• -Principe actif: Acidum mycophenolicum ut Natrii mycophenolas.
• -Excipients:
• -Myfortic 180 mg: Color.: E 132, lactose, Excip. pro compresso obducto.
• -Myfortic 360 mg: lactose, Excip. pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés gastro-résistants à 180 mg (vert clair, rond, avec empreinte «C») et 360 mg (orange, ovale, avec empreinte «CT») d'acide mycophénolique, correspondant à 192.4 mg et 384.4 mg de mycophénolate de sodium.
• +Principes actifs
• +Acide mycophénolique (mycophénolate de sodium).
• +Excipients
• +Myfortic 180 mg:
• +Lactose anhydrique (45 mg), crospovidone, povidone K30, amidon de maïs, dioxyde de silicium colloïdal, stéarate de magnésium. Enrobage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132). Chaque comprimé pelliculé contient 13 mg de sodium.
• +Myfortic 360 mg:
• +Lactose anhydrique (90 mg), crospovidone, povidone K30, amidon de maïs, dioxyde de silicium colloïdal, stéarate de magnésium. Enrobage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune et rouge (E172). Chaque comprimé pelliculé contient 26 mg de sodium.
• +
• +
• -Myfortic, en association avec la ciclosporine et les corticoïdes, est indiqué pour la prévention du rejet aigu d'organe chez les patients adultes ayant bénéficié d'une allogreffe rénale.
• +Myfortic, en association avec la ciclosporine et les corticoïdes, est indiqué dans la prévention du rejet aigu d'organe chez les patients adultes ayant bénéficié d'une allogreffe rénale.
• -Instructions habituelles pour la posologie
• +Instructions posologiques usuelles
• -Le traitement initial par Myfortic doit être débuté dans les 48 heures suivant la transplantation. La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne: 1'440 mg).
• -Myfortic peut être pris indépendamment des repas. Les comprimés filmés ne doivent pas être concassés, pour que l'intégrité de l'enrobage gastro-résistant soit conservée.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• +Le traitement par Myfortic doit être débuté dans les 48 heures suivant la transplantation. La dose recommandée est de 720 mg deux fois par jour (dose quotidienne: 1440 mg).
• +Myfortic peut être pris indépendamment des repas. Les comprimés pelliculés ne doivent pas être concassés afin de préserver l'intégrité de l'enrobage gastro-résistant.
• +Instructions posologiques particulières
• -La sécurité et l'efficacité de Myfortic n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent. C'est pourquoi l'utilisation de Myfortic chez les enfants et les adolescents ne peut pas être recommandée.
• -Sujets âgés
• -Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population de patients.
• -Patients avec insuffisances rénale
• -Pour les patients chez qui la fonction du greffon rénal ne s'active qu'avec retard, aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique grave (clairance de la créatinine <10 ml/min) devraient être contrôlés étroitement.
• -Patients avec insuffisance hépatique
• -Pour les patients ayant subi une transplantation rénale et qui souffrent d'une grave pathologie hépatique parenchymateuse, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +La sécurité et l'efficacité de Myfortic n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents. C'est pourquoi l'utilisation de Myfortic chez les enfants et les adolescents ne peut pas être recommandée.
• +Patients âgés
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire dans cette population de patients.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients chez qui la fonction du greffon rénal ne s'active qu'avec retard. Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique grave (clairance de la créatinine < 10 ml/min) doivent être étroitement contrôlés.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients ayant subi une transplantation rénale et souffrant d'une grave pathologie hépatique parenchymateuse.
• -Myfortic est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au mycophénolate sodique, au mycophénolate mofétil, au lactose, au galactose ou encore à l'un des excipients.
• -En raison de son potentiel mutagène et tératogène, Myfortic est contre-indiqué pendant la grossesse (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Myfortic est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent aucune méthode de contraception hautement efficace (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Myfortic est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +Hypersensibilité au mycophénolate sodique, au mycophénolate mofétil, au lactose, au galactose ou à l'un des excipients.
• +En raison de son potentiel mutagène et tératogène, Myfortic est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Myfortic est contre-indiqué chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent aucune méthode de contraception hautement efficace (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Myfortic est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -L'utilisation de Myfortic est liée à un risque accru de perte de la grossesse y compris d'avortement spontané et de malformations congénitales. Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par Myfortic sera instauré uniquement en présence d'un test de grossesse dont le résultat est négatif (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• -Myfortic est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +L'utilisation de Myfortic est liée à un risque accru de perte de la grossesse y compris d'avortement spontané et de malformations congénitales. Chez les femmes en âge de procréer, le traitement par Myfortic sera instauré uniquement en présence d'un test de grossesse dont le résultat est négatif (voir «Grossesse, Allaitement»).
• +Myfortic est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Les patients traités par des immunosuppresseurs (y compris Myfortic), en particulier lors de traitement de longue durée et avec des doses élevées, présentent un risque accru de développer un lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf. «Effets indésirables»). Pour Myfortic, il existe en plus des signes de génotoxicité (cf. «Données précliniques»). De manière générale, afin de limiter le risque de cancer cutané, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.
• +Les patients traités par des immunosuppresseurs (y compris Myfortic), en particulier lors de traitement de longue durée et avec des doses élevées, présentent un risque accru de développer un lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir «Effets indésirables»). Pour Myfortic, il existe en plus des signes de génotoxicité (voir «Données précliniques»). De manière générale, afin de limiter le risque de cancer cutané, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.
• -Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les septicémies (cf. «Effets indésirables»).
• +Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les septicémies (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, occasionnellement à issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA, tels que le MMF et Myfortic (cf. «Effets indésirables»). La leucoencéphalopathie multifocale progressive est une infection opportuniste du SNC, due au virus JC. La maladie primaire, un traitement associé comportant d'autres immunosuppresseurs et le long temps de latence de l'encéphalopathie rendent difficile l'évaluation du lien causal, mais on ne peut pas exclure un rôle de l'acide mycophénolique dans la pathogenèse. Chez les patients immunosupprimés présentant des symptômes neurologiques, les médecins doivent envisager une leucoencéphalopathie multifocale progressive lors du diagnostic différentiel.
• -Chez les patients immunosupprimés, une néphropathie associée à une infection à polyomavirus (PVAN), en particulier dans les suites d'une infection à virus BK, doit être prise en considération lors du diagnostic différentiel d'une dégradation de la fonction rénale (cf. «Effets indésirables».
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, occasionnellement à issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA, tels que le MMF et Myfortic (voir «Effets indésirables»). La leucoencéphalopathie multifocale progressive est une infection opportuniste du SNC, due au virus JC. La maladie primaire, un traitement associé comportant d'autres immunosuppresseurs et le long temps de latence de l'encéphalopathie rendent difficile l'évaluation du lien causal, mais on ne peut pas exclure un rôle de l'acide mycophénolique dans la pathogenèse. Chez les patients immunosupprimés présentant des symptômes neurologiques, les médecins doivent envisager une leucoencéphalopathie multifocale progressive lors du diagnostic différentiel.
• +Chez les patients immunosupprimés, une néphropathie associée à une infection à polyomavirus (PVAN), en particulier dans les suites d'une infection à virus BK, doit être prise en considération lors du diagnostic différentiel d'une dégradation de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»).
• -Une numération de la formule sanguine doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois du traitement et ensuite deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles <1.5× 103/µl ou d'une anémie, une interruption ou un arrêt définitif du traitement par Myfortic peut être nécessaire.
• +Une numération formule sanguine doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois du traitement et ensuite deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1.5 × 103/µl ou d'une anémie, une interruption ou un arrêt définitif du traitement par Myfortic peut être nécessaire.
• -Myfortic contient du lactose. Les patients atteints de la rare intolérance héréditaire au galactose, d'un déficit sévère en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Myfortic.
• +Myfortic contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Myfortic.
• +Myfortic 180 mg, comprimés pelliculés: ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Myfortic 360 mg, comprimés pelliculés: ce médicament contient 26 mg de sodium par comprimé pelliculé, soit 1.3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +
• -Myfortic a été administré en association avec les produits suivants dans le cadre des essais cliniques: globuline antithymocytaire, basiliximab, ciclosporine sous forme de microémulsion et corticoïdes. L'efficacité et la sécurité d'une utilisation de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et le tacrolimus n'ont pas été étudiées. Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic avec l'azathioprine, étant donné que les deux substances peuvent provoquer une aplasie de la moelle osseuse. Pour le tacrolimus, cf. «Interactions».
• +Myfortic a été administré en association avec les produits suivants dans le cadre des essais cliniques: globuline antithymocytaire, basiliximab, ciclosporine sous forme de microémulsion et corticoïdes. L'efficacité et la sécurité d'une utilisation de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et le tacrolimus n'ont pas été étudiées. Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic avec l'azathioprine, étant donné que les deux substances peuvent provoquer une aplasie de la moelle osseuse. Pour le tacrolimus, voir «Interactions».
• -L'administration concomitante de Myfortic et d'antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium a conduit à une réduction de 37% de l'AUC et de 25% de la concentration maximale du MPA. C'est pourquoi l'administration concomitante d'antiacides (contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium) devrait être évitée.
• +L'administration concomitante de Myfortic et d'antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium a conduit à une réduction de 37% de l'AUC et de 25% de la concentration maximale du MPA. C'est pourquoi l'administration concomitante d'antiacides (contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium) doit être évitée.
• -Colestyramine et autres produits interférant avec le cycle entérohépatique: du fait de sa capacité à bloquer l'absorption primaire ainsi que le cycle entérohépatique des médicaments, la colestyramine peut réduire la biodisponibilité du MPA. En raison d'un risque de réduction de l'efficacité du MPA, l'administration concomitante de colestyramine ou d'autres médicaments influençant le cycle entérohépatique, comme par ex. les antibiotiques, ne doit se faire que sous surveillance étroite des concentrations de MPA. Aucune étude n'a été conduite avec les antibiotiques.
• -Tacrolimus: la pharmacocinétique d'équilibre (steady state) de MPA et de MPAG (glucuronide de l'acide mycophénolique) a été mesurée à la fois sous traitement par ciclosporine et soul celui par tacrolimus dans une étude en cross-over chez des transplantés rénaux stables. L'AUC moyenne de MPA était de 19% plus élevée sous tacrolimus et la concentration maximale Cmax d'environ 20% plus basse, comparativement au traitement par la ciclosporine. L'AUC moyenne et Cmax de MPAG étaient environ 30% plus bas sous traitement par tacrolimus que sous ciclosporine. Les taux de MPY et éventuellement la posologie de Myfortic devront être adaptés lors de passage de l'association ciclosporine plus Myfortic à tacrolimus plus Myfortic (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Ciclosporine A: La pharmacocinétique de ciclosporine microémulsion n'est pas influencée sous dosage steady state de Myfortic.
• +Colestyramine et autres produits interférant avec le cycle entérohépatique: du fait de sa capacité à bloquer l'absorption primaire ainsi que le cycle entérohépatique des médicaments, la colestyramine peut réduire la biodisponibilité du MPA. En raison d'un risque de réduction de l'efficacité du MPA, l'administration concomitante de colestyramine ou d'autres médicaments influençant le cycle entérohépatique, comme les antibiotiques, ne doit se faire que sous surveillance étroite des concentrations de MPA. Aucune étude n'a été conduite avec les antibiotiques.
• +Tacrolimus: la pharmacocinétique d'équilibre (steady state) de MPA et de MPAG (glucuronide de l'acide mycophénolique) a été mesurée à la fois sous traitement par ciclosporine et sous traitement par tacrolimus dans une étude en cross-over chez des transplantés rénaux stables. L'AUC moyenne de MPA était de 19% plus élevée sous tacrolimus et la concentration maximale Cmax d'environ 20% plus basse, comparativement au traitement par la ciclosporine. L'AUC moyenne et la Cmax de MPAG étaient environ 30% plus bas sous traitement par tacrolimus que sous ciclosporine. Les taux de MPA et éventuellement la posologie de Myfortic devront être adaptés lors de passage de l'association ciclosporine plus Myfortic à tacrolimus plus Myfortic (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ciclosporine A: la pharmacocinétique de la ciclosporine en microémulsion n'est pas influencée par l'administration de Myfortic à l'état d'équilibre.
• -Aciclovir et autres médicaments qui sont scindés activement dans les tubules: ils peuvent entrer en compétition avec le MPAG pour l'excrétion tubulaire. En cas d'administration de ce genre d'associations, une surveillance étroite des patients s'impose.
• +Aciclovir et autres médicaments scindés activement dans les tubules: ils peuvent entrer en compétition avec le MPAG pour l'excrétion tubulaire. En cas d'administration de ce genre d'associations, une surveillance étroite des patients s'impose.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Myfortic est contre-indiqué durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent aucune méthode de contraception hautement efficace (cf. «Contre-indications»).
• +Myfortic est contre-indiqué durant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent aucune méthode de contraception hautement efficace (voir «Contre-indications»).
• -L'utilisation de Myfortic pendant la grossesse est liée à un risque accru de malformations congénitales. Bien qu'il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur Myfortic chez la femme enceinte, au cours de la période d'observation suivant la commercialisation du mycophénolate mofétil, des malformations congénitales, parfois également des malformations congénitales multiples, ont été rapportées chez les enfants de patients exposés au mycophénolate mofétil en association à d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations suivantes ont été les plus fréquemment annoncées:
• +L'utilisation de Myfortic pendant la grossesse est liée à un risque accru de malformations congénitales. Bien qu'il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur Myfortic chez la femme enceinte, des malformations congénitales, parfois également des malformations congénitales multiples, ont été rapportées dans le cadre de la période d'observation suivant la commercialisation du mycophénolate mofétil chez les enfants de patients exposés au mycophénolate mofétil en association à d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations suivantes ont été les plus fréquemment signalées:
• -·anomalies cardiaques telles que défauts septaux auriculaires et ventriculaires;
• +·anomalies cardiaques, telles que défauts septaux auriculaires et ventriculaires;
• -Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement pendant le premier trimestre de grossesse, des avortements spontanés se sont produits (cf. «Effets indésirables», «Période d'observation suivant la commercialisation»). Dans la littérature médicale spécialisée, le risque après une exposition au mycophénolate mofétil est estimé à 45 à 49%, par rapport à un taux situé entre 12 et 33% chez les patientes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées par d'autres immunosuppresseurs.
• -Le MMF étant transformé en AMP après administration orale ou intraveineuse, ces risques doivent également être pris en considération lors de l'administration de Myfortic.
• -Le potentiel tératogène de l'AMP a été observé en expérimentation animale (cf. «Données précliniques»). Les études expérimentales menées chez les animaux avec le MMF ont démontré une toxicité sur la reproduction et une tératogénicité chez le rat et le lapin.
• +Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement pendant le premier trimestre de grossesse, des avortements spontanés se sont produits (voir «Effets indésirables», «Période d'observation suivant la commercialisation»). Dans la littérature médicale spécialisée, le risque après une exposition au mycophénolate mofétil est estimé à 45 à 49%, par rapport à un taux situé entre 12 et 33% chez les patientes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées par d'autres immunosuppresseurs.
• +Le MMF étant transformé en MPA après administration orale ou intraveineuse, ces risques doivent également être pris en considération lors de l'administration de Myfortic.
• +Le potentiel tératogène du MPA a été observé en expérimentation animale (voir «Données précliniques»). Les études expérimentales menées chez les animaux avec le MMF ont démontré une toxicité sur la reproduction et une tératogénicité chez le rat et le lapin.
• -Il est recommandé aux hommes ayant une activité sexuelle d'utiliser un préservatif au cours du traitement et pendant au moins 90 jours après la prise de la dernière dose. Cela s'applique aussi bien aux hommes en âge de procréer qu'aux hommes ayant subi une vasectomie, car les risques encourus lors d'un transfert de sperme existent également pour les hommes ayant subi une vasectomie. En outre, il est recommandé aux partenaires féminines des patients de sexe masculin d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace au cours du traitement et pendant 90 jours après la prise de la dernière dose.
• +L'utilisation du préservatif est recommandée aux hommes ayant une activité sexuelle au cours du traitement et pendant au moins 90 jours après la prise de la dernière dose. Cela s'applique aussi bien aux hommes en âge de procréer qu'aux hommes ayant subi une vasectomie, car les risques encourus lors d'un transfert de sperme existent également pour les hommes ayant subi une vasectomie. En outre, il est recommandé aux partenaires féminines des patients de sexe masculin d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace au cours du traitement et pendant 90 jours après la prise de la dernière dose.
• -En raison du potentiel de réactions indésirables sévères chez le nourrisson, Myfortic est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf. «Contre-indications»).
• +En raison du potentiel de réactions indésirables sévères chez le nourrisson, Myfortic est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications»).
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de deux essais cliniques contrôlés avec Myfortic vs le mycophénolate mofétil (randomisation 1:1) en combinaison avec la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes chez 423 transplantés rénaux de novo et chez 322 patients >6 mois après la transplantation, ainsi qu'après la commercialisation. L'incidence des événements indésirables s'est révélée comparable pour les deux traitements dans chacun des deux collectifs.
• +Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de deux essais cliniques contrôlés avec Myfortic vs le mycophénolate mofétil (randomisation 1:1) en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes chez 423 transplantés rénaux de novo et chez 322 patients > 6 mois après la transplantation, ainsi qu'après la commercialisation. L'incidence des événements indésirables s'est révélée comparable pour les deux traitements dans chacun des deux collectifs.
• -Globalement en raison de l'immunosuppression, le risque d'effets indésirables est accru chez les personnes âgées.
• -Tumeurs malignes: les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (cf. «Mises en garde et précautions»). Des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 nouveaux transplantés rénaux (0.9%) et chez 2 patients (1.3%) sous traitement d'entretien; des cancers cutanés ne rentrant pas dans la catégorie des mélanomes sont survenus chez 0.9% des transplantés rénaux de novo et chez 1.8% des patients sous traitement d'entretien; d'autres modifications de nature maligne ont été observés chez 0.5% des transplantés rénaux de novo et chez 0.6% des patients sous traitement d'entretien.
• -Infections opportunistes: tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec le degré d'immunosuppression (cf. «Mises en garde et précautions»). Chez les transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés et qui ont été suivis pendant une année, les infections les plus fréquemment observées ont été celles à CMV, au candida et au virus herpes simplex. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21,6% des transplantés rénaux de novo et chez 1,9% des transplantés rénaux en traitement d'entretien depuis >6 mois.
• +Globalement, le risque d'effets indésirables est accru chez les personnes âgées en raison de l'immunosuppression.
• +Tumeurs malignes: les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir «Mises en garde et précautions»). Des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 transplantés de novo (0.9%) et chez 2 patients (1.3%) sous traitement d'entretien; des cancers cutanés ne rentrant pas dans la catégorie des mélanomes sont survenus chez 0.9% des transplantés de novo et chez 1.8% des patients sous traitement d'entretien; d'autres modifications de nature maligne ont été observées chez 0.5% des transplantés de novo et chez 0.6% des patients sous traitement d'entretien.
• +Infections opportunistes: tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec le degré d'immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés et qui ont été suivis pendant une année, les infections les plus fréquemment observées ont été celles à CMV, à Candida et au virus herpes simplex. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21.6% des transplantés de novo et chez 1.9% des transplantés sous traitement d'entretien.
• -Les effets indésirables suspectés d'être imputables au MPA, rapportés chez ≥10% et chez 1 à <10% des transplantés rénaux traités par Myfortic administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes dans l'un ou l'autre des deux essais cliniques contrôlés, sont résumés ci-dessous.
• +Les effets indésirables suspectés d'être imputables au MPA, rapportés chez ≥10% et chez 1 à < 10% des transplantés rénaux traités par Myfortic administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes dans l'un ou l'autre des deux essais cliniques contrôlés, sont listés ci-dessous.
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1'000, «rares» (<1/1'000, ≥1/10'000), «très rares» (<1/10'000).
• -Infections
• -Très fréquent: infections virales, bactériennes et fongiques (jusqu'à 22,1%), infection urinaire, herpes zoster, candidose orale, sinusite, gastroentérite, herpes simplex, rhinopharyngite.
• -Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie.
• -Occasionnel: infection de blessures.
• -Des cas isolés de septicémie, ostéomyélite ont été rapportés.
• -Néoplasmes bénins et malins
• -Occasionnel: maladies lymphoprolifératives.
• -Des cas isolés de papillome de la peau, de carcinome basaloide, de sarcome de Kaposi et de carcinome épidermoïde ont été rapportés.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Très fréquent: leucopénie (19.2%).
• -Fréquent: anémie, thrombopénie.
• -Des cas isolés de lymphocèle, lymphopénie, neutropénie ont été rapportés.
• +«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnels» (< 1/100, ≥1/1000), «rares» (< 1/1000, ≥1/10 000), «très rares» (< 1/10 000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Très fréquents: leucopénie (19.2%).
• +Fréquents: anémie, thrombopénie.
• +Des cas isolés de lymphocèle, lymphopénie et neutropénie ont été rapportés.
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: vertiges, céphalées.
• +Occasionnels: tremblements.
• +Des cas isolés d'insomnies ont été rapportés.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Occasionnels: maladies lymphoprolifératives.
• +Des cas isolés de papillome de la peau, de carcinome basocellulaire, de sarcome de Kaposi et de carcinome épidermoïde ont été rapportés.
• +Infections et infestations
• +Très fréquents: infections virales, bactériennes et fongiques (jusqu'à 22.1%), telles qu'infection urinaire, herpes zoster, candidose orale, sinusite, gastroentérite, herpes simplex, rhinopharyngite.
• +Fréquents: infection des voies respiratoires supérieures, pneumonie.
• +Occasionnels: infection de blessures.
• +Des cas isolés de sepsis, d'ostéomyélite ont été rapportés.
• +Affections psychiatriques
• +Fréquents: anxiété.
• +Des cas isolés d'idées délirantes ont été rapportés.
• -Très fréquent: hypocalcémie, hypokaliémie, hyperuricémie.
• -Fréquent: hyperkaliémie, hypomagnésémie.
• -Occasionnel: anorexie, hyperlipidémie, hypophosphatémie.
• +Très fréquents: hypocalcémie, hypokaliémie, hyperuricémie.
• +Fréquents: hyperkaliémie, hypomagnésémie.
• +Occasionnels: anorexie, hyperlipidémie, hypophosphatémie.
• -Troubles psychiatriques
• -Fréquent: anxiété.
• -Des cas isolés d'idées délirantes ont été rapportés.
• -Système nerveux
• -Fréquent: vertiges, céphalées.
• -Occasionnel: tremblements.
• -Des cas isolés d'insomnies ont été rapportés.
• -Troubles oculaires
• +Affections oculaires
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnel: tachycardie.
• +Affections cardiaques
• +Occasionnels: tachycardie.
• -Troubles vasculaires
• -Très fréquent: hypertension artérielle, hypotension.
• -Fréquent: aggravation d'une hypertension artérielle.
• -Organes respiratoires
• -Fréquent: toux, dyspnée, dyspnée à l'effort.
• -Occasionnel: pneumopathie interstitielle y compris fibrose pulmonaire d'issue fatale.
• +Affections vasculaires
• +Très fréquents: hypertension artérielle, hypotension.
• +Fréquents: aggravation d'une hypertension artérielle.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Fréquents: toux, dyspnée, dyspnée à l'effort.
• +Occasionnels: pneumopathie interstitielle y compris fibrose pulmonaire d'issue fatale.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: diarrhées (23.5%).
• -Fréquent: distension abdominale, couleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulence, gastrite, selles molles, nausées, vomissements.
• -Occasionnel: rigidité douloureuse de la paroi abdominale, pancréatite, éructation, hémorragie gastro-intestinale.
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhées (23.5%).
• +Fréquents: distension abdominale, douleurs abdominales, constipation, dyspepsie, flatulence, gastrite, selles molles, nausées, vomissements.
• +Occasionnels: rigidité douloureuse de la paroi abdominale, pancréatite, éructation, hémorragie gastro-intestinale.
• -Troubles hépatobiliaires
• -Fréquent: tests anormaux de la fonction hépatique.
• -Troubles cutanés
• -Occasionnel: alopécie, contusion, acné.
• -Rare: rash.
• -Troubles musculo-squelettiques
• -Fréquent: arthralgies, asthénie, myalgies.
• -Occasionnel: crampes musculaires.
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: tests anormaux de la fonction hépatique.
• +Peau
• +Occasionnels: alopécie, contusion, acné.
• +Rares: rash
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: arthralgie, asthénie, myalgie.
• +Occasionnels: crampes musculaires.
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Fréquent: augmentation de la créatinémie.
• -Occasionnel: stricture de l'urètre.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Fréquents: augmentation de la créatinémie.
• +Occasionnels: stricture de l'urètre.
• -Réactions générales
• -Fréquent: fatigue, fièvre.
• -Occasionnel: maladies de type influenza, œdèmes périphériques, douleurs. Des cas isolés d'œdèmes au niveau des extrémités inférieures, une rigidité et une faiblesse ont été rapportés.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fréquents: fatigue, fièvre.
• +Occasionnels: maladies de type influenza, œdèmes périphériques, douleurs.
• +Des cas isolés d'œdèmes au niveau des extrémités inférieures, une rigidité et une faiblesse ont été rapportés.
• -colite, œsophagite (y compris colite et œsophagite à CMV), gastrite à CMV, pancréatite, perforation intestinale, hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques, ulcères duodénaux, iléus, infections sévères parfois menaçant le pronostic vital y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections mycobactériennes atypiques, néphropathie associée à un polyomavirus (PVAN), surtout dans les suites d'une infection à virus BK, cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), occasionnellement à issue fatale, agranulocytose, neutropénie, pancytopénie. Des cas d'aplasie de la lignée érythrocytaire (pure red cell aplasia PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA en association avec d'autres immunosuppresseurs (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +colite, œsophagite (y compris colite et œsophagite à CMV), gastrite à CMV, pancréatite, perforation intestinale, hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques, ulcères duodénaux, iléus, infections sévères parfois menaçant le pronostic vital y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections mycobactériennes atypiques, néphropathie associée à un polyomavirus (PVAN), surtout dans les suites d'une infection à virus BK, cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), occasionnellement à issue fatale, agranulocytose, neutropénie, pancytopénie. Des cas d'aplasie de la lignée érythrocytaire (pure red cell aplasia PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA en association avec d'autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Affections congénitales:
• -Chez les enfants des patientes traitées pendant la grossesse par du mycophénolate mofétil (CellCept) en association à d'autres immunosuppresseurs, des malformations congénitales ont été décrites dans le cadre de la période d'observation suivant la commercialisation (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +Affections congénitales, familiales et génétiques
• +Chez les enfants des patientes traitées pendant la grossesse par du mycophénolate mofétil (CellCept) en association à d'autres immunosuppresseurs, des malformations congénitales ont été décrites dans le cadre de la période d'observation suivant la commercialisation (voir «Grossesse»).
• -Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement au cours du premier trimestre de grossesse, des malformations spontanées sont survenues (cf. «Grossesse/Allaitement»).
• +Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement au cours du premier trimestre de grossesse, des malformations spontanées sont survenues (voir «Grossesse»).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -Il existe quelques rapports de surdosage volontaire ou involontaire de Myfortic, mais les effets indésirables attendus ne se sont pas manifestés chez tous les patients. Dans les cas de surdosage où des effets indésirables ont été rapportés, ces derniers ont fait partie du profil de sécurité connu de cette classe de substances. Ainsi, un surdosage de Myfortic peut provoquer une répression excessive du système immunitaire, ce qui augmente la susceptibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes et létales ainsi qu'à la septicémie. En cas de dyscrasie sanguine (p.ex. neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles <1.5× 103/μl ou anémie), il peut être indiqué d'arrêter de manière temporaire ou définitive le traitement par Myfortic.
• -Bien qu'une dialyse puisse être tentée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, il ne faut pas s'attendre à ce que des quantités cliniquement significatives de MPA actif puisent être de MPA (97%). Des substances liant l'acide biliaire telles que la colestyramine peuvent réduire l'exposition systémique de MPA, en intervenant dans la circulation entérohépatique.
• +Il existe quelques rapports de surdosage volontaire ou involontaire de Myfortic, mais les effets indésirables attendus ne se sont pas manifestés chez tous les patients. Dans les cas de surdosage où des effets indésirables ont été rapportés, ces derniers ont fait partie du profil de sécurité connu de cette classe de substances. Ainsi, un surdosage de Myfortic peut provoquer une immunosuppression excessive, ce qui augmente la susceptibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes et létales ainsi qu'au sepsis. En cas de dyscrasie sanguine (p.ex. neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1.5 × 103/μl ou anémie), il peut être indiqué d'arrêter de manière temporaire ou définitive le traitement par Myfortic.
• +Bien qu'une dialyse puisse être tentée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, il ne faut pas s'attendre à ce que des quantités cliniquement significatives de MPA actif puissent être éliminées, en raison en particulier de la très forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques (97%). Des substances liant l'acide biliaire telles que la colestyramine peuvent réduire l'exposition systémique de MPA, en intervenant dans la circulation entérohépatique.
• -Code ATC: L04AA06
• +Code ATC
• +L04AA06
• +Mécanisme d'action
• +
• -Comme, contrairement à d'autres types cellulaires qui peuvent utiliser des voies de suppléance de synthèse, la prolifération des lymphocytes T et B est essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, le MPA a un effet cytostatique sur les lymphocytes plus fort que vis-à-vis d'autres cellules. Le mode d'action du MPA est donc complémentaire de celui des inhibiteurs de la calcineurine qui interfèrent avec la transcription des cytosines et les lymphocytes T au repos.
• +Contrairement à d'autres types cellulaires qui peuvent utiliser des voies de suppléance de synthèse, la prolifération des lymphocytes T et B étant essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, le MPA a un effet cytostatique sur les lymphocytes plus fort que vis-à-vis d'autres cellules. Le mode d'action du MPA est donc complémentaire de celui des inhibiteurs de la calcineurine qui interfèrent avec la transcription des cytokines et les lymphocytes T au repos.
• +Pharmacodynamique
• +
• -Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle ont été effectuées chez l'adulte en vue de l'autorisation de Myfortic (MPA). Ces deux études ont été contrôlées contre un traitement de référence; le mycophénolate mofétil (MMF) disponible dans le commerce a été utilisé comme substance de comparaison.
• +Deux études multicentriques, randomisées, en double aveugle, ont été effectuées chez l'adulte en vue de l'autorisation de Myfortic (MPA). Ces deux études ont été contrôlées contre un traitement de référence; le mycophénolate mofétil (MMF), disponible dans le commerce, a été utilisé comme substance de comparaison.
• -Patients adultes transplantés rénaux de novo (étude ERL B301)
• -Cette étude de novo, randomisée, en double aveugle et en double placebo (ERL B301) a été réalisée chez 423 patients transplantés rénaux (MPA=213, MMF=210), âgés de 18 à 75 ans. Les critères d'évaluation étaient l'échec du traitement, défini comme une réaction de rejet aigu confirmé par biopsie survenant pour la première fois (BPAR), une perte du greffon, un décès ou une absence de suivi, après 6 mois (principal critère d'évaluation) et après 12 mois de traitement (co-critère principal). L'étude a révélé des résultats comparables pour Myfortic et pour le MMF.
• +Patients adultes transplantés rénaux de novo (étude ERLB301)
• +Cette étude de novo, randomisée, en double aveugle et en double placebo (ERLB301) a été réalisée chez 423 patients transplantés rénaux (MPA = 213, MMF = 210), âgés de 18 à 75 ans. Les critères d'évaluation étaient l'échec du traitement, défini comme une réaction de rejet aigu confirmé par biopsie survenant pour la première fois (BPAR), une perte du greffon, un décès ou une absence de suivi, après 6 mois (principal critère d'évaluation) et après 12 mois de traitement (co-critère principal). L'étude a révélé des résultats comparables pour Myfortic et pour le MMF.
• -Une équivalence thérapeutique a pu être démontrée quant à l'incidence des pertes d'efficacité après 6 mois (MPA 25.8% vs MMF 26.2%; IC à 95%: [-8.7, +8.0]). Les critères d'équivalence thérapeutique ont été remplis: l'intervalle de confiance à 95% (IC) de la différence d'incidence entre les principaux critères d'évaluation (BPAR, perte du greffon, décès et absence de suivi à 6 mois) était entièrement situé dans l'intervalle (-12%, 12%). Après 12 mois, l'incidence du BPAR, des pertes du greffon ou des décès a été de 26.3% (MPA) et de 28.1% (MMF) et celle isolée du BPAR a été de 22.5% (MPA) et de 24.3% (MMF). Parmi les patients présentant un BPAR, l'incidence des réactions de rejet aigu sévère a été de 2.1% (MPA) vs 9.8% (MMF) (p=ns).
• -Tableau 1: Analyse du principal critère d'efficacité et de ses composants à 6 et 12 mois (étude ERL B301)
• - MPA 1.44 g/jour (n = 213) n (%) MMF 2 g/jour (n = 210) n (%) IC à 95% MPA-MMF
• +Une équivalence thérapeutique a pu être démontrée quant à l'incidence des pertes d'efficacité après 6 mois (MPA 25.8% vs MMF 26.2%; IC à 95%: [-8.7, +8.0]). Les critères d'équivalence thérapeutique ont été remplis: l'intervalle de confiance à 95% (IC) de la différence d'incidence entre les principaux critères d'évaluation (BPAR, perte du greffon, décès et absence de suivi à 6 mois) était entièrement situé dans l'intervalle (-12%, 12%). Après 12 mois, l'incidence du BPAR, des pertes du greffon ou des décès a été de 26.3% (MPA) et de 28.1% (MMF) et celle isolée du BPAR a été de 22.5% (MPA) et de 24.3% (MMF). Parmi les patients présentant un BPAR, l'incidence des réactions de rejet aigu sévère a été de 2.1% (MPA) vs 9.8% (MMF) (p = ns).
• +Tableau 1: Analyse du principal critère d'efficacité et de ses composants à 6 et 12 mois (étude ERLB301)
• + MPA 1.44 g/jour (n = 213) n (%) MMF 2 g/jour (n = 210) n (%) IC à 95% MPA-MMF
• -Décès 1 (0.5) 2 (1.0)
• -Absence de suivi* 3 (1.4) 0
• +Décès 1 (0.5) 2 (1.0)
• +Absence de suivi* 3 (1.4) 0
• -Décès 2 (0.9) 5 (2.4)
• -Absence de suivi* 5 (2.3) 0
• +Décès 2 (0.9) 5 (2.4)
• +Absence de suivi* 5 (2.3) 0
• -Traitement d'entretien chez les patients adultes transplantés (étude ERL B302)
• -L'étude sur le traitement d'entretien a été réalisée au moins 6 mois après la transplantation chez 322 patients transplantés rénaux (MPA=159, MMF=163) âgés de 18 à 75 ans qui avaient été traités jusqu'à au moins 4 semaines avant le début de l'étude par 2 g/jour de MMF en association avec la ciclosporine, avec ou sans corticostéroïdes. Les patients ont été randomisés (1:1), attribués au groupe MPA ou MMF et traités par 1.44 g/jour ou 2 g/jour pendant 12 mois. L'objectif des examens était de déterminer la fréquence et la sévérité des événements gastro-intestinaux et de la neutropénie comme critère d'évaluation et l'incidence de la perte d'efficacité (c.-à-d. BPAR, perte du greffon ou décès) à 6 et 12 mois.
• +Traitement d'entretien chez les patients adultes transplantés (étude ERLB302)
• +L'étude sur le traitement d'entretien a été réalisée au moins 6 mois après la transplantation chez 322 patients transplantés rénaux (MPA = 159, MMF = 163) âgés de 18 à 75 ans qui avaient été traités jusqu'à au moins 4 semaines avant le début de l'étude par 2 g/jour de MMF en association avec la ciclosporine, avec ou sans corticostéroïdes. Les patients ont été randomisés (1:1), attribués au groupe MPA ou MMF et traités par 1.44 g/jour ou 2 g/jour pendant 12 mois. L'objectif des examens était de déterminer la fréquence et la sévérité des événements gastro-intestinaux et de la neutropénie comme critère d'évaluation et l'incidence de la perte d'efficacité (c.-à-d. BPAR, perte du greffon ou décès) à 6 et 12 mois.
• -La pharmacocinétique de Myfortic est linéaire et proportionnelle à la dose pour une posologie allant de 180 à 2'160 mg.
• -Après administration orale, l'absorption du mycophénolate sodique est presque complète. La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique (MPA) chez les patients transplantés rénaux qui recevaient en même temps de la ciclosporine, était de 71%. Un certain effet de premier passage existe. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'env. 1.5-2 h.
• -Comparée à une administration à jeun, l'administration de 720 mg de Myfortic avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1'000 calories) n'a pas montré d'effets sur l'AUC du MPA. Cependant, une réduction de 33% de la concentration maximale (Cmax) a été observée.
• -En raison du cycle entérohépatique, un deuxième pic de MPA est observé 6-8 h après l'administration de Myfortic.
• +La pharmacocinétique de Myfortic est linéaire et proportionnelle à la dose pour une posologie allant de 180 à 2160 mg.
• +Après administration orale, l'absorption du mycophénolate sodique est presque complète. La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique (MPA) chez les patients transplantés rénaux qui recevaient en même temps de la ciclosporine, était de 71%. Un certain effet de premier passage existe. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'env. 1.5–2 h.
• +Comparée à une administration à jeun, l'administration de 720 mg de Myfortic avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1000 calories) n'a pas montré d'effets sur l'AUC du MPA. Cependant, une réduction de 33% de la concentration maximale (Cmax) a été observée.
• +En raison du cycle entérohépatique, un deuxième pic de MPA est observé 6–8 h après l'administration de Myfortic.
• -Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 l. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97% et de 82%. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution de la concentration des protéines plasmatiques (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie) ainsi que lors de l'utilisation concomitante de médicaments à forte fixation protéique. Cette situation peut exposer les patients concernés à un risque accru d'effets indésirables liés au MPA (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 l. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97% et de 82%. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution de la concentration des protéines plasmatiques (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie) ainsi que lors de l'utilisation concomitante de médicaments à forte fixation protéique. Cette situation peut exposer les patients concernés à un risque accru d'effets indésirables liés au MPA (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le MPA est principalement métabolisé en glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) inactif.
• +Le MPA est principalement métabolisé en glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) inactif par la glucuronyltransférase.
• -Insuffisance rénale: les concentrations plasmatiques du MPA lors de fonction rénale normale et jusqu'à une fonction pratiquement absente (vitesse de filtration glomérulaire <5 ml/min) étaient comparables. Les concentrations plasmatiques de MPAG augmentent lorsque la fonction rénale se réduit; lors d'anurie, elles étaient env. 8 fois plus élevées que la normale. Ni la clairance du MPA ni celle du MPAG ne sont influencées par l'hémodialyse.
• +Insuffisance rénale: les concentrations plasmatiques du MPA lors de fonction rénale normale et jusqu'à une fonction absente (vitesse de filtration glomérulaire <5 ml/min) étaient comparables. Les concentrations plasmatiques de MPAG ont augmenté lorsque la fonction rénale se réduisait; lors d'anurie, elles étaient env. 8 fois plus élevées que la normale. Ni la clairance du MPA ni celle du MPAG ne sont influencées par l'hémodialyse.
• -Les effets d'une hépatopathie avec prédominance de trouble cholestatique, comme lors de cirrhose biliaire primaire, un effet sur la circulation entérohépatique ne peut pas être exclu.
• -Enfants et adolescents: La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent. Les données disponibles sur la pharmacocinétique de Myfortic chez l'enfant sont limitées. La pharmacocinétique après administration de 450 mg/m2 a été étudiée chez 12 enfants âgés de 5 à 10 ans et chez 13 enfants âgés de 11 à 16 ans. Des valeurs comparables à celles observées chez les adultes ont été relevées: Tmax 2.50 h, t½ 8.5 h.
• +En présence d'une hépatopathie avec prédominance de trouble cholestatique, comme lors de cirrhose biliaire primaire, un effet sur la circulation entérohépatique ne peut pas être exclu.
• +Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent. Les données disponibles sur la pharmacocinétique de Myfortic chez l'enfant sont limitées. La pharmacocinétique après une administration unique de 450 mg/m2 a été étudiée chez 12 enfants âgés de 5 à 10 ans et chez 13 enfants âgés de 11 à 16 ans. Des valeurs comparables à celles observées chez les adultes ont été relevées: Tmax 2.50 h, t½ 8.5 h.
• -Sujets âgés: la pharmacocinétique de Myfortic n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé. La biodisponibilité du MPA ne semble pas être modifiée de manière cliniquement significative par l'âge.
• -Groupes ethniques/Races: Après l'administration d'une dose unique de 720 mg de Myfortic à 18 Japonais et caucasiens sains, l'exposition (AUCinf) au MPA et au MPAG a été chez les Japonais respectivement 15 et 22% inférieure à celle observée chez les caucasiens. La concentration plasmatique maximale (Cmax) du MPAG a été similaire dans les deux populations; par contre, la concentration maximale (Cmax) du MPA a été de 9,6% plus élevée chez les Japonais.
• +Patients âgés: la pharmacocinétique de Myfortic n'a pas été spécifiquement étudiée chez le sujet âgé. La biodisponibilité du MPA ne semble pas être modifiée de manière cliniquement significative par l'âge.
• +Groupes ethniques/Races: Après l'administration d'une dose unique de 720 mg de Myfortic à 18 Japonais et caucasiens sains, l'exposition (AUCinf) au MPA et au MPAG a été chez les Japonais respectivement 15 et 22% inférieure à celle observée chez les caucasiens. La concentration plasmatique maximale (Cmax) du MPAG a été similaire dans les deux populations; par contre, la concentration maximale (Cmax) du MPA a été de 9.6% plus élevée chez les Japonais.
• -Le système hématopoïétique et les organes lymphoïdes ont été les principaux organes affectés dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris. Une anémie aplastique régénérative, dose-dépendante, légère à nette, a été observée chez les rongeurs exposés au MPA. L'analyse des myélogrammes a montré une nette diminution des cellules érythroïdes (érythroblastes et normoblastes polychromatiques) (chez le rat et la souris), ainsi qu'une augmentation de volume dose-dépendante de la rate et une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire (seulement chez la souris). Les rats ont semblé être plus sensibles au développement d'une anémie liée au traitement que les souris. Chez le rat, cet effet a été observé essentiellement à des doses supérieures ou égales à 20 mg/kg avec une exposition systémique (AUC) de 216.5 et 396.3 µg·h/ml chez les animaux mâles et femelles. Cela correspond à environ 1.9 ou respectivement 3.3 fois les concentrations systémiques (AUC moyenne de 111.4 µg·h/ml) observées après administration de la dose recommandée de 1.44 g/jour de Myfortic chez les transplantés rénaux.
• -Le profil de toxicité du mycophénolate sodique chez l'animal correspond aux effets indésirables observés chez l'homme lors d'une exposition au MPA, ce qui conforte dès lors les données de sécurité obtenues chez les patients (cf. «Effets indésirables»).
• -Toxicité de la reproduction et du développement
• -Le mycophénolate sodique n'a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 40 mg/kg/jour ni chez les femelles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. Ces doses représentent 5-9 fois les doses cliniques.
• -Dans une étude du potentiel tératogène du mycophénolate sodique, au cours de laquelle il a été administré chez le rat à une dose de 1 mg/kg, des malformations, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale ont été observées dans la descendance. L'exposition systémique à cette dose représente 0.05 fois l'exposition clinique à la dose de 1.44 g/jour de Myfortic (cf. «Grossesse/Allaitement»). Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, la dose maximale utilisée d'acide mycophénolique (sous forme de sel sodique, 3 mg/kg) a provoqué un retard du développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles et décollement du prépuce chez les mâles).
• +Le système hématopoïétique et lymphatiques ont été les principaux organes affectés dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris. Une anémie aplastique régénérative, dose-dépendante, légère à nette, a été observée chez les rongeurs exposés au MPA. L'analyse des myélogrammes a montré une nette diminution des cellules érythroïdes (érythroblastes et normoblastes polychromatiques) (chez le rat et la souris), ainsi qu'une augmentation de volume dose-dépendante de la rate et une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire (seulement chez la souris). Les rats ont semblé être plus sensibles au développement d'une anémie liée au traitement que les souris. Chez le rat, cet effet a été observé essentiellement à des doses supérieures ou égales à 20 mg/kg avec une exposition systémique (AUC) de 216.5 et 396.3 µg·h/ml chez les animaux mâles et femelles. Cela correspond à environ 1.9 ou respectivement 3.3 fois les concentrations systémiques (AUC moyenne de 111.4 µg·h/ml) observées après administration de la dose recommandée de 1.44 g/jour de Myfortic chez les transplantés rénaux.
• +Le profil de toxicité du mycophénolate sodique chez l'animal correspond aux effets indésirables observés chez l'homme lors d'une exposition au MPA, ce qui conforte dès lors les données de sécurité obtenues chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• +Toxicité sur la reproduction et le développement
• +Le mycophénolate sodique n'a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 40 mg/kg/jour ni chez les femelles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. Ces doses représentent 5–9 fois les doses cliniques.
• +Dans une étude du potentiel tératogène du mycophénolate sodique, au cours de laquelle il a été administré chez le rat à une dose de 1 mg/kg, des malformations, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale ont été observées dans la descendance. L'exposition systémique à cette dose représente 0.05 fois l'exposition clinique à la dose de 1.44 g/jour de Myfortic (voir «Grossesse, Allaitement»). Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, la dose maximale utilisée d'acide mycophénolique (sous forme de sel sodique, 3 mg/kg) a provoqué un retard du développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles et décollement du prépuce chez les mâles).
• -Dans une étude de carcinogénicité orale de 104 semaines chez le rat, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes atteignant 9 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène. La dose la plus forte étudiée a conduit à une exposition systémique environ 0.6-1.2 fois celle observée chez des transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1.44 g/jour. Des résultats comparables ont été observés dans une étude parallèle conduite chez des rats avec le mycophénolate mofétil. Dans un essai de carcinogénicité orale de 26 semaines réalisé sur un modèle de souris transgénique (hétérozygote) P53±, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène.
• +Dans une étude de carcinogénicité orale de 104 semaines chez le rat, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes atteignant 9 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène. La dose la plus forte étudiée a conduit à une exposition systémique environ 0.6–1.2 fois celle observée chez des transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1.44 g/jour. Des résultats comparables ont été observés dans une étude parallèle conduite chez des rats avec le mycophénolate mofétil. Dans un essai de carcinogénicité orale de 26 semaines réalisé sur un modèle de souris transgénique (hétérozygote) P53±, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène.
• -Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant l'entreposage
• -Conserver dans l'emballage original. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -56115 (Swissmedic).
• +56115 (Swissmedic)
• -Myfortic 180 mg comprimés gastro-résistants: 120. [B]
• -Myfortic 360 mg comprimés gastro-résistants: 120. [B]
• +Myfortic 180 mg comprimés gastro-résistants: 120.
• +Myfortic 360 mg comprimés gastro-résistants: 120. [B].
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Novembre 2016.
• +Avril 2022