• -Acide mycophénolique (mycophénolate de sodium).
• +Acide mycophénolique (mycophénolate sodique).
• -La mise en œuvre et le suivi du traitement par Myfortic doivent être effectués par des médecins spécialistes de la transplantation.
• +La mise en place et le suivi du traitement par Myfortic doivent être effectués par des médecins spécialistes de la transplantation.
• -La sécurité et l'efficacité de Myfortic n'ont pas été établies pour les enfants et les adolescents. C'est pourquoi l'utilisation de Myfortic chez les enfants et les adolescents ne peut pas être recommandée.
• +La sécurité et l'efficacité de Myfortic pour les enfants et les adolescents n'ont pas été établies. C'est pourquoi l'utilisation de Myfortic chez les enfants et les adolescents ne peut pas être recommandée.
• -Patients atteints du rare déficit congénital en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (HGPRT)
• +Patients présentant un déficit congénital rare en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransférase (HGPRT)
• -Les patients traités par des immunosuppresseurs (y compris Myfortic), en particulier lors de traitement de longue durée et avec des doses élevées, présentent un risque accru de développer un lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir «Effets indésirables»). Pour Myfortic, il existe en plus des signes de génotoxicité (voir «Données précliniques»). De manière générale, afin de limiter le risque de cancer cutané, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.
• +Les patients traités par des immunosuppresseurs (y compris Myfortic), en particulier lors d'un traitement de longue durée et avec des doses élevées, présentent un risque accru de développer un lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir «Effets indésirables»). Pour Myfortic, il existe en plus des signes de génotoxicité (voir «Données précliniques»). De manière générale, afin de limiter le risque de cancer cutané, l'exposition au soleil et aux rayons UV doit être minimisée par le port de vêtements protecteurs et l'utilisation d'une crème solaire à indice de protection élevé.
• -Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les septicémies (voir «Effets indésirables»).
• +Une immunosuppression excessive augmente la sensibilité aux infections, y compris les infections opportunistes, les infections à issue fatale et les sepsis (voir «Effets indésirables»).
• -Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, occasionnellement à issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA, tels que le MMF et Myfortic (voir «Effets indésirables»). La leucoencéphalopathie multifocale progressive est une infection opportuniste du SNC, due au virus JC. La maladie primaire, un traitement associé comportant d'autres immunosuppresseurs et le long temps de latence de l'encéphalopathie rendent difficile l'évaluation du lien causal, mais on ne peut pas exclure un rôle de l'acide mycophénolique dans la pathogenèse. Chez les patients immunosupprimés présentant des symptômes neurologiques, les médecins doivent envisager une leucoencéphalopathie multifocale progressive lors du diagnostic différentiel.
• -Chez les patients immunosupprimés, une néphropathie associée à une infection à polyomavirus (PVAN), en particulier dans les suites d'une infection à virus BK, doit être prise en considération lors du diagnostic différentiel d'une dégradation de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»).
• +Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive, occasionnellement à issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA, tels que le MMF et Myfortic (voir «Effets indésirables»). La leucoencéphalopathie multifocale progressive est une infection opportuniste du SNC due au virus JC. La maladie primaire, un traitement associé comportant d'autres immunosuppresseurs et le long temps de latence de l'encéphalopathie rendent difficile l'évaluation du lien causal, mais on ne peut pas exclure un rôle de l'acide mycophénolique dans la pathogenèse. Chez les patients immunosupprimés présentant des symptômes neurologiques, les médecins doivent envisager une leucoencéphalopathie multifocale progressive lors du diagnostic différentiel.
• +Chez les patients immunosupprimés, une néphropathie associée à une infection à polyomavirus (PVAN), en particulier à la suite d'une infection à virus BK, doit être prise en considération lors du diagnostic différentiel d'une dégradation de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»).
• +En raison de l'effet cytostatique de Myfortic sur les lymphocytes B et T, la maladie COVID-19 peut être plus grave. En cas d'une maladie COVID-19 cliniquement significative, des mesures cliniques appropriées doivent être envisagées.
• +
• -Comme le MPA a été associé à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération, de perforation ou d'hémorragie digestive, Myfortic doit être administré avec prudence chez les patients qui présentent une pathologie digestive active grave.
• +Comme le MPA a été associé à une incidence accrue d'événements indésirables de nature digestive, y compris de rares cas d'ulcération gastro-intestinale, de perforation ou d'hémorragie, Myfortic doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une pathologie digestive active grave.
• -En outre, une neutropénie ou une anémie, qui peut être en relation avec le traitement lui-même par le MPA (acide mycophénolique), ou le traitement concomitant, ou une infection virale ou une combinaison de ces facteurs, est possible sous Myfortic.
• +En outre, une neutropénie ou une anémie, qui peut être en relation avec le traitement lui-même par le MPA (acide mycophénolique), ou qui peut être la conséquence du traitement concomitant, d'une infection virale ou d'une combinaison de ces facteurs, est possible sous Myfortic.
• -Les patients traités par Myfortic doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement le médecin pour tout signe d'infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.
• +Les patients traités par Myfortic doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement au médecin tout signe d'infection, toute ecchymose inexpliquée, tout saignement ou toute autre manifestation de myélosuppression.
• -Myfortic 180 mg, comprimés pelliculés: ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Myfortic 180 mg, comprimés pelliculés: ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».
• -Myfortic a été administré en association avec les produits suivants dans le cadre des essais cliniques: globuline antithymocytaire, basiliximab, ciclosporine sous forme de microémulsion et corticoïdes. L'efficacité et la sécurité d'une utilisation de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et le tacrolimus n'ont pas été étudiées. Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic avec l'azathioprine, étant donné que les deux substances peuvent provoquer une aplasie de la moelle osseuse. Pour le tacrolimus, voir «Interactions».
• +Myfortic a été administré en association avec les substances suivantes dans le cadre des essais cliniques: globuline antithymocytaire, basiliximab, ciclosporine sous forme de microémulsion et corticoïdes. L'efficacité et la sécurité d'une utilisation de Myfortic en association avec d'autres agents immunosuppresseurs tels que l'azathioprine et le tacrolimus n'ont pas été étudiées. Il est recommandé de ne pas administrer Myfortic avec l'azathioprine, étant donné que les deux substances peuvent provoquer une aplasie de la moelle osseuse. Pour le tacrolimus, voir «Interactions».
• -Antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium
• -L'administration concomitante de Myfortic et d'antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium a conduit à une réduction de 37% de l'AUC et de 25% de la concentration maximale du MPA. C'est pourquoi l'administration concomitante d'antiacides (contenant de l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium) doit être évitée.
• +Antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium ou de l'hydroxyde d'aluminium
• +L'administration concomitante de Myfortic et d'antiacides contenant de l'hydroxyde de magnésium ou de l'hydroxyde d'aluminium a conduit à une réduction de 37% de l'ASC et de 25% de la concentration maximale du MPA. C'est pourquoi l'administration concomitante d'antiacides (contenant de l'hydroxyde de magnésium ou de l'hydroxyde d'aluminium) doit être évitée.
• -Colestyramine et autres produits interférant avec le cycle entérohépatique: du fait de sa capacité à bloquer l'absorption primaire ainsi que le cycle entérohépatique des médicaments, la colestyramine peut réduire la biodisponibilité du MPA. En raison d'un risque de réduction de l'efficacité du MPA, l'administration concomitante de colestyramine ou d'autres médicaments influençant le cycle entérohépatique, comme les antibiotiques, ne doit se faire que sous surveillance étroite des concentrations de MPA. Aucune étude n'a été conduite avec les antibiotiques.
• -Tacrolimus: la pharmacocinétique d'équilibre (steady state) de MPA et de MPAG (glucuronide de l'acide mycophénolique) a été mesurée à la fois sous traitement par ciclosporine et sous traitement par tacrolimus dans une étude en cross-over chez des transplantés rénaux stables. L'AUC moyenne de MPA était de 19% plus élevée sous tacrolimus et la concentration maximale Cmax d'environ 20% plus basse, comparativement au traitement par la ciclosporine. L'AUC moyenne et la Cmax de MPAG étaient environ 30% plus bas sous traitement par tacrolimus que sous ciclosporine. Les taux de MPA et éventuellement la posologie de Myfortic devront être adaptés lors de passage de l'association ciclosporine plus Myfortic à tacrolimus plus Myfortic (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Ciclosporine A: la pharmacocinétique de la ciclosporine en microémulsion n'est pas influencée par l'administration de Myfortic à l'état d'équilibre.
• +Cholestyramine et autres médicaments ayant un effet sur le cycle entéro-hépatique: du fait de sa capacité à bloquer l'absorption primaire ainsi que le cycle entéro-hépatique des médicaments, la cholestyramine peut réduire la biodisponibilité du MPA. En raison d'un risque de réduction de l'efficacité du MPA, l'administration concomitante de cholestyramine ou d'autres médicaments ayant un effet sur le cycle entéro-hépatique, comme les antibiotiques, ne doit se faire que sous surveillance étroite des concentrations de MPA. Aucune étude n'a été conduite avec les antibiotiques.
• +Tacrolimus: la pharmacocinétique de MPA et de MPAG (glucuronide de l'acide mycophénolique) à l'état d'équilibre a été mesurée à la fois sous traitement par ciclosporine et sous traitement par tacrolimus dans un essai croisé chez des transplantés rénaux stables. L'ASC moyenne du MPA était 19% plus élevée sous tacrolimus et la concentration maximale Cmax environ 20% plus basse, comparativement au traitement par la ciclosporine. L'ASC moyenne et la Cmax de MPAG étaient environ 30% plus basses sous traitement par tacrolimus que sous ciclosporine. Les taux de MPA et éventuellement la posologie de Myfortic devront être adaptés lors du passage de l'association ciclosporine plus Myfortic à tacrolimus plus Myfortic (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ciclosporine A: la pharmacocinétique de la ciclosporine en microémulsion n'est pas influencée par l'administration d'une dose de Myfortic à l'état d'équilibre.
• -Aciclovir et autres médicaments scindés activement dans les tubules: ils peuvent entrer en compétition avec le MPAG pour l'excrétion tubulaire. En cas d'administration de ce genre d'associations, une surveillance étroite des patients s'impose.
• +L'aciclovir et d'autres médicaments, qui sont sécrétés activement par les tubules, peuvent entrer en compétition avec le MPAG pour la sécrétion tubulaire. En cas d'administration de ce genre d'associations, une surveillance étroite des patients s'impose.
• -L'utilisation de Myfortic pendant la grossesse est liée à un risque accru de malformations congénitales. Bien qu'il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur Myfortic chez la femme enceinte, des malformations congénitales, parfois également des malformations congénitales multiples, ont été rapportées dans le cadre de la période d'observation suivant la commercialisation du mycophénolate mofétil chez les enfants de patients exposés au mycophénolate mofétil en association à d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations suivantes ont été les plus fréquemment signalées:
• +L'utilisation de Myfortic pendant la grossesse est liée à un risque accru de malformations congénitales. Bien qu'il n'existe aucune étude adéquate et bien contrôlée sur Myfortic chez la femme enceinte, des malformations congénitales, parfois également des malformations congénitales multiples, ont été décrites dans le cadre de la période de suivi après la commercialisation du mycophénolate mofétil chez les enfants de patients exposés au mycophénolate mofétil en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse. Les malformations suivantes ont été les plus fréquemment signalées:
• -·malformations de l'œsophage (p.ex. atrésie œsophagienne);
• +·malformations de l'œsophage (p.ex. atrésie de l'œsophage);
• -Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement pendant le premier trimestre de grossesse, des avortements spontanés se sont produits (voir «Effets indésirables», «Période d'observation suivant la commercialisation»). Dans la littérature médicale spécialisée, le risque après une exposition au mycophénolate mofétil est estimé à 45 à 49%, par rapport à un taux situé entre 12 et 33% chez les patientes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées par d'autres immunosuppresseurs.
• +Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement pendant le premier trimestre de grossesse, des avortements spontanés se sont produits (voir «Effets indésirables», «Période de suivi après la commercialisation»). Dans la littérature médicale spécialisée, le risque après une exposition au mycophénolate mofétil est estimé à 45 à 49%, par rapport à un taux situé entre 12 et 33% chez les patientes ayant subi une greffe d'organe solide et traitées par d'autres immunosuppresseurs.
• -Avant de débuter un traitement par Myfortic chez les femmes en âge de procréer, deux tests de grossesse (bêta-HCG dans le sérum ou l'urine) avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml doivent être effectués, et leurs résultats doivent être négatifs. Le deuxième test doit être effectué le cas échéant 8 à 10 jours après le premier test et impérativement avant le début du traitement par Myfortic. Lors des consultations de suivi de routine, les tests de grossesse doivent être répétés. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec les patientes. Les patientes devront être informées qu'elles doivent immédiatement avertir leur médecin si elles tombent enceintes.
• +Avant de débuter un traitement par Myfortic chez les femmes en âge de procréer, deux tests de grossesse (bêta-HCG dans le sérum ou l'urine) avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/ml doivent être effectués, et leurs résultats doivent être négatifs. Le deuxième test doit être effectué 8 à 10 jours après le premier test et immédiatement avant le début du traitement par Myfortic. Lors des consultations de suivi de routine, les tests de grossesse doivent être répétés. Les résultats de tous les tests de grossesse doivent être discutés avec les patientes. Les patientes devront être informées qu'elles doivent immédiatement avertir leur médecin si elles tombent enceintes.
• -Aucune étude n'a été conduite quant aux effets de Myfortic sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Au vu des effets indésirables rapportés, ces effets sont peu probables.
• +Aucune étude n'a été conduite quant aux effets de Myfortic sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Au vu des effets indésirables rapportés à ce jour, ces effets sont peu probables.
• -Les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de deux essais cliniques contrôlés avec Myfortic vs le mycophénolate mofétil (randomisation 1:1) en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes chez 423 transplantés rénaux de novo et chez 322 patients > 6 mois après la transplantation, ainsi qu'après la commercialisation. L'incidence des événements indésirables s'est révélée comparable pour les deux traitements dans chacun des deux collectifs.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés lors de deux essais cliniques contrôlés avec Myfortic vs. le mycophénolate mofétil (randomisation 1:1) en association avec la ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes chez 423 patients transplantés de novo et chez 322 patients sous traitement d'entretien (patients ayant subi une transplantation il y a plus de 6 mois), ainsi qu'après la commercialisation. L'incidence des événements indésirables s'est révélée comparable pour les deux traitements dans chacun des deux collectifs.
• -Globalement, le risque d'effets indésirables est accru chez les personnes âgées en raison de l'immunosuppression.
• -Tumeurs malignes: les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir «Mises en garde et précautions»). Des syndromes lymphoprolifératifs ou des lymphomes sont survenus chez 2 transplantés de novo (0.9%) et chez 2 patients (1.3%) sous traitement d'entretien; des cancers cutanés ne rentrant pas dans la catégorie des mélanomes sont survenus chez 0.9% des transplantés de novo et chez 1.8% des patients sous traitement d'entretien; d'autres modifications de nature maligne ont été observées chez 0.5% des transplantés de novo et chez 0.6% des patients sous traitement d'entretien.
• -Infections opportunistes: tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec le degré d'immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés et qui ont été suivis pendant une année, les infections les plus fréquemment observées ont été celles à CMV, à Candida et au virus herpes simplex. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été rapportées chez 21.6% des transplantés de novo et chez 1.9% des transplantés sous traitement d'entretien.
• +Globalement, le risque d'effets indésirables est accru chez les patients âgés en raison de l'immunosuppression.
• +Tumeurs malignes: les patients recevant un traitement immunosuppresseur comportant plusieurs médicaments en association, y compris le MPA, sont exposés à un risque accru de lymphome et d'autres tumeurs malignes, notamment cutanées (voir «Mises en garde et précautions»). Des maladies lymphoprolifératives ou des lymphomes ont été observés chez 2 patients transplantés de novo (0.9%) et chez 2 patients sous traitement d'entretien (1.3%); des cancers cutanés ne rentrant pas dans la catégorie des mélanomes sont survenus chez 0.9% des patients transplantés de novo et chez 1.8% des patients sous traitement d'entretien; d'autres modifications de nature maligne ont été observées chez 0.5% des patients transplantés de novo et chez 0.6% des patients sous traitement d'entretien.
• +Infections opportunistes: tous les patients transplantés présentent un risque accru de développer des infections opportunistes; ce risque augmente avec le degré d'immunosuppression (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients transplantés rénaux de novo traités par Myfortic en association avec d'autres immunosuppresseurs dans le cadre d'essais cliniques contrôlés et qui ont été suivis pendant une année, les infections les plus fréquemment observées ont été celles à CMV, à Candida et au virus herpes simplex. Des infections à CMV (sérologie positive, virémie ou maladie déclarée) ont été observées chez 21.6% des patients transplantés de novo et chez 1.9% des patients sous traitement d'entretien.
• -Les effets indésirables suspectés d'être imputables au MPA, rapportés chez ≥10% et chez 1 à < 10% des transplantés rénaux traités par Myfortic administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes dans l'un ou l'autre des deux essais cliniques contrôlés, sont listés ci-dessous.
• +Les effets indésirables suspectés d'être imputables au MPA, rapportés chez ≥10% et chez 1 à < 10% des patients transplantés rénaux traités par Myfortic administré en association avec la ciclosporine et les corticoïdes dans l'un ou l'autre des deux essais cliniques contrôlés, sont listés ci-dessous.
• -Très fréquents: infections virales, bactériennes et fongiques (jusqu'à 22.1%), telles qu'infection urinaire, herpes zoster, candidose orale, sinusite, gastroentérite, herpes simplex, rhinopharyngite.
• +Très fréquents: infections virales, bactériennes et fongiques (jusqu'à 22.1%), telles qu'infection urinaire, infection par l'herpès zoster, candidose orale, sinusite, gastroentérite, herpes simplex, rhinopharyngite.
• -Occasionnels: infection de blessures.
• +Occasionnels: infections de blessures.
• -Des cas isolés de congestion pulmonaire et de respiration sténosique ont été rapportés.
• +Des cas isolés de congestion pulmonaire et de respiration sifflante ont été rapportés.
• -Occasionnels: rigidité douloureuse de la paroi abdominale, pancréatite, éructation, hémorragie gastro-intestinale.
• +Occasionnels: tension douloureuse de la paroi abdominale, pancréatite, éructation, hémorragie gastro-intestinale.
• -Fréquents: tests anormaux de la fonction hépatique.
• -Peau
• +Fréquents: tests de la fonction hépatique anormaux.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Rares: rash
• +Rares: rash.
• -Fréquents: augmentation de la créatinémie.
• +Fréquents: augmentation de la créatininémie.
• -Des cas isolés d'hématurie et de nécrose rénale tubulaire ont été rapportés.
• +Des cas isolés d'hématurie et de nécrose tubulaire rénale ont été rapportés.
• -colite, œsophagite (y compris colite et œsophagite à CMV), gastrite à CMV, pancréatite, perforation intestinale, hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques, ulcères duodénaux, iléus, infections sévères parfois menaçant le pronostic vital y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections mycobactériennes atypiques, néphropathie associée à un polyomavirus (PVAN), surtout dans les suites d'une infection à virus BK, cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), occasionnellement à issue fatale, agranulocytose, neutropénie, pancytopénie. Des cas d'aplasie de la lignée érythrocytaire (pure red cell aplasia PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA en association avec d'autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• +colite, œsophagite (y compris colite et œsophagite à CMV), gastrite à CMV, pancréatite, perforation intestinale, hémorragies gastro-intestinales, ulcères gastriques, ulcères duodénaux, iléus, infections sévères menaçant parfois le pronostic vital y compris méningite, endocardite infectieuse, tuberculose et infections mycobactériennes atypiques, néphropathie associée à un polyomavirus (PVAN), surtout à la suite d'une infection à virus BK, cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP), occasionnellement à issue fatale, agranulocytose, neutropénie, pancytopénie. Des cas d'aplasie de la lignée érythrocytaire (pure red cell aplasia, PRCA) ont été rapportés chez des patients traités par des dérivés du MPA en association avec d'autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Chez les enfants des patientes traitées pendant la grossesse par du mycophénolate mofétil (CellCept) en association à d'autres immunosuppresseurs, des malformations congénitales ont été décrites dans le cadre de la période d'observation suivant la commercialisation (voir «Grossesse»).
• -Grossesse, accouchement et période périnatale:
• -Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement au cours du premier trimestre de grossesse, des malformations spontanées sont survenues (voir «Grossesse»).
• +Chez les enfants de patientes exposées au mycophénolate mofétil (CellCept) en association avec d'autres immunosuppresseurs pendant la grossesse, des malformations congénitales ont été décrites dans le cadre de la période de suivi après la commercialisation (voir «Grossesse»).
• +Grossesse, puerpérium et période périnatale
• +Chez les patientes exposées au mycophénolate mofétil, principalement au cours du premier trimestre de grossesse, des avortements spontanés sont survenus (voir «Grossesse»).
• -Bien qu'une dialyse puisse être tentée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, il ne faut pas s'attendre à ce que des quantités cliniquement significatives de MPA actif puissent être éliminées, en raison en particulier de la très forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques (97%). Des substances liant l'acide biliaire telles que la colestyramine peuvent réduire l'exposition systémique de MPA, en intervenant dans la circulation entérohépatique.
• +Bien qu'une dialyse puisse être tentée pour éliminer le métabolite inactif MPAG, il ne faut pas s'attendre à ce que des quantités cliniquement significatives de MPA actif puissent être éliminées, en raison en particulier de la très forte liaison du MPA aux protéines plasmatiques (97%). Des substances liant l'acide biliaire telles que la cholestyramine peuvent réduire l'exposition systémique au MPA en intervenant dans le cycle entéro-hépatique.
• -Le mycophénolate sodique est le sel sodique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) qui inhibe la voie de synthèse de novo du nucléotide guanine sans être intégré à l'ADN.
• -Contrairement à d'autres types cellulaires qui peuvent utiliser des voies de suppléance de synthèse, la prolifération des lymphocytes T et B étant essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, le MPA a un effet cytostatique sur les lymphocytes plus fort que vis-à-vis d'autres cellules. Le mode d'action du MPA est donc complémentaire de celui des inhibiteurs de la calcineurine qui interfèrent avec la transcription des cytokines et les lymphocytes T au repos.
• +Le mycophénolate sodique est le sel sodique de l'acide mycophénolique (MPA). Le MPA est un inhibiteur sélectif, non compétitif et réversible de l'inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH) qui inhibe la voie de synthèse de novo des nucléotides à base de guanine sans être intégré à l'ADN.
• +Contrairement à d'autres types cellulaires qui peuvent utiliser des voies de suppléance de synthèse, la prolifération des lymphocytes T et B étant essentiellement dépendante de la synthèse de novo des purines, le MPA a un effet cytostatique sur les lymphocytes plus fort que vis-à-vis d'autres cellules. Le mécanisme d'action du MPA est donc complémentaire de celui des inhibiteurs de la calcineurine qui interfèrent avec la transcription des cytokines et les lymphocytes T au repos.
• -Cette étude de novo, randomisée, en double aveugle et en double placebo (ERLB301) a été réalisée chez 423 patients transplantés rénaux (MPA = 213, MMF = 210), âgés de 18 à 75 ans. Les critères d'évaluation étaient l'échec du traitement, défini comme une réaction de rejet aigu confirmé par biopsie survenant pour la première fois (BPAR), une perte du greffon, un décès ou une absence de suivi, après 6 mois (principal critère d'évaluation) et après 12 mois de traitement (co-critère principal). L'étude a révélé des résultats comparables pour Myfortic et pour le MMF.
• -Les patients ont reçu soit le MPA (1.44 g/jour), soit le MMF (2 g/jour) en association avec la ciclosporine et des corticostéroïdes pendant 12 mois après la transplantation (1re dose dans les 48 heures après la transplantation). 41% des patients ont reçu un traitement d'induction par des anticorps (anticorps anti-lymphocytes ou anti-thymocytes ou basiliximab). Un traitement d'induction par des anticorps a été administré aux patients des deux groupes, MPA (39.4%) et MMF (42.9%).
• -Une équivalence thérapeutique a pu être démontrée quant à l'incidence des pertes d'efficacité après 6 mois (MPA 25.8% vs MMF 26.2%; IC à 95%: [-8.7, +8.0]). Les critères d'équivalence thérapeutique ont été remplis: l'intervalle de confiance à 95% (IC) de la différence d'incidence entre les principaux critères d'évaluation (BPAR, perte du greffon, décès et absence de suivi à 6 mois) était entièrement situé dans l'intervalle (-12%, 12%). Après 12 mois, l'incidence du BPAR, des pertes du greffon ou des décès a été de 26.3% (MPA) et de 28.1% (MMF) et celle isolée du BPAR a été de 22.5% (MPA) et de 24.3% (MMF). Parmi les patients présentant un BPAR, l'incidence des réactions de rejet aigu sévère a été de 2.1% (MPA) vs 9.8% (MMF) (p = ns).
• -Tableau 1: Analyse du principal critère d'efficacité et de ses composants à 6 et 12 mois (étude ERLB301)
• +Cette étude de novo, randomisée, en double aveugle et avec double placebo («double dummy») (ERLB301) a été réalisée chez 423 patients transplantés rénaux (MPA = 213, MMF = 210), âgés de 18 à 75 ans. Les critères d'évaluation étaient l'échec du traitement, défini comme une réaction de rejet aigu confirmé par biopsie survenant pour la première fois (BPAR), une perte du greffon, un décès ou une absence de suivi, après 6 mois (principal critère d'évaluation) et après 12 mois de traitement (cocritère principal). L'étude a révélé des résultats comparables pour Myfortic et pour le MMF.
• +Les patients ont reçu soit le MPA (1.44 g/jour), soit le MMF (2 g/jour) en association avec la ciclosporine et des corticoïdes pendant 12 mois après la transplantation (1re dose dans les 48 heures après la transplantation). 41% des patients ont reçu un traitement d'induction par des anticorps (anticorps anti-lymphocytes ou anti-thymocytes ou basiliximab). Un traitement d'induction par des anticorps a été administré aux patients des deux groupes, MPA (39.4%) et MMF (42.9%).
• +Une équivalence thérapeutique a pu être démontrée quant à l'incidence des pertes d'efficacité après 6 mois (MPA 25.8% vs. MMF 26.2%; IC à 95%: [-8.7, +8.0]). Les critères d'équivalence thérapeutique ont été remplis: l'intervalle de confiance (IC) à 95% de la différence d'incidence entre les principaux critères d'évaluation (BPAR, perte du greffon, décès et absence de suivi à 6 mois) était entièrement situé dans l'intervalle (-12%, 12%). Après 12 mois, l'incidence du BPAR, des pertes du greffon ou des décès a été de 26.3% (MPA) et de 28.1% (MMF) et celle isolée du BPAR a été de 22.5% (MPA) et de 24.3% (MMF). Parmi les patients présentant un BPAR, l'incidence des réactions de rejet aigu sévère a été de 2.1% (MPA) vs 9.8% (MMF) (p = ns).
• +Tableau 1: Analyse du critère d'évaluation principal de l'efficacité et de ses composants à 6 et 12 mois (étude ERLB301)
• -L'étude sur le traitement d'entretien a été réalisée au moins 6 mois après la transplantation chez 322 patients transplantés rénaux (MPA = 159, MMF = 163) âgés de 18 à 75 ans qui avaient été traités jusqu'à au moins 4 semaines avant le début de l'étude par 2 g/jour de MMF en association avec la ciclosporine, avec ou sans corticostéroïdes. Les patients ont été randomisés (1:1), attribués au groupe MPA ou MMF et traités par 1.44 g/jour ou 2 g/jour pendant 12 mois. L'objectif des examens était de déterminer la fréquence et la sévérité des événements gastro-intestinaux et de la neutropénie comme critère d'évaluation et l'incidence de la perte d'efficacité (c.-à-d. BPAR, perte du greffon ou décès) à 6 et 12 mois.
• -Après 3 et 12 mois, l'incidence des événements gastro-intestinaux sous Myfortic était numériquement supérieure à celle sous MMF (26% vs 21% et 32% vs 26%). Seul 1 cas de neutropénie a été identifié pendant l'étude dans le groupe MMF comme «adverse event». Les deux groupes ont présenté des caractéristiques similaires quant à l'efficacité.
• +L'étude sur le traitement d'entretien a été réalisée au moins 6 mois après la transplantation chez 322 patients transplantés rénaux (MPA = 159, MMF = 163) âgés de 18 à 75 ans qui avaient été traités jusqu'à au moins 4 semaines avant le début de l'étude par 2 g/jour de MMF en association avec la ciclosporine, avec ou sans corticoïdes. Les patients ont été randomisés (1:1), attribués au groupe MPA ou MMF et traités par 1.44 g/jour ou 2 g/jour pendant 12 mois. L'objectif des examens était de déterminer la fréquence et la sévérité des événements gastro-intestinaux et de la neutropénie comme critère d'évaluation et l'incidence de la perte d'efficacité (c.-à-d. BPAR, perte du greffon ou décès) à 6 et 12 mois.
• +Après 3 et 12 mois, l'incidence des événements gastro-intestinaux sous Myfortic était numériquement supérieure à celle sous MMF (26% vs. 21% et 32% vs 26%). Seul 1 cas de neutropénie dans le groupe MMF a été identifié comme «adverse event» pendant l'étude. Les deux groupes ont présenté des caractéristiques similaires quant à l'efficacité.
• -Après administration orale, l'absorption du mycophénolate sodique est presque complète. La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique (MPA) chez les patients transplantés rénaux qui recevaient en même temps de la ciclosporine, était de 71%. Un certain effet de premier passage existe. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale est d'env. 1.5–2 h.
• -Comparée à une administration à jeun, l'administration de 720 mg de Myfortic avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1000 calories) n'a pas montré d'effets sur l'AUC du MPA. Cependant, une réduction de 33% de la concentration maximale (Cmax) a été observée.
• -En raison du cycle entérohépatique, un deuxième pic de MPA est observé 6–8 h après l'administration de Myfortic.
• +Après administration orale, l'absorption du mycophénolate sodique est presque complète. La biodisponibilité absolue de l'acide mycophénolique (MPA) chez les patients transplantés rénaux stables qui recevaient en même temps de la ciclosporine, était de 71%. Un certain effet de premier passage existe. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale de MPA est d'env. 1.5 à 2 h.
• +Comparée à une administration à jeun, l'administration de 720 mg de Myfortic avec un repas riche en graisses (55 g de graisses, 1000 calories) n'a pas montré d'effets sur l'ASC du MPA. Cependant, une réduction de 33% de la concentration maximale (Cmax) du MPA a été observée.
• +En raison du cycle entéro-hépatique, un deuxième pic de MPA est observé 6 à 8 h après l'administration de Myfortic.
• -Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 l. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97% et de 82%. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution de la concentration des protéines plasmatiques (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie) ainsi que lors de l'utilisation concomitante de médicaments à forte fixation protéique. Cette situation peut exposer les patients concernés à un risque accru d'effets indésirables liés au MPA (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 l. L'acide mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques, à hauteur respectivement de 97% et de 82%. La concentration de MPA libre peut augmenter en cas de diminution de la concentration des protéines plasmatiques (urémie, insuffisance hépatique, hypoalbuminémie) ainsi que lors de la prise concomitante de médicaments à forte fixation protéique. Cette situation peut exposer les patients concernés à un risque accru d'effets indésirables liés au MPA (voir «Mises en garde et précautions»).
• -La majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous forme de MPAG. Le MPAG excrété dans la bile est issu du cycle entérohépatique.
• +La majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous forme de MPAG. Le MPAG excrété dans la bile est issu du cycle entéro-hépatique.
• -Insuffisance rénale: les concentrations plasmatiques du MPA lors de fonction rénale normale et jusqu'à une fonction absente (vitesse de filtration glomérulaire <5 ml/min) étaient comparables. Les concentrations plasmatiques de MPAG ont augmenté lorsque la fonction rénale se réduisait; lors d'anurie, elles étaient env. 8 fois plus élevées que la normale. Ni la clairance du MPA ni celle du MPAG ne sont influencées par l'hémodialyse.
• +Insuffisance rénale: les concentrations plasmatiques du MPA en cas de fonction rénale normale ou absente (débit de filtration glomérulaire < 5 ml/min) étaient comparables. Les concentrations plasmatiques de MPAG ont augmenté lorsque la fonction rénale se réduisait; lors d'anurie, elles étaient env. 8 fois plus élevées que la normale. Ni la clairance du MPA ni celle du MPAG n'ont été affectées par l'hémodialyse.
• -Insuffisance hépatique: chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronidation hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique.
• -En présence d'une hépatopathie avec prédominance de trouble cholestatique, comme lors de cirrhose biliaire primaire, un effet sur la circulation entérohépatique ne peut pas être exclu.
• +Insuffisance hépatique: chez des volontaires présentant une cirrhose alcoolique, le processus de glucuronoconjugaison hépatique du MPA a été relativement peu affecté par l'atteinte du parenchyme hépatique.
• +En présence d'une hépatopathie avec prédominance de trouble cholestatique, comme lors d'une cirrhose biliaire primitive, un effet sur le cycle entéro-hépatique ne peut pas être exclu.
• -Groupes ethniques/Races: Après l'administration d'une dose unique de 720 mg de Myfortic à 18 Japonais et caucasiens sains, l'exposition (AUCinf) au MPA et au MPAG a été chez les Japonais respectivement 15 et 22% inférieure à celle observée chez les caucasiens. La concentration plasmatique maximale (Cmax) du MPAG a été similaire dans les deux populations; par contre, la concentration maximale (Cmax) du MPA a été de 9.6% plus élevée chez les Japonais.
• +Groupes ethniques/Races: après l'administration d'une dose unique de 720 mg de Myfortic à 18 Japonais et caucasiens sains, l'exposition (ASCinf) au MPA et au MPAG a été chez les Japonais respectivement 15 et 22% inférieure à celle observée chez les caucasiens. La concentration plasmatique maximale (Cmax) du MPAG a été similaire dans les deux populations; par contre, la concentration maximale (Cmax) du MPA a été de 9.6% plus élevée chez les Japonais.
• -Le système hématopoïétique et lymphatiques ont été les principaux organes affectés dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris. Une anémie aplastique régénérative, dose-dépendante, légère à nette, a été observée chez les rongeurs exposés au MPA. L'analyse des myélogrammes a montré une nette diminution des cellules érythroïdes (érythroblastes et normoblastes polychromatiques) (chez le rat et la souris), ainsi qu'une augmentation de volume dose-dépendante de la rate et une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire (seulement chez la souris). Les rats ont semblé être plus sensibles au développement d'une anémie liée au traitement que les souris. Chez le rat, cet effet a été observé essentiellement à des doses supérieures ou égales à 20 mg/kg avec une exposition systémique (AUC) de 216.5 et 396.3 µg·h/ml chez les animaux mâles et femelles. Cela correspond à environ 1.9 ou respectivement 3.3 fois les concentrations systémiques (AUC moyenne de 111.4 µg·h/ml) observées après administration de la dose recommandée de 1.44 g/jour de Myfortic chez les transplantés rénaux.
• -Le profil de toxicité du mycophénolate sodique chez l'animal correspond aux effets indésirables observés chez l'homme lors d'une exposition au MPA, ce qui conforte dès lors les données de sécurité obtenues chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• +Le système hématopoïétique et lymphatique a été le principal système d'organes affecté dans les études de toxicologie conduites avec le mycophénolate sodique chez le rat et la souris. Une anémie aplastique régénérative, dose-dépendante, légère à nette, a été observée chez les rongeurs exposés au MPA. L'analyse des myélogrammes a montré une nette diminution des cellules érythroïdes (érythroblastes et normoblastes polychromatiques) (chez le rat et la souris), ainsi qu'une augmentation de volume dose-dépendante de la rate et une augmentation de l'hématopoïèse extramédullaire (seulement chez la souris). Les rats ont semblé être plus sensibles au développement d'une anémie liée au traitement que les souris. Chez le rat, cet effet a été observé essentiellement à des doses supérieures ou égales à 20 mg/kg avec une exposition systémique (ASC) de 216.5 et 396.3 µg·h/ml chez les animaux mâles et femelles. Cela correspond à environ 1.9 ou 3.3 fois les concentrations systémiques (ASC moyenne de 111.4 µg·h/ml) observées après administration de la dose recommandée de 1.44 g/jour de Myfortic chez les patients transplantés rénaux.
• +Le profil de toxicité non clinique du mycophénolate sodique semble correspondre aux effets indésirables observés chez l'homme lors d'une exposition au MPA, ce qui conforte dès lors les données de sécurité obtenues chez les patients (voir «Effets indésirables»).
• -Le mycophénolate sodique n'a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 40 mg/kg/jour ni chez les femelles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. Ces doses représentent 5–9 fois les doses cliniques.
• -Dans une étude du potentiel tératogène du mycophénolate sodique, au cours de laquelle il a été administré chez le rat à une dose de 1 mg/kg, des malformations, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale ont été observées dans la descendance. L'exposition systémique à cette dose représente 0.05 fois l'exposition clinique à la dose de 1.44 g/jour de Myfortic (voir «Grossesse, Allaitement»). Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, la dose maximale utilisée d'acide mycophénolique (sous forme de sel sodique, 3 mg/kg) a provoqué un retard du développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles et décollement du prépuce chez les mâles).
• +Le mycophénolate sodique n'a eu aucun effet sur la fertilité de rats mâles à des doses orales atteignant 40 mg/kg/jour ni chez les femelles à des doses orales atteignant 20 mg/kg/jour. Ces doses représentent 5 à 9 fois les doses cliniques.
• +Dans une étude du potentiel tératogène du mycophénolate sodique au cours de laquelle il a été administré au rat à une dose de 1 mg/kg, des malformations, notamment une anophtalmie, une exencéphalie et une hernie ombilicale ont été observées dans la descendance. L'exposition systémique à cette dose représente 0.05 fois l'exposition clinique à la dose de 1.44 g/jour de Myfortic (voir «Grossesse, Allaitement»). Dans une étude du développement prénatal et postnatal réalisée chez le rat, la dose maximale utilisée d'acide mycophénolique (sous forme de sel sodique, 3 mg/kg) a provoqué un retard du développement (réflexe pupillaire anormal chez les femelles et décollement du prépuce chez les mâles).
• -Le potentiel génotoxique du mycophénolate sodique a été déterminé dans le cadre de cinq tests. Le MPA s'est révélé mutagène dans le test à la thymidine kinase sur lymphome de souris, le test du micronoyau sur cellules de hamster chinois V79 et le test du micronoyau in vivo chez la souris. Le mycophénolate sodique s'est révélé dénué de potentiel génotoxique dans le test de mutation génique sur bactérie et dans le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains. La dose la plus faible ayant fait preuve d'effets génotoxiques dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris a conduit à une exposition systémique (AUC ou Cmax) environ 3 fois supérieure à celle observée chez des transplantés rénaux traités par Myfortic à la dose clinique étudiée de 1.44 g/jour.
• +Le potentiel génotoxique du mycophénolate sodique a été déterminé dans le cadre de cinq tests. Le MPA s'est révélé mutagène dans le test à la thymidine kinase sur lymphome de souris, le test du micronoyau sur cellules de hamster chinois V79 et le test du micronoyau in vivo chez la souris. Le mycophénolate sodique s'est révélé dénué de potentiel génotoxique dans le test de mutation génique sur bactérie et dans le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains. La dose la plus faible ayant fait preuve d'effets génotoxiques dans un test du micronoyau sur moelle osseuse de souris a conduit à une exposition systémique (ASC ou Cmax) environ 3 fois supérieure à celle observée chez des patients transplantés rénaux traités par Myfortic à la dose clinique testée de 1.44 g/jour.
• -Dans une étude de carcinogénicité orale de 104 semaines chez le rat, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes atteignant 9 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène. La dose la plus forte étudiée a conduit à une exposition systémique environ 0.6–1.2 fois celle observée chez des transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1.44 g/jour. Des résultats comparables ont été observés dans une étude parallèle conduite chez des rats avec le mycophénolate mofétil. Dans un essai de carcinogénicité orale de 26 semaines réalisé sur un modèle de souris transgénique (hétérozygote) P53±, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène.
• +Dans une étude de carcinogénicité de 104 semaines chez le rat, le mycophénolate sodique administré par voie orale à des doses quotidiennes atteignant 9 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène. La dose la plus forte testée a conduit à une exposition systémique environ 0.6 à 1.2 fois plus élevée que celle observée chez des patients transplantés rénaux traités à la dose recommandée de 1.44 g/jour. Des résultats comparables ont été observés dans une étude parallèle conduite chez des rats avec le mycophénolate mofétil. Dans un essai de carcinogénicité orale de 26 semaines réalisé sur un modèle de souris transgénique (hétérozygote) P53±, le mycophénolate sodique administré à des doses quotidiennes allant jusqu'à 200 mg/kg s'est révélé dénué de potentiel tumorigène.
• -Myfortic 360 mg comprimés gastro-résistants: 120. [B].
• +Myfortic 360 mg comprimés gastro-résistants: 120. [B]
• -Avril 2022
• +Janvier 2023