune donnée pour une durée de traitement supérieure à 4 ans. Sous dutastéride, le pourcentage de participants à l'étude chez lesquels des cancers avec un score Gleason de 8 à 10 ont été diagnostiqués était constant dans les deux phases de l'étude (années 1-2 et années 3-4; 0,5% dans chaque phase de l'étude), tandis que le pourcentage correspondant de participants sous placebo était plus faible dans les années 3-4 que dans les années 1-2 (<0,1% versus 0,5%). Aucune différence significative n'a été observée entre le dutastéride et le placebo concernant l'incidence des cancers avec un score Gleason de 7 à 10.
• +Après la fin de l'étude REDUCE, les patients ont été suivi pendant encore 2 ans. La majorité des patients n'ont pas poursuivi le traitement par un inhibiteur de la 5α-réductase pendant cette période. Chez 216 de ces patients, une biopsie de la prostate a été réalisée en raison d'une suspicion de cancer. Pendant ces deux années, l'incidence du cancer de la prostate a été de 1,2% dans le groupe traité auparavant par le dutastéride et de 0,7% dans le groupe traité auparavant par le placebo. Aucun cas de cancer avec un score Gleason de 8 à 10 n'a été diagnostiqué pendant cette période.
• +Plusieurs études épidémiologiques n'ont pas retrouvé de mortalité accrue par cancer de la prostate lors de l'utilisation d'inhibiteurs de la 5α-réductase.
• +Cancer du sein
• +À la date de l'enregistrement, 2 cas de cancer du sein sous dutastéride et 1 cas sous placebo avaient été rapportés dans le cadre des études cliniques de deux ans sur le dutastéride utilisé en monothérapie, totalisant une exposition de 3374 années-patients au dutastéride, et dans l'étude d'extension de deux ans réalisée en ouvert. Des observations correspondantes ont été faites dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Par contre, aucun cancer du sein n'a été rapporté dans un groupe de traitement quelconque des deux études de 4 ans CombAT et REDUCE (totalisant une exposition de 17'489 années-patients au dutastéride seul et de 5027 années-patients à l'association dutastéride-tamsulosine).
• +État d'équilibre
• +À la dose journalière de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) de 40 ng/ml environ est atteinte au bout de 6 mois. Après un mois de traitement, les taux sériques de dutastéride atteignent 65% et après 3 mois environ 90% de la concentration à l'état d'équilibre.
• +La concentration à l'état d'équilibre dans le liquide séminal est atteinte également au bout de 6 mois.
• -Le dutastéride présente un volume de distribution important (300 à 500 l) et se fixe fortement aux protéines plasmatiques (>99,5%, à l'albumine et la glycoprotéine acide alpha-1). À la dose journalière de 0,5 mg de dutastéride, la concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) de 40 ng/ml environ est atteinte au bout de 6 mois. Après un mois de traitement, les taux sériques de dutastéride atteignent 65% et après 3 mois environ 90% de la concentration à l'état d'équilibre. La concentration à l'état d'équilibre dans le liquide séminal est atteinte également au bout de 6 mois.
• -Après 12 mois d'administration, la concentration de dutastéride dans le liquide séminal était de 3,4 ng/ml (fourchette de 0,4 à 14 ng/ml), c'est-à-dire 11,5% du taux sérique en moyenne.
• +Le dutastéride présente un volume de distribution important (300 à 500 l) et se fixe fortement aux protéines plasmatiques (>99,5%, à l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide).
• +Après 12 mois d'administration, la concentration de dutastéride dans le liquide séminal était en moyenne de 3,4 ng/ml (fourchette de 0,4 à 14 ng/ml), c.-à-d. représentait 11,5% du taux sérique en moyenne.
• -5,4% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée du dutastéride dans les fèces et la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites. Dans les urines, seules des traces de la substance inchangée peuvent être détectées (moins de 0,1% de la dose).
• +5,4% de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée du dutastéride dans les fèces et la fraction restante est éliminée sous forme de métabolites. Dans les urines, seules des traces de la substance inchangée sont décelables (moins de 0,1% de la dose).
• -Aucune différence statistiquement significative au niveau de la pharmacocinétique du dutastéride n'a été rapportée dans les groupes de patients âgés (>50 à 65 ans et >70 ans).
• +Aucune différence statistiquement significative au niveau de la pharmacocinétique du dutastéride n'a été rapportée dans les groupes de patients âgés (>50 à 65 ans et >70 ans) par rapport aux sujets plus jeunes.
• -Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets d'une insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du dutastéride n'ont pas été évalués (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»)
• -Mutagénicité et cancérogénicité
• +Mutagénicité et carcinogénicité
• -Dans une étude de carcinogenèse menée chez le rat, une incidence accrue de tumeurs bénignes des cellules interstitielles a été constatée dans les testicules après une exposition 158 fois supérieure à l'exposition clinique. Ce phénomène relève vraisemblablement des effets pharmacologiques de fortes doses de dutastéride et n'a donc probablement aucune portée clinique. Dans une étude de carcinogenèse menée chez la souris, il n'a été constaté aucun effet cliniquement significatif sur le profil de tumeurs.
• +Dans une étude de carcinogénicité menée chez le rat, une incidence accrue de tumeurs testiculaires bénignes à cellules interstitielles a été constatée après une exposition 158 fois supérieure à l'exposition clinique. Ce phénomène relève vraisemblablement des effets pharmacologiques de fortes doses de dutastéride et n'a donc probablement aucune portée clinique. Dans une étude de carcinogénicité menée chez la souris, il n'a été constaté aucun effet cliniquement significatif sur le profil de tumeurs.
• -Conserver à des températures ne dépassant pas 30 °C, dans l'emballage d'origine fermé, hors de la portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine fermé, hors de la portée des enfants.
• -Avril 2014.
• +Juin 2017.