• -La sécurité et l'efficacité de Myfortic pour les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. C'est pourquoi l'utilisation de Myfortic chez les enfants et les adolescents ne peut pas être recommandée.
• +La sécurité et l'efficacité de Myfortic pour les enfants et les adolescents n'ont pas été évaluées. C'est pourquoi l'utilisation de Myfortic chez les enfants et les adolescents ne peut pas être recommandée.
• -Myfortic est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). C'est pourquoi il ne doit pas être utilisé chez les patients qui présentent un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT), tel qu'il apparaît lors du syndrome rare de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.
• +Myfortic est un inhibiteur de l'IMPDH (inosine monophosphate déshydrogénase). C'est pourquoi il ne doit pas être utilisé chez les patients qui présentent un déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (HGPRT), tel qu'il apparaît lors des syndromes rares de Lesch-Nyhan ou de Kelley-Seegmiller.
• -Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les sepsis (voir «Effets indésirables»).
• +Une immunosuppression sévère augmente la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les sepsis (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, occasionnellement à issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA, tels que le MMF et Myfortic® (voir «Effets indésirables»). La leucoencéphalopathie multifocale progressive est une infection opportuniste du SNC due au virus JC. La maladie primaire, un traitement associé comportant d'autres immunosuppresseurs et le long temps de latence de l'encéphalopathie rendent difficile l'évaluation du lien causal, mais on ne peut pas exclure un rôle de l'acide mycophénolique dans la pathogenèse. Chez les patients immunodéprimés présentant des symptômes neurologiques, les médecins doivent envisager une leucoencéphalopathie multifocale progressive lors du diagnostic différentiel.
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, occasionnellement à issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA, tels que le MMF et Myfortic® (voir «Effets indésirables»). La leucoencéphalopathie multifocale progressive est une infection opportuniste du SNC due au virus JC. La maladie sous-jacente, un traitement associé comportant d'autres immunosuppresseurs et le long temps de latence de l'encéphalopathie rendent difficile l'évaluation du lien causal, mais on ne peut pas exclure un rôle de l'acide mycophénolique dans la pathogenèse. Chez les patients immunodéprimés présentant des symptômes neurologiques, les médecins doivent envisager une leucoencéphalopathie multifocale progressive lors du diagnostic différentiel.
• -En outre, une neutropénie ou une anémie, qui peut être en relation avec le traitement lui-même par le MPA (acide mycophénolique), ou qui peut être la conséquence du traitement concomitant, d'une infection virale ou d'une combinaison de ces facteurs, est possible sous Myfortic.
• -Une numération formule sanguine doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois du traitement et ensuite deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1.5 × 103/µl ou d'une anémie, une interruption ou un arrêt définitif du traitement par Myfortic peut être nécessaire.
• -Des cas d'aplasie de la lignée érythrocytaire (pure red cell aplasia, PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par l'acide mycophénolique en association avec d'autres immunosuppresseurs. La manière avec laquelle l'acide mycophénolique déclenche une PRCA et l'influence des autres immunosuppresseurs et de leur association demeurent inconnues. Dans quelques cas, la PRCA a été réversible après la diminution ou l'arrêt de la dose. Chez les patients transplantés, une réduction de l'immunosuppression signifie une augmentation du risque de rejet. Des modifications du traitement par Myfortic chez les patients transplantés ne doivent donc avoir lieu que sous très haute surveillance afin de minimiser le risque de rejet.
• +En outre, chez les patients sous Myfortic, il convient de surveiller l'apparition d'une neutropénie ou d'une anémie, qui peut être en relation avec le traitement lui-même par le MPA (acide mycophénolique), ou qui peut être la conséquence du traitement concomitant, d'une infection virale ou d'une combinaison de ces facteurs.
• +Une numération formule sanguine doit être effectuée une fois par semaine pendant le premier mois du traitement et ensuite deux fois par mois au cours des deuxième et troisième mois, puis une fois par mois pendant le reste de la première année. En cas de survenue d'une neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1,5 × 103/µl ou d'une anémie, une interruption ou un arrêt définitif du traitement par Myfortic peut être nécessaire.
• +Des cas d'aplasie de la lignée érythrocytaire (pure red cell aplasia, PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par l'acide mycophénolique en association avec d'autres immunosuppresseurs. La manière dont l'acide mycophénolique déclenche une PRCA et l'influence des autres immunosuppresseurs et de leur association demeurent inconnues. Dans quelques cas, la PRCA a été réversible après la diminution ou l'arrêt de la dose. Chez les patients transplantés, une réduction de l'immunosuppression signifie une augmentation du risque de rejet. Des modifications du traitement par Myfortic chez les patients transplantés ne doivent donc avoir lieu que sous très haute surveillance afin de minimiser le risque de rejet.
• -Myfortic contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Myfortic.
• +Myfortic contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre Myfortic.
• -Myfortic 360 mg, comprimés pelliculés: ce médicament contient 26 mg de sodium par comprimé pelliculé, soit 1.3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• +Myfortic 360 mg, comprimés pelliculés: ce médicament contient 26 mg de sodium par comprimé pelliculé, soit 1,3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
• -Chez des volontaires sains, aucune modification de la pharmacocinétique du MPA n'a été observée après une administration simultanée de Myfortic et de pantoprazole (40 mg 2 fois par jour pendant quatre jours précédents).
• -Cholestyramine et autres médicaments ayant un effet sur le cycle entéro-hépatique: du fait de sa capacité à bloquer l'absorption primaire ainsi que le cycle entéro-hépatique des médicaments, la cholestyramine peut réduire la biodisponibilité du MPA. En raison d'un risque de réduction de l'efficacité du MPA, l'administration concomitante de cholestyramine ou d'autres médicaments ayant un effet sur le cycle entéro-hépatique, comme les antibiotiques, ne doit se faire que sous surveillance étroite des concentrations de MPA. Aucune étude n'a été conduite avec les antibiotiques.
• +Chez des volontaires sains, aucune modification de la pharmacocinétique du MPA n'a été observée après une administration concomitante de Myfortic et de pantoprazole (40 mg 2 x par jour pendant quatre jours précédents).
• +Cholestyramine et autres médicaments ayant un effet sur le cycle entéro-hépatique: du fait de sa capacité à bloquer l'absorption primaire ainsi que le cycle entéro-hépatique des médicaments, la cholestyramine peut réduire la biodisponibilité du MPA. En raison d'un risque de réduction de l'efficacité du MPA, l'utilisation concomitante de cholestyramine ou d'autres médicaments ayant un effet sur le cycle entéro-hépatique, comme les antibiotiques, ne doit se faire que sous surveillance étroite des concentrations de MPA. Aucune étude n'a été conduite avec les antibiotiques.
• -Ciclosporine A: la pharmacocinétique de la ciclosporine en microémulsion n'est pas influencée par l'administration d'une dose de Myfortic à l'état d'équilibre.
• +Ciclosporine A: la pharmacocinétique de la ciclosporine sous forme de microémulsion n'est pas influencée par l'administration d'une dose de Myfortic à l'état d'équilibre.
• -L'aciclovir et d'autres médicaments, qui sont sécrétés activement par les tubules, peuvent entrer en compétition avec le MPAG pour la sécrétion tubulaire. En cas d'administration de ce genre d'associations, une surveillance étroite des patients s'impose.
• +L'aciclovir et d'autres médicaments qui sont sécrétés activement par les tubules peuvent entrer en compétition avec le MPAG pour la sécrétion tubulaire. En cas d'administration de ce genre d'associations, une surveillance étroite des patients s'impose.
• -·anomalies cardiaques, telles que défauts septaux auriculaires et ventriculaires;
• +·anomalies cardiaques, telles que communications interauriculaire et interventriculaire;
• -Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement pendant le premier trimestre de grossesse, des avortements spontanés se sont produits (voir «Effets indésirables», «Période de suivi après la commercialisation»). Dans la littérature médicale spécialisée, le risque après une exposition au mycophénolate mofétil est estimé à 45 à 49%, par rapport à un taux situé entre 12 et 33% chez les patientes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées par d'autres immunosuppresseurs.
• +Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement pendant le premier trimestre de grossesse, des avortements spontanés se sont produits. Dans la littérature médicale spécialisée, le risque après une exposition au mycophénolate mofétil est estimé à 45 à 49%, par rapport à un taux situé entre 12 et 33% chez les patientes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées par d'autres immunosuppresseurs.
• -Avant et pendant le traitement par Myfortic, de même que pendant les 6 semaines qui suivent son arrêt, en raison du potentiel mutagène et tératogène de Myfortic, les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception fiables simultanément, l'une d'elles au moins devant être une méthode de contraception hautement efficace, à moins que la patiente ne décide de pratiquer l'abstinence sexuelle comme méthode de contraception.
• +Avant et pendant le traitement par Myfortic, de même que pendant les six semaines qui suivent son arrêt, en raison du potentiel mutagène et tératogène de Myfortic, les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception fiables simultanément, l'une d'elles au moins devant être une méthode de contraception hautement efficace, à moins que la patiente ne décide de pratiquer l'abstinence sexuelle comme méthode de contraception.
• -Les effets indésirables les plus fréquents sont la leucopénie (19.2%) et la diarrhée (23.5%).
• +Les effets indésirables les plus fréquents sont la leucopénie (19,2%) et la diarrhée (23,5%).
• -Tumeurs malignes: les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir «Mises en garde et précautions»). Des maladies lymphoprolifératives ou des lymphomes ont été observés chez 2 patients transplantés de novo (0.9%) et chez 2 patients sous traitement d'entretien (1.3%); des cancers cutanés ne rentrant pas dans la catégorie des mélanomes sont survenus chez 0.9% des patients transplantés de novo et chez 1.8% des patients sous traitement d'entretien; d'autres modifications de nature maligne ont été observées chez 0.5% des patients transplantés de novo et chez 0.6% des patients sous traitement d'entretien.
• -Infections opportunistes: tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec le degré d'immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés et qui ont été suivis pendant une année, les infections les plus fréquemment observées ont été celles à CMV, à Candida et au virus herpes simplex. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été observées chez 21.6% des patients transplantés de novo et chez 1.9% des patients sous traitement d'entretien.
• -Effets indésirables susceptibles d'être liés à la prise de Myfortic (rapportés dans l'étude de phase III)
• -Les effets indésirables suspectés d'être imputables au MPA, rapportés chez ≥10% et chez 1 à < 10% des patients transplantés rénaux traités par Myfortic administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes dans l'un ou l'autre des deux essais cliniques contrôlés, sont listés ci-dessous.
• +Tumeurs malignes: les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir «Mises en garde et précautions»). Des maladies lymphoprolifératives ou des lymphomes ont été observés chez 2 patients transplantés de novo (0,9%) et chez 2 patients sous traitement d'entretien (1,3%); des cancers cutanés ne rentrant pas dans la catégorie des mélanomes sont survenus chez 0,9% des patients transplantés de novo et chez 1,8% des patients sous traitement d'entretien; d'autres modifications de nature maligne ont été observées chez 0,5% des patients transplantés de novo et chez 0,6% des patients sous traitement d'entretien.
• +Infections opportunistes: tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec le degré d'immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés et qui ont été suivis pendant une année, les infections les plus fréquemment observées ont été celles à CMV, à Candida et au virus herpes simplex. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été observées chez 21,6% des patients transplantés de novo et chez 1,9% des patients sous traitement d'entretien.
• +Effets indésirables susceptibles d'être liés à la prise de Myfortic
• +Les effets indésirables suspectés d'être imputables au MPA et rapportés chez ≥10% et chez 1 à < 10% des patients transplantés rénaux traités par Myfortic administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes dans l'un ou l'autre des deux essais cliniques contrôlés, ainsi que les effets indésirables qui ont été identifiés sur la base des expériences post-commercialisation, sont listés ci-dessous.
• -«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnel» (< 1/100, ≥1/1000), «rare» (< 1/1000, ≥1/10 000), «très rare» (< 1/10 000).
• +«Très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (< 1/10, ≥1/100), «occasionnel» (< 1/100, ≥1/1000), «rare» (< 1/1000, ≥1/10 000), «très rare» (< 1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
• -Très fréquent: leucopénie (19.2%).
• +Très fréquent: leucopénie (19,2%).
• +Affections du système immunitaire
• +Fréquence inconnue: réaction d'hypersensibilité (y compris anaphylaxie)*
• +
• -Très fréquent: infections virales, bactériennes et fongiques (jusqu'à 22.1%), telles qu'infection urinaire, zona, candidose orale, sinusite, gastroentérite, infection par l'herpes simplex, rhinopharyngite.
• +Très fréquent: infections virales, bactériennes et fongiques (jusqu'à 22,1%), telles qu'infection urinaire, zona, candidose orale, sinusite, gastroentérite, infection par l'herpes simplex, rhinopharyngite.
• -Très fréquent: diarrhées (23.5%).
• +Très fréquent: diarrhées (23,5%).
• -Occasionnel: tension douloureuse de la paroi abdominale, pancréatite, éructation, hémorragie gastro-intestinale.
• -Des cas isolés de mauvaise haleine, iléus, œsophagite, ulcère gastroduodénal, subiléus, sécheresse buccale, ulcères au niveau des lèvres, obstruction du conduit parotidien, maladie du reflux gastro-œsophagien, hyperplasie gingivale et péritonite ont été rapportés.
• +Occasionnel: tension douloureuse de la paroi abdominale, pancréatite, éructation, hémorragie gastrointestinale.
• +Des cas isolés de mauvaise haleine, d'iléus, d'œsophagite, d'ulcère gastroduodénal, de subiléus, de sécheresse buccale, d'ulcères au niveau des lèvres, d'obstruction du conduit parotidien, de maladie du reflux gastro-œsophagien, d'hyperplasie gingivale et de péritonite ont été rapportés.
• -Rares: rash.
• +Rare: rash.
• +Fréquence inconnue: syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines*.
• +* Effets indésirables ayant été identifiés au moyen de l'expérience post-commercialisation.
• -colite, œsophagite (y compris colite et œsophagite à CMV), gastrite à CMV, pancréatite, perforation intestinale, hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques, ulcères duodénaux, iléus, infections sévères menaçant parfois le pronostic vital y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections mycobactériennes atypiques, néphropathie associée à un polyomavirus (PVAN), surtout à la suite d'une infection à virus BK, cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), occasionnellement à issue fatale, agranulocytose, neutropénie, pancytopénie. Des cas d'aplasie de la lignée érythrocytaire (pure red cell aplasia, PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA en association avec d'autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Expérience post-commercialisation
• -Affections congénitales, familiales et génétiques
• -Chez les enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil (CellCept) en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse, des malformations congénitales ont été décrites dans le cadre de la période de suivi après la commercialisation (voir «Grossesse»).
• -Grossesse, post-partum et affections périnatales
• -Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement au cours du premier trimestre de grossesse, des avortements spontanés sont survenus (voir «Grossesse, Allaitement»).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Syndrome inflammatoire aigu associé aux inhibiteurs de la synthèse de novo des purines.
• -
• +colite, œsophagite (y compris colite et œsophagite à CMV), gastrite à CMV, pancréatite, perforation intestinale, hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques, ulcères duodénaux, iléus, infections sévères menaçant parfois le pronostic vital y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections mycobactériennes atypiques, néphropathie associée à un polyomavirus (PVAN), surtout à la suite d'une infection à virus BK, cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), occasionnellement à issue fatale, agranulocytose, neutropénie, pancytopénie. Des cas d'aplasie de la lignée érythrocytaire (pure red cell aplasia, PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA en association avec d'autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Il existe quelques rapports de surdosage volontaire ou involontaire de Myfortic, mais les effets indésirables attendus ne se sont pas manifestés chez tous les patients. Dans les cas de surdosage où des effets indésirables ont été rapportés, ces derniers ont fait partie du profil de sécurité connu de cette classe de substances. Ainsi, un surdosage de Myfortic peut provoquer une immunosuppression excessive, ce qui augmente la susceptibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes et létales ainsi qu'au sepsis. En cas de dyscrasie sanguine (p.ex. neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1.5 × 103/μl ou anémie), il peut être indiqué d'arrêter de manière temporaire ou définitive le traitement par Myfortic.
• +Il existe quelques rapports de surdosage volontaire ou involontaire de Myfortic, mais les effets indésirables attendus ne se sont pas manifestés chez tous les patients. Dans les cas de surdosage où des effets indésirables ont été rapportés, ces derniers ont fait partie du profil de sécurité connu de cette classe de substances. Ainsi, un surdosage de Myfortic peut provoquer une immunosuppression excessive, ce qui augmente la susceptibilité aux infections, notamment aux infections opportunistes et létales ainsi qu'au sepsis. En cas de dyscrasie sanguine (p.ex. neutropénie avec un nombre absolu de neutrophiles < 1,5 × 103/μl ou anémie), il peut être indiqué d'arrêter de manière temporaire ou définitive le traitement par Myfortic.
• -Les patients ont reçu soit le MPA (1.44 g/jour), soit le MMF (2 g/jour) en association avec la ciclosporine et des corticoïdes pendant 12 mois après la transplantation (1re dose dans les 48 heures après la transplantation). 41% des patients ont reçu un traitement d'induction par des anticorps (anticorps anti-lymphocytes ou anti-thymocytes ou basiliximab). Un traitement d'induction par des anticorps a été administré aux patients des deux groupes, MPA (39.4%) et MMF (42.9%).
• -Une équivalence thérapeutique a pu être démontrée quant à l'incidence des pertes d'efficacité après 6 mois (MPA 25.8% vs MMF 26.2%; IC à 95%: [-8.7, +8.0]). Les critères d'équivalence thérapeutique ont été remplis: l'intervalle de confiance (IC) à 95% de la différence d'incidence entre les principaux critères d'évaluation (BPAR, perte du greffon, décès et absence de suivi à 6 mois) était entièrement situé dans l'intervalle (-12%, 12%). Après 12 mois, l'incidence du BPAR, des pertes du greffon ou des décès a été de 26.3% (MPA) et de 28.1% (MMF) et celle isolée du BPAR a été de 22.5% (MPA) et de 24.3% (MMF). Parmi les patients présentant un BPAR, l'incidence des réactions de rejet aigu sévère a été de 2.1% (MPA) vs 9.8% (MMF) (p = ns).
• +Les patients ont reçu soit le MPA (1,44 g/jour), soit le MMF (2 g/jour) en association avec la ciclosporine et des corticoïdes pendant 12 mois après la transplantation (1re dose dans les 48 heures après la transplantation). 41% des patients ont reçu un traitement d'induction par des anticorps (anticorps anti-lymphocytes ou anti-thymocytes ou basiliximab). Un traitement d'induction par des anticorps a été administré aux patients des deux groupes, MPA (39,4%) et MMF (42,9%).
• +Une équivalence thérapeutique a pu être démontrée quant à l'incidence des pertes d'efficacité après 6 mois (MPA 25,8% vs MMF 26,2%; IC à 95%: [-8,7, +8,0]). Les critères d'équivalence thérapeutique ont été remplis: l'intervalle de confiance (IC) à 95% de la différence d'incidence entre les principaux critères d'évaluation (BPAR, perte du greffon, décès ou absence de suivi à 6 mois) était entièrement situé dans l'intervalle (-12%, 12%). Après 12 mois, l'incidence du BPAR, des pertes du greffon ou des décès a été de 26,3% (MPA) et de 28,1% (MMF) et celle isolée du BPAR a été de 22,5% (MPA) et de 24,3% (MMF). Parmi les patients présentant un BPAR, l'incidence des réactions de rejet aigu sévère a été de 2,1% (MPA) vs 9,8% (MMF) (p = ns).
• - MPA 1.44 g/jour (n = 213) n (%) MMF 2 g/jour (n = 210) n (%) IC à 95% MPA-MMF
• + MPA 1,44 g/jour (n = 213) n (%) MMF 2 g/jour (n = 210) n (%) IC à 95% MPA-MMF
• -Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou absence de suivi 55 (25.8) 55 (26.2) (-8.7, 8.0)
• -Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie 46 (21.6) 48 (22.9) (-9.2, 6.7)
• -Perte du greffon ou décès 8 (3.8) 11 (5.2) (-5.4, 2.5)
• -Perte du greffon 7 (3.3) 9 (4.3) (-4.6, 2.6)
• -Décès 1 (0.5) 2 (1.0)
• -Absence de suivi* 3 (1.4) 0
• +Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou absence de suivi 55 (25,8) 55 (26,2) (-8,7, 8,0)
• +Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie 46 (21,6) 48 (22,9) (-9,2, 6,7)
• +Perte du greffon ou décès 8 (3,8) 11 (5,2) (-5,4, 2,5)
• +Perte du greffon 7 (3,3) 9 (4,3) (-4,6, 2,6)
• +Décès 1 (0,5) 2 (1,0)
• +Absence de suivi* 3 (1,4) 0
• -Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou absence de suivi 60 (28.2) 59 (28.1) (-8.5, 8.6)
• -Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie 48 (22.5) 51 (24.3) (-9.8, 6.3)
• -Perte du greffon ou décès 10 (4.7) 14 (6.7) (-6.4, 2.4)
• -Perte du greffon 8 (3.8) 9 (4.3) (-4.3, 3.2)
• -Décès 2 (0.9) 5 (2.4)
• -Absence de suivi* 5 (2.3) 0
• +Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou absence de suivi 60 (28,2) 59 (28,1) (-8,5, 8,6)
• +Réaction de rejet aigu confirmé par biopsie 48 (22,5) 51 (24,3) (-9,8, 6,3)
• +Perte du greffon ou décès 10 (4,7) 14 (6,7) (-6,4, 2,4)
• +Perte du greffon 8 (3,8) 9 (4,3) (-4,3, 3,2)
• +Décès 2 (0,9) 5 (2,4)
• +Absence de suivi* 5 (2,3) 0
• -L'étude sur le traitement d'entretien a été réalisée au moins 6 mois après la transplantation chez 322 patients transplantés rénaux (MPA = 159, MMF = 163) âgés de 18 à 75 ans qui avaient été traités jusqu'à au moins 4 semaines avant le début de l'étude par 2 g/jour de MMF en association avec la ciclosporine, avec ou sans corticoïdes. Les patients ont été randomisés (1:1), attribués au groupe MPA ou MMF et traités par 1.44 g/jour ou 2 g/jour pendant 12 mois. L'objectif des examens était de déterminer la fréquence et la sévérité des événements gastro-intestinaux et de la neutropénie comme critère d'évaluation et l'incidence de la perte d'efficacité (c.-à-d. BPAR, perte du greffon ou décès) à 6 et 12 mois.
• +L'étude sur le traitement d'entretien a été réalisée au moins 6 mois après la transplantation chez 322 patients transplantés rénaux (MPA = 159, MMF = 163) âgés de 18 à 75 ans qui avaient été traités jusqu'à au moins 4 semaines avant le début de l'étude par 2 g/jour de MMF en association avec la ciclosporine, avec ou sans corticoïdes. Les patients ont été randomisés (1:1), attribués au groupe MPA ou MMF et traités par 1,44 g/jour ou 2 g/jour pendant 12 mois. L'objectif des examens était de déterminer la fréquence et la sévérité des événements gastro-intestinaux et de la neutropénie comme critère d'évaluation de l'incidence de la perte d'efficacité (c.-à-d. BPAR, perte du greffon ou décès) à 6 et 12 mois.
• -Après administration orale, l'absorption du mycophénolate sodique est presque complète. La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique (MPA) chez les patients transplantés rénaux stables qui reçoivent en même temps de la ciclosporine est de 71%. Un certain effet de premier passage existe. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de MPA est d'env. 1.5 à 2 h.
• +Après administration orale, l'absorption du mycophénolate sodique est presque complète. La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique (MPA) chez les patients transplantés rénaux stables qui reçoivent en même temps de la ciclosporine est de 71%. Un certain effet de premier passage existe. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de MPA est d'env. 1,5 à 2 h.
• -La demi-vie du MPA est de 11.7 h, sa clairance de 8.6 l/h. La demi-vie du MPAG est plus longue que celle du MPA et est d'env. 15.7 h; sa clairance de 0.45 l/h.
• +La demi-vie du MPA est de 11,7 h, sa clairance de 8,6 l/h. La demi-vie du MPAG est plus longue que celle du MPA et est d'env. 15,7 h; sa clairance de 0,45 l/h.
• -Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent. Les données disponibles sur la pharmacocinétique de Myfortic chez l'enfant sont limitées. La pharmacocinétique après une administration unique de 450 mg/m2 a été étudiée chez 12 enfants âgés de 5 à 10 ans et chez 13 enfants âgés de 11 à 16 ans. Des valeurs comparables à celles observées chez les adultes ont été relevées: Tmax 2.50 h, t½ 8.5 h.
• +Enfants et adolescents: la sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent. Les données disponibles sur la pharmacocinétique de Myfortic chez l'enfant sont limitées. La pharmacocinétique après une administration unique de 450 mg/m2 a été étudiée chez 12 enfants âgés de 5 à 10 ans et chez 13 enfants âgés de 11 à 16 ans. Des valeurs comparables à celles observées chez les adultes ont été relevées: Tmax 2,50 h, t½ 8,5 h.
• -Groupes ethniques/races: après l'administration d'une dose unique de 720 mg de Myfortic à 18 Japonais et caucasiens sains, l'exposition (ASCinf) au MPA et au MPAG a été chez les Japonais respectivement 15 et 22% inférieure à celle observée chez les caucasiens. La concentration maximale (Cmax) du MPAG a été similaire dans les deux populations; par contre, la concentration maximale (Cmax) du MPA a été de 9.6% plus élevée chez les Japonais.
• +Groupes ethniques/races: après l'administration d'une dose unique de 720 mg de Myfortic à 18 Japonais et caucasiens sains, l'exposition (ASCinf) au MPA et au MPAG a été chez les Japonais respectivement 15 et 22% inférieure à celle observée chez les caucasiens. La concentration maximale (Cmax) du MPAG a été similaire dans les deux populations; par contre, la concentration maximale (Cmax) du MPA a été de 9,6% plus élevée chez les Japonais.
• -Le système hématopoïétique et le système lymphatique ont été les principaux systèmes d'organes affectés dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris. Une anémie aplastique régénérative, dose-dépendante, légère à nette, a été observée chez les rongeurs exposés au MPA. L'analyse des myélogrammes a montré une nette diminution des cellules érythroïdes (érythroblastes et normoblastes polychromatiques) (chez le rat et la souris), ainsi qu'une augmentation de volume dose-dépendante de la rate et une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire (seulement chez la souris). Les rats semblent être légèrement plus sensibles au développement d'une anémie liée au traitement que les souris. Chez le rat, cet effet a été observé essentiellement à des doses supérieures ou égales à 20 mg/kg avec une exposition systémique (ASC) de 216.5 et 396.3 µg·h/ml chez les animaux mâles et femelles. Cela correspond à environ 1.9 ou 3.3 fois les concentrations systémiques (ASC moyenne de 111.4 µg·h/ml) observées après administration de la dose recommandée de 1.44 g/jour de Myfortic chez les patients transplantés rénaux.
• -Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate sodique semble correspondre aux effets indésirables observés chez l'homme lors d'une exposition au MPA, ce qui conforte dès lors les données de sécurité obtenues chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• +Le système hématopoïétique et le système lymphatique ont été les principaux systèmes d'organes affectés dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris. Une anémie aplastique régénérative, dose-dépendante, légère à nette, a été observée chez les rongeurs exposés au MPA. L'analyse des myélogrammes a montré une nette diminution des cellules érythroïdes (érythroblastes polychromatiques et normoblastes) (chez le rat et la souris), ainsi qu'une augmentation de volume dose-dépendante de la rate et une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire (seulement chez la souris). Les rats semblent être légèrement plus sensibles au développement d'une anémie liée au traitement que les souris. Chez le rat, cet effet a été observé essentiellement à des doses supérieures ou égales à 20 mg/kg avec une exposition systémique (ASC) de 216,5 et 396,3 µg·h/ml chez les animaux mâles et femelles. Cela correspond à environ 1,9 ou 3,3 fois les concentrations systémiques (ASC moyenne de 111,4 µg·h/ml) observées après administration de la dose quotidienne recommandée de 1,44 g de Myfortic chez les patients transplantés rénaux.
• +Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate sodique semble correspondre aux effets indésirables observés chez l'homme après administration de MPA, ce qui conforte dès lors les données de sécurité obtenues chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• -Le mycophénolate sodique n'a aucun effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 40 mg/kg/jour ni sur celle des femelles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. Ces doses représentent 5 à 9 fois les doses cliniques.
• -Dans une étude du potentiel tératogène du mycophénolate sodique au cours de laquelle il a été administré au rat à une dose de 1 mg/kg, des malformations, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale ont été observées dans la descendance. L'exposition systémique à cette dose représente 0.05 fois l'exposition clinique à la dose de 1.44 g/jour de Myfortic (voir «Grossesse, Allaitement»). Dans une étude du développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, la dose maximale utilisée d'acide mycophénolique (sous forme de sel sodique, 3 mg/kg) a provoqué un retard du développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles et décollement du prépuce chez les mâles).
• +Le mycophénolate sodique n'a aucun effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 40 mg/kg/jour ni sur celle des femelles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. Ces doses sont 5 à 9 fois plus élevées que la dose clinique.
• +Dans une étude du potentiel tératogène du mycophénolate sodique au cours de laquelle il a été administré au rat à une dose de 1 mg/kg, des malformations, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale ont été observées dans la descendance. L'exposition systémique à cette dose représente 0,05 fois l'exposition clinique à la dose quotidienne de 1,44 g de Myfortic (voir «Grossesse, Allaitement»). Dans une étude du développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, la dose maximale utilisée d'acide mycophénolique (sous forme de sel sodique, 3 mg/kg) a provoqué un retard du développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles et décollement du prépuce chez les mâles).
• -Le potentiel génotoxique du mycophénolate sodique a été déterminé dans le cadre de cinq tests. Le MPA s'est révélé mutagène dans le test à la thymidine kinase sur lymphome de souris, le test du micronoyau sur cellules de hamster chinois V79 et le test du micronoyau in vivo chez la souris. Le mycophénolate sodique s'est révélé dénué de potentiel génotoxique dans le test de mutation génique sur bactérie et dans le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains. La dose la plus faible ayant fait preuve d'effets génotoxiques dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) environ 3 fois supérieure à celle observée chez des patients transplantés rénaux traités par Myfortic à la dose clinique testée de 1.44 g/jour.
• -Il est probable que l'activité mutagène observée soit due à une modification de l'abondance relative des nucléotides dans le pool cellulaire utilisé pour la synthèse de l'ADN.
• -Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, le mycophénolate sodique administré par voie orale à des doses quotidiennes atteignant 9 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène. La dose la plus forte testée a conduit à une exposition systémique environ 0.6 à 1.2 fois plus élevée que celle observée chez des patients transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1.44 g/jour. Des résultats comparables ont été observés dans une étude parallèle conduite chez des rats avec le mycophénolate mofétil. Dans un essai de carcinogénicité orale de 26 semaines réalisé sur un modèle de souris transgénique (hétérozygote) P53±, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène.
• +Le potentiel génotoxique du mycophénolate sodique a été déterminé dans le cadre de cinq tests. Le MPA s'est révélé mutagène dans le test à la thymidine kinase sur lymphome de souris, le test du micronoyau sur cellules de hamster chinois V79 et le test du micronoyau in vivo chez la souris. Le mycophénolate sodique s'est révélé dénué de potentiel génotoxique dans le test de mutation génique sur bactérie et dans le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains. La dose la plus faible ayant fait preuve d'effets génotoxiques dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) environ 3 fois supérieure à celle observée chez des patients transplantés rénaux traités par Myfortic à la dose quotidienne clinique testée de 1,44 g.
• +Il est probable que l'activité mutagène observée soit due à une modification de l'abondance relative des nucléotides dans le pool cellulaire, qui sont utilisés pour la synthèse de l'ADN.
• +Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, le mycophénolate sodique administré par voie orale à des doses quotidiennes atteignant 9 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène. La dose la plus forte testée a conduit à une exposition systémique environ 0,6 à 1,2 fois plus élevée que celle observée chez des patients transplantés rénaux traités à la dose quotidienne recommandée de 1,44 g. Des résultats comparables ont été observés dans une étude parallèle conduite chez des rats qui ont reçu du mycophénolate mofétil. Dans un essai de carcinogénicité orale de 26 semaines réalisé sur un modèle de souris transgénique (hétérozygote) P53±, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène.
• -Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine et pas au-dessus de 30 °C.
• -Myfortic 360 mg comprimés pelliculés gastro-résistants: 120. [B]
• +Myfortic 360 mg comprimés pelliculés gastro-résistants: 120 [B].
• -Avril 2024
• +Novembre 2024