• -•traitement de l’acromégalie chez les patients chez lesquels le traitement chirurgical et/ou la radiothérapie n’ont apporté aucune normalisation de la sécrétion d’hormone de croissance (GH) ou ne peuvent pas être entrepris.
• -•traitement de symptômes de tumeurs neuroendocrines (en particulier carcinoїdes).
• -•traitement de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP de grade G1 et d’un sous-groupe de grade G2 (index Ki67 jusqu’à 10%)) dont la localisation primaire est dans l’intestin moyen, le pancréas ou est inconnue (à l’exclusion du rectum), chez les patients adultes atteints d’une affection non opérable, localement avancée ou métastatique.
• +·traitement de l’acromégalie chez les patients chez lesquels le traitement chirurgical et/ou la radiothérapie n’ont apporté aucune normalisation de la sécrétion d’hormone de croissance (GH) ou ne peuvent pas être entrepris.
• +·traitement de symptômes de tumeurs neuroendocrines (en particulier carcinoїdes).
• +·traitement de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP de grade G1 et d’un sous-groupe de grade G2 (index Ki67 jusqu’à 10%)) dont la localisation primaire est dans l’intestin moyen, le pancréas ou est inconnue (à l’exclusion du rectum), chez les patients adultes atteints d’une affection non opérable, localement avancée ou métastatique.
• -Une surveillance prolongée devra être exercée portant sur les symptômes et les taux de GH et d’IGF-1, pour autant que la clinique l’exige. La taille de la tumeur doit être contrôlée régulièrement par un examen radiologique de l’hypophyse.
• +Une surveillance prolongée devra être exercée portant sur les symptômes ainsi que sur les taux de GH et d’IGF-1 prolongée devra être exercée, lorsque cela est indiqué sur le plan clinique. La taille de la tumeur doit être contrôlée régulièrement par un examen radiologique de l’hypophyse.
• -Une surveillance étroite des symptômes est nécessaire lors du prolongement des intervalles de traitement.
• +Une surveillance étroite des symptômes est nécessaire en cas de passages à des intervalles prolongés de traitement.
• +Instructions posologiques particulières
• +
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir paragraphe «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir paragraphe «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir paragraphe «Pharmacocinétique»).
• +Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés en raison de la grande marge thérapeutique du lanréotide (voir «Pharmacocinétique»).
• +Vous trouverez des instructions précises dans la notice d’emballage.
• +
• -Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et induire la formation de calculs biliaires, ce qui nécessite une surveillance régulière des patients. Un examen échographique de la vésicule biliaire ainsi qu’une exploration du pancréas sont recommandés au début du traitement, puis tous les 6 mois (voir paragraphe «Effets indésirables»).
• +Cholélithiase et complications d’une cholélithiase
• +Le lanréotide peut diminuer la motilité de la vésicule biliaire et induire la formation de calculs biliaires, ce qui nécessite une surveillance régulière des patients. Une échographie de la vésicule biliaire ainsi qu’une exploration du pancréas sont recommandés au début du traitement, puis tous les 6 mois (voir «Effets indésirables»).
• -Les études pharmacologiques réalisées chez l’animal et dans l’espèce humaine montrent que le lanréotide, comme la somatostatine et les autres analogues de la somatostatine, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Des hypoglycémies ou des hyperglycémies peuvent donc apparaître chez les patients traités par lanréotide. Il est nécessaire de contrôler la glycémie au début du traitement par lanréotide ainsi qu’à chaque adaptation de la posologie. Le traitement du diabète sera adapté le cas échéant chez les patients diabétiques.
• +Hyperglycémie et hypoglycémie
• +Les études pharmacologiques montrent que le lanréotide, comme la somatostatine et les autres analogues de la somatostatine, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Des hypoglycémies ou des hyperglycémies peuvent donc apparaître chez les patients traités par lanréotide. Il est nécessaire de contrôler la glycémie au début du traitement par lanréotide ainsi qu’à chaque adaptation de la posologie. Le traitement antidiabétique sera adapté le cas échéant chez les patients diabétiques.
• +Influence sur la fonction pancréatique exocrine
• +Une insuffisance pancréatique exocrine a été observée dans certains cas chez des patients ayant reçu du lanréotide pour le traitement de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques. Les symptômes possibles d’une insuffisance pancréatique exocrine sont la stéatorrhée, les selles molles, les ballonnements et la perte de poids. Si de tels symptômes apparaissent, un diagnostic approprié doit être envisagé et, le cas échéant, un traitement adéquat de l’insuffisance pancréatique doit être instauré.
• +Hypothyroïdie
• +
• -Chez les patients sans problème cardiaque sous-jacent, le lanréotide peut conduire à une diminution de la fréquence cardiaque sans forcément atteindre le seuil de la bradycardie. Chez les patients souffrant de pathologies cardiaques avant le début du traitement avec le lanréotide, une bradycardie sinusale peut survenir. La prudence est requise en début de traitement chez les patients souffrant de bradycardie.
• +Bradycardie
• +Chez les patients sans maladie cardiaque préexistante, le lanréotide peut conduire à une diminution de la fréquence cardiaque sans forcément atteindre le seuil de la bradycardie. Chez les patients souffrant de pathologies cardiaques avant le début du traitement par le lanréotide, une bradycardie sinusale peut survenir. La prudence est requise en début de traitement chez les patients présentant des antécédents de bradycardie.
• -Les effets pharmacologiques gastro-intestinaux du lanréotide peuvent provoquer une réduction de l’absorption intestinale de médicaments pris de manière concomitante, y compris la ciclosporine.
• +Les effets pharmacologiques gastro-intestinaux du lanréotide peuvent provoquer une réduction de l’absorption intestinale de médicaments pris de manière concomitante.
• -Un nombre limité de données publiées indiquent que la prise simultanée d’analogues de la somatostatine et de bromocriptine peut augmenter la biodisponibilité de la bromocriptine.
• +Des données publiées en nombre limité indiquent que la prise simultanée d’analogues de la somatostatine et de bromocriptine peut augmenter la biodisponibilité de la bromocriptine.
• +Des données publiées en nombre limité indiquent que les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique de substances métabolisées par les enzymes du cytochrome P450. Ceci pourrait être lié à la suppression de l’hormone de croissance. Puisqu’il n’a pu être exclu que le lanréotide puisse également avoir un tel effet, les autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et qui possèdent un index thérapeutique étroit (par ex. quinidine, cyclosporine) doivent être administrés avec prudence.
• +
• -La prise simultanée de médicaments bradycardisants (par ex. bêta-bloquants) peut avoir un effet additionnel sur la faible baisse de fréquence cardiaque liée à la prise de lanréotide. Il est possible qu’une adaptation de la posologie soit nécessaire lors de cette association.
• -Inhibiteurs enzymatiques
• -Un nombre limité de données publiées disponibles laissent supposer que les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique de substances dont on sait qu’elles sont métabolisées par les enzymes du cytochrome P450. Ceci peut être lié à l’inhibition des facteurs de croissance. Puisqu’il n’a pu être exclu que le lanréotide puisse avoir un tel effet, les autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et qui possèdent un index thérapeutique étroit (par ex. quinidine, terfénadine) doivent être administrés avec prudence.
• +La faible baisse de fréquence cardiaque liée à la prise de lanréotide peut être renforcée lors de l’administration concomitante de médicaments bradycardisants (par ex. bêta-bloquants). Par conséquent, il peut être nécessaire d’adapter la posologie du médicament en question lors de cette association.
• -Des études expérimentales chez l’animal n’ont démontré aucun effet tératogène en rapport avec le lanréotide au cours de l’organogenèse.
• -Les données du nombre limité de femmes enceintes exposées ne permettent pas de tirer des conclusions sur les effets indésirables du lanréotide sur la grossesse ou la santé du fœtus/nouveau-né. Aucune autre donnée épidémiologique n’est disponible à ce jour.
• -Comme les études expérimentales de reproduction sur l’animal ne sont pas toujours applicables à l’homme, le lanréotide ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu’en cas nécessité manifeste.
• +Il n’existe qu’un nombre limité de données (moins de 300 issues de grossesse) sur l’utilisation du lanréotide chez la femme enceinte.
• +Des études expérimentales chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, mais aucun signe d’effet tératogène (voir «Données précliniques»).
• +Le risque potentiel chez l’humain n’est pas connu.
• +Par mesure de précaution, l’utilisation du lanréotide devra être évitée pendant la grossesse.
• -On ignore si ce médicament passe dans le lait maternel.
• -De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, la prudence est recommandée lors de l’administration du lanréotide pendant l’allaitement.
• +On ignore si le lanréotide passe dans le lait maternel.
• +Un risque pour le nouveau-né allaité ne peut être exclu. Par conséquent, Somatuline Autogel ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.
• -Bien qu’aucune influence sur l’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines n’ait été prouvée, des vertiges ont été rapportés lors de l’utilisation de Somatuline Autogel. Si cette situation concerne un patient, il ne doit pas conduire de véhicule ou utiliser de machines.
• +Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer les effets potentiels sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges ont cependant été rapportés lors de l’utilisation de Somatuline Autogel (voir «Effets indésirables»). Si cette situation concerne un patient, il ne doit pas conduire de véhicule ou utiliser de machines.
• -Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’acromégalie et de TNE-GEP et traités par le lanréotide ont été énumérés par classe d’organes selon les catégories suivantes:
• -Très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1000) ; inconnu (ne peut pas être estimé sur la base des données disponibles).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous traitement par le lanréotide sont des affections du tractus gastro-intestinal (les effets les plus souvent rapportés ont été: diarrhées (35,8% (acromégalie), 19,3% (TNE-GEP)) et douleurs abdominales (17,1% (acromégalie), 9% (TNE-GEP)), généralement passagères et d’intensité légère à modérée), cholélithiase (souvent asymptomatique) (20,2% (acromégalie), 5,8% (TNE-GEP)) et réactions au site d’injection (douleurs, nodules et induration).
• +Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques portant sur des patients atteints d’acromégalie et de TNE-GEP et traités par le lanréotide sont énumérés par classe d’organes selon les catégories suivantes:
• +Très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100, < 1/10); occasionnels (≥ 1/1000, < 1/100); rares (≥ 1/10 000, < 1/1000); fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
• +Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous traitement par le lanréotide ont été les affections du tractus gastro-intestinal (en particulier des diarrhées et des douleurs abdominales), qui étaient généralement passagères, et des cholélithiases (souvent asymptomatiques) ainsi que des réactions au site d’injection.
• -Infections et infestations
• -Rares: Abcès au site d’injection
• -Rares: Réactions allergiques (incluant angiooedème, anaphylaxie et hyersensibilité
• +Occasionnels: réactions cutanées allergiques
• +Rares: réactions allergiques (incluant angiooedème, anaphylaxie et hypersensibilité)
• -Fréquents: Hypoglycémie, appétit diminué**, hyperglycémie, diabète
• +Fréquents: hypoglycémie, appétit diminué**, hyperglycémie, diabète
• -Occasionnels: Insomnie*
• +Occasionnels: insomnie*
• -Très fréquents: Diarrhée, douleurs abdominales
• -Fréquents: Nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, gêne abdominale, dyspepsie, stéatorrhée**
• -Occasionnels: Décoloration des selles*
• +Très fréquents: diarrhée (acromégalie 36%; TNE-GEP 19%), douleurs abdominales (acromégalie 17%; TNE-GEP 9%)
• +Fréquents: nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, gêne abdominale, dyspepsie, stéatorrhée**
• +Occasionnels: décoloration des selles*
• +Fréquence inconnue: insuffisance pancréatique exocrine (voir «Mises en garde et précautions»)
• +
• -Très fréquents: Cholélithiase
• -Fréquents: Dilatation biliaire*
• -Occasionnels: Cholécystite
• -Inconnue: Cholangite
• +Très fréquents: cholélithiase (acromégalie 20%, TNE-GEP 6%)
• +Fréquents: dilatation biliaire*
• +Occasionnels: cholécystite
• +Inconnue: cholangite
• -Fréquents: Alopécie, hypotrichose*
• -Occasionnels: Réactions cutanées allergiques
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquents: Douleurs de l’appareil locomoteur**, myalgies**
• +Fréquents: alopécie, hypotrichose*
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: douleurs de l’appareil locomoteur**, myalgies**
• -Fréquents: Asthénie, fatigue, réactions au site d’injection (douleurs, épaississement, induration, nodules, prurit)
• +Fréquents: asthénie, fatigue, réactions au site d’injection (douleurs, épaississement, induration, nodules, prurit)
• +Rares: abcès au site d’injection
• +
• -Un traitement symptomatique doit être utilisé en cas de surdosage.
• +Un traitement symptomatique doit être utilisé en cas de surdosage. Il n’existe pas d’antidote spécifique.
• -Tout comme la somatostatine, le lanréotide présente une activité générale antisécrétoire exocrinienne. Il inhibe la sécrétion basale de la motiline, du GIP (Gastric Inhibitory Peptide) et du polypeptide pancréatique, mais n’a cependant aucune conséquence significative sur l’excrétion de la sécrétine ou de la gastrine. De plus, il diminue le taux sérique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez la plupart des patients atteints de TNE-GEP présentant des taux élevés de ces paramètres. Le lanréotide inhibe l’augmentation, suscitée par les repas, du flux artériel dans la partie supérieure du mésentère et du flux veineux porte. Le lanréotide diminue nettement la sécrétion stimulée par la prostaglandine E1 de l’eau, du sodium, du potassium et du chlore dans l’intestin grêle. Chez les patients acromégales, l’administration prolongée de lanréotide entraîne la baisse du taux de prolactine.
• +Tout comme la somatostatine, le lanréotide présente une activité générale antisécrétoire exocrinienne. Il inhibe la sécrétion basale de motiline, GIP (Gastric Inhibitory Peptide) et polypeptide pancréatique, mais n’a cependant aucune conséquence pertinente sur l’excrétion de la sécrétine ou de la gastrine. De plus, il diminue le taux sérique de chromogranine A et le taux urinaire de 5-HIAA (acide 5-hydroxyindolacétique) chez la plupart des patients atteints de TNE-GEP présentant des taux élevés de ces paramètres. Le lanréotide inhibe l’augmentation, suscitée par les repas, du flux artériel dans la partie supérieure du mésentère et du flux veineux porte. Le lanréotide diminue nettement la sécrétion stimulée par la prostaglandine E1 de l’eau, du sodium, du potassium et du chlore dans l’intestin grêle. Chez les patients acromégales, l’administration prolongée de lanréotide entraîne la baisse du taux de prolactine.
• -Une étude clinique multicentrique en ouvert a été réalisée chez 133 patients acromégales qui avaient été traités auparavant par Somatuline L.P., la forme à 30 mg présentée sous forme de microparticules à libération prolongée de la substance active, pour déterminer l’efficacité de l’injection sous-cutanée profonde à trois reprises de Somatuline Autogel administré à dose constante (60 mg, 90 mg ou 120 mg).
• -Cette étude comportait un plan avec permutation. Au cours de la première phase, les patients acromégales recevaient la formulation de microparticules à 30 mg aux intervalles posologiques utilisés avant l’entrée dans l’étude. Au cours de la seconde phase, les patients passaient à Somatuline Autogel. Durant cette phase, les patients recevaient pendant trois mois Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg ou 120 mg, selon l’intervalle entre les doses utilisé pour la formulation de microparticules à 30 mg administrée au cours de la première phase.
• -Les concentrations sériques de lanréotide mesurées chez les patients à la fin du 3e intervalle d’administration de Somatuline Autogel et à la fin du 4e intervalle après l’administration de la formulation de microparticules à 30 mg étaient de 2,17 ± 0,92 µg/l (tous dosages combinés) et 2,37 ± 1,13 µg/l.
• -L’étude montre que l’efficacité de Somatuline Autogel après trois injections tous les 28 jours n’était pas inférieure à celle de la formulation de microparticules à 30 mg mesurée après 4 injections (administrées tous les 5 à 16 jours). Les médianes des taux de GH et des taux d’IGF-1 mesurées à la fin du 3e intervalle de doses de Somatuline Autogel étaient comparables à celles mesurées à la fin du 4e intervalle de doses de la formulation de microparticules à 30 mg. Un profil de tolérance comparable a été observé après 3 injections de Somatuline Autogel et 4 injections de la formulation de microparticules à 30 mg.
• -Lors d’une autre étude clinique réalisée avec 93 patients traités par la formulation de microparticules à 30 mg, un allongement de l’intervalle entre les doses avec Somatuline Autogel a été évalué sous contrôle des taux de GH et d’IGF-1. Les patients traités habituellement par la formulation de microparticules à 30 mg tous les 5 à 7 jours ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours, les patients traités habituellement par la formulation de microparticules à 30 mg tous les 8 à 11 jours ont reçu Somatuline Autogel120 mg tous les 42 jours et les patients traités habituellement par la formulation de microparticules à 30 mg tous les 12 à 16 jours ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 56 jours. Les taux de GH et d’IGF-1 sont restés stables.
• -Lors d’une étude en ouvert, 90 patients acromégales auparavant non traités avec un diagnostic de macroadénome hypophysaire ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours sur 48 semaines. Les patients pour lesquels une opération de l’hypophyse ou une radiothérapie se serait probablement avérée nécessaire pendant la durée de l’étude ont été exclus de l’étude. Une réduction du volume tumoral ≥20 % a été observée chez 63 % des patients (95 % IC: 52 % – 73 %). A la semaine 48, lors de laquelle le pourcentage de réduction moyen du volume tumoral était de 26,8 %, le taux de GH était inférieur à 2,5 µg/l chez 77,8 % des patients et le taux d’IGF-1 était normalisé chez 50 % des patients. Une normalisation des taux d’IGF-1 combinée à des taux de GH inférieurs à 2,5 µg/l a été observée chez 43,5 % des patients. La plupart des patients ont rapporté une nette régression des symptômes liés à l’acromégalie tels que fatigue, transpiration excessive, douleurs articulaires et œdème des tissus mous. Une réduction précoce et persistante du volume tumoral et une diminution des taux de GH et d’IGF-1 ont été observées à partir de la semaine 12.
• +L’efficacité de Somatuline Autogel a été évaluée dans une étude multicentrique en ouvert menée chez n=133 patients atteints d’acromégalie. Les patients inclus avaient été traités auparavant avec une forme galénique qui n’était plus commercialisée (30 mg sous forme de microparticules à injecter tous les 5 à 16 jours).
• +Les patients ont reçu 3 injections de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg ou 120 mg à des intervalles de 28 jours. La dose était ici déterminée en fonction de la dose nécessaire pendant le traitement précédent.
• +L’objectif principal de l’étude était de montrer qu’après trois injections sous-cutanées (s.c.) profondes répétées (tous les 28 jours à dose fixe), la formulation de Somatuline Autogel n’était pas moins efficace que le traitement précédent basé sur le taux de GH. Les résultats ont démontré la non-infériorité de Somatuline Autogel par rapport au traitement précédent. Ainsi, la médiane du taux de GH et de la concentration d’IGF-1 à la fin du troisième intervalle entre les doses était comparable à celle observée pendant le traitement précédent.
• +Une autre étude a porté sur une prolongation de l’intervalle entre les doses chez n=93 patients. Les patients inclus dans cette étude avaient également été traités auparavant avec la formulation sous forme de microparticules de 30 mg. Les patients ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours, tous les 42 jours ou tous les 56 jours, en fonction de la dose nécessaire pendant le traitement précédent. Dans cette étude également, les concentrations de GH et d’IGF-1 sont restées stables sous Somatuline Autogel par rapport au traitement précédent.
• +Une autre étude en ouvert a examiné l’efficacité de Somatuline Autogel sur n=90 patients acromégales naïfs de traitement présentant un macroadénome hypophysaire. Les patients ont reçu au total 12 injections de Somatuline Autogel 120 mg à intervalles de 28 jours. Les patients pour lesquels une opération de l’hypophyse ou une radiothérapie se serait probablement avérée nécessaire pendant la durée de l’étude ont été exclus de l’étude.
• +Le critère d’évaluation principal de l’étude était la proportion de patients présentant une réduction du volume tumoral de ≥20%. Ce critère a été atteint chez 63% des patients (95% IC: 52% – 73%). A la fin du traitement, en semaine 48, la réduction moyenne du volume tumoral était de 26,8%. A cette même date, le taux de GH était <2,5 µg/l chez 77,8% des patients et les concentrations d’IGF-1 s’étaient normalisées chez la moitié des patients. 43,5% des patients présentaient aussi bien un taux de GH <2,5 μg/l qu’une concentration d’IGF-1 dans la norme. Une réduction du volume tumoral et une diminution du taux de GH et d’IGF-1 ont été observées à partir de la semaine 12 et se sont maintenues jusqu’à la fin de l’étude. La plupart des patients ont rapporté une nette régression des symptômes liés à l’acromégalie tels que fatigue, transpiration excessive, douleurs articulaires et œdème des tissus mous. Une réduction précoce et persistante du volume tumoral et une diminution des taux de GH et d’IGF-1 ont été observées à partir de la semaine 12.
• -Dans une étude ouverte multicentrique d’ajustement posologique, 55 patients souffrant de tumeurs neuroendocrines ont été traités une fois par mois pendant 6 mois avec Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg ou 120 mg). Une réduction des symptômes hypersudation et diarrhées, liés aux tumeurs neuroendocrines, a été observée pour les 3 dosages. Une étude contrôlée comparative avec un produit enregistré n’a pas été réalisée. Dans les études réalisées avec Somatuline, seul un petit nombre de patients souffrant de tumeurs autres que des tumeurs carcinoïdes avait été inclus.
• -Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)
• -Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo a été réalisée avec Somatuline Autogel pendant une durée fixe de 96 semaines chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques afin d’évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide.
• -Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours (n = 101) ou un placebo (n = 103). La randomisation a été stratifiée au début du traitement en fonction des traitements antérieurs et de la présence/l’absence d’une progression (au début de l’étude), déterminée au moyen des critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) pendant la phase de sélection de 3-6 mois. Les patients avaient des affections métastatiques et/ou localement avancées non opérables, dont l’examen histologique avait confirmé la présence de tumeurs avec des récepteurs de la somatostatine positifs, bien ou moyennement différenciées, dont la localisation primaire était dans le pancréas (44,6% des patients), l’intestin moyen (35,8%), le rectum (6,9%) ou était autre/inconnue (12,7%).
• -69% des patients atteints de TNE-GEP présentaient une tumeur de grade 1 (G1), défini par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5% de la population totale de patients) ou par un index mitotique < 2 mitoses/10 HPF (18,5% de la population totale de patients). 30% des patients atteints de TNE-GEP présentaient une tumeur d’un grade 2 inférieur (G2), défini par un index Ki67 > 2% - ≤ 10%). Le grade tumoral n’était pas disponible chez 1% des patients. Les patients atteints de TNE-GEP G2 avec un indice de prolifération cellulaire plus élevé (index Ki67 > 10% - ≤ 20%) et les patients atteints de tumeurs neuroendocrines GEP G3 (index Ki67 > 20%) avaient été exclus de l’étude.
• +Dans une étude ouverte multicentrique d’ajustement posologique, 55 patients souffrant de tumeurs neuroendocrines ont été traités une fois par mois pendant 6 mois avec Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg ou 120 mg). Une réduction des symptômes hypersudation et diarrhées, liés aux tumeurs neuroendocrines, a été observée pour les 3 dosages. Une étude contrôlée comparative avec un produit autorisé n’a pas été réalisée. Dans les études réalisées avec Somatuline, seul un petit nombre de patients souffrant de tumeurs autres que des tumeurs neuroendocrines de l’intestin moyen avait été inclus.
• +Tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)
• +Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, multicentrique et contrôlée contre placebo a été réalisée avec Somatuline Autogel chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques afin d’évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide.
• +Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu Somatuline Autogel 120 mg (n=101) ou un placebo (n = 103) tous les 28 jours pendant 96 semaines. Le critère principal d’efficacité est le temps écoulé jusqu’à la progression de la maladie ou le décès dans un délai de 96 semaines à compter du début du traitement à l’étude. La randomisation a été stratifiée au début du traitement en fonction des traitements antérieurs et de la présence/l’absence d’une progression (au début de l’étude), déterminée au moyen des critères RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) pendant la phase de sélection de 3-6 mois.
• +Les patients avaient des affections métastatiques et/ou localement avancées non opérables, dont l’examen histologique avait confirmé la présence de tumeurs avec des récepteurs de la somatostatine positifs, bien ou moyennement différenciées, dont la localisation primaire était dans le pancréas (44,6% des patients), l’intestin moyen (intestin grêle, caecum ou appendice: 35,8%), le segment terminal de l’intestin (côlon, rectum, canal anal ou anus: 6,9%) ou était autre/inconnue (12,7%).
• +69% des patients présentaient une tumeur de grade 1 (G1), défini par un index de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5%) ou par un index mitotique < 2 mitoses/10 HPF (18,5%). 30% des patients présentaient une tumeur d’un grade 2 inférieur (G2), défini par un index Ki67 > 2% - ≤ 10%). Chez 1% des patients, le grade tumoral n’était pas disponible. Les patients atteints de TNE-GEP G2 avec un indice de prolifération cellulaire plus élevé (index Ki67 > 10% - ≤ 20%) et les patients atteints de tumeurs neuroendocrines GEP G3 (index Ki67 > 20%) avaient été exclus de l’étude.
• -Les traitements mensuels par Somatuline Autogel ont entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS, à savoir une réduction de 53% en termes de progression ou de décès par rapport au placebo (Hazard Ratio: 0,47, IC à 95%: 0,30, 0,73, p = 0,0002). La PFS médiane n’a pas été atteinte dans la semaine 96 avec Somatuline Autogel, tandis que la PFS médiane a été atteinte avec le placebo à la semaine 72.
• -Un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Somatuline Autogel 120 mg a été constaté chez des patients atteints de tumeurs du pancréas, de l’intestin moyen et de localisation primaire autre/inconnue, comme au sein de toute la population étudiée. Le nombre limité de patients atteints de tumeurs du rectum (14/204) a rendu difficile l’interprétation des résultats dans ce sous-groupe. Les données disponibles indiquent que le lanréotide n’apporte aucun bénéfice chez ces patients.
• +Les traitements mensuels par Somatuline Autogel 120 mg ont entraîné une amélioration statistiquement significative de la PFS, à savoir une réduction de 53% en termes de progression ou de décès par rapport au placebo (Hazard Ratio: 0,47, IC à 95%: 0,30, 0,73, p = 0,0002). La PFS médiane n’a pas été atteinte dans la semaine 96 avec Somatuline Autogel 120 mg, tandis qu’elle a été atteinte avec le placebo à la semaine 72.
• +Un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Somatuline Autogel 120 mg a été constaté aussi bien dans la population totale que dans chacun des sous-groupes de patients atteints de tumeurs du pancréas, de l’intestin moyen (intestin grêle, caecum ou appendice) et de localisation primaire autre/inconnue. Les résultats obtenus chez les patients dont la tumeur était localisée dans le segment terminal de l’intestin (côlon, rectum, canal anal ou anus: 14/204) n’ont cependant pas permis de conclusion définitive en raison du faible nombre de cas. Les données disponibles n’indiquent toutefois pas de bénéfice du lanréotide chez ces patients.
• -Chez les volontaires sains, après une injection sous-cutanée profonde unique de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent jusqu’à atteindre un pic de concentration moyen de 4,3, 8,4 et 6,8 ng/ml. Ces Cmax sont atteintes le premier jour 8, 12 et 7 heures (médiane) après l’administration. La biodisponibilité absolue s’élève à 73,4, 69,0 et 78,4%.
• -Chez les patients atteints d’acromégalie, après une injection sous-cutanée profonde unique de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide augmentent jusqu’à atteindre un pic de concentration moyen de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. Ces Cmax sont atteintes le premier jour 6, 6 et 24 heures après l’administration.
• +Chez les volontaires sains, après une injection sous-cutanée profonde unique de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide ont augmenté jusqu’à atteindre un pic de concentration moyen de 4,3, 8,4 et 6,8 ng/ml. Ces Cmax ont été atteintes le premier jour 8, 12 et 7 heures (médiane) après l’administration. La biodisponibilité absolue s’élevait à 73,4, 69,0 et 78,4%.
• +Chez les patients atteints d’acromégalie, après une injection sous-cutanée profonde unique de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg, les concentrations sériques de lanréotide ont augmenté jusqu’à atteindre un pic de concentration moyen de 1,6, 3,5 et 3,1 ng/ml. Ces Cmax ont été atteintes le premier jour 6, 6 et 24 heures après l’administration.
• -Chez les patients atteints d’acromégalie, Somatuline Autogel a présenté une pharmacocinétique linéaire, non seulement après une dose unique, mais aussi à l’état d’équilibre dans un intervalle posologique de 60 mg à 120 mg.
• +Chez les patients atteints d’acromégalie, Somatuline Autogel a présenté, dans un intervalle posologique de 60 mg à 120 mg, une pharmacocinétique linéaire, non seulement après une dose unique, mais aussi à l’état d’équilibre.
• -Après administration intraveineuse de lanréotide à des volontaires sains, on observe une distribution limitée en dehors des vaisseaux avec un volume de distribution de 16,1 l à l’état d’équilibre.
• +Après administration intraveineuse de lanréotide à des volontaires sains, on observe une distribution extravasculaire limitée avec un volume de distribution de 16,1 l à l’état d’équilibre.
• -Non pertinent.
• +Le métabolisme du lanréotide n’a pas été étudié chez l’humain. Il est toutefois vraisemblable que le lanréotide soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques, de manière similaire au catabolisme des peptides endogènes.
• -Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg à des volontaires sains, les concentrations sériques de lanréotide diminuent lentement et suivent une cinétique de premier ordre avec une demi-vie d’élimination terminale respectivement de 23,3, 27,4 et 30,1 jours. 4 semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide s’élevaient à 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml.
• -Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg à des patients atteints d’acromégalie, les concentrations sériques de lanréotide diminuent lentement et suivent une cinétique de premier ordre. 4 semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide s’élevaient à 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml. Après administration répétée toutes les 4 semaines, les Cmin moyennes à l’état d’équilibre étaient respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml avec les doses de 60 mg, 90 mg et 120 mg.
• -Les concentrations sériques minimales de lanréotide obtenues après 3 injections sous-cutanées profondes de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg ou 120 mg espacées de 28 jours sont identiques aux concentrations sériques minimales de lanréotide observées à l’état d’équilibre chez les patients atteints d’acromégalie ayant précédemment reçu 30 mg de lanréotide par voie intramusculaire tous les 14, 10 ou 7 jours avec la formulation de microparticules.
• -
• +Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg à des volontaires sains, les concentrations sériques de lanréotide ont diminué lentement et ont suivi une cinétique de premier ordre avec une demi-vie d’élimination terminale respectivement de 23,3, 27,4 et 30,1 jours. 4 semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide s’élevaient à 0,9, 1,11 et 1,69 ng/ml.
• +Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg et 120 mg à des patients atteints d’acromégalie, les concentrations sériques de lanréotide ont diminué lentement et ont suivi une cinétique de premier ordre. 4 semaines après l’administration, les concentrations sériques moyennes de lanréotide s’élevaient à 0,7, 1,0 et 1,4 ng/ml. Après administration répétée toutes les 4 semaines, les Cmin moyennes à l’état d’équilibre étaient respectivement de 1,8, 2,5 et 3,8 ng/ml avec les doses de 60 mg, 90 mg et 120 mg.
• -Troubles de la fonction hépatique/rénale
• -Chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale ou hépatique, une adaptation de la dose initiale n’est pas nécessaire car on peut s’attendre à ce que les concentrations sériques du lanréotide de ces patients se situent dans les limites de concentrations sériques aisément tolérées par les personnes saines.
• -Les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique modérés à sévères présentent une clairance réduite (30 %). Le volume de distribution et le temps de séjour moyen augmentent chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique de tout grade.
• -Aucun patient atteint de TNE-GEP et présentant une insuffisance hépatique (selon la classification de Child-Pugh) n’a été étudié.
• +Les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique modérés à sévères présentent une clairance réduite (30%). Le volume de distribution et le temps de séjour moyen augmentent chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique de tout grade.
• +Aucun patient atteint de TNE-GEP et présentant un trouble de la fonction hépatique (selon la classification de Child-Pugh) n’a été étudié.
• -Les patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères présentent une clairance globale du lanréotide réduite approximativement de moitié, liée à une augmentation de la demi-vie et de l’AUC. L’analyse pharmacocinétique de population des 165 patients atteints de TNE-GEP, présentant une insuffisance rénale légère et modérée (106 et 59) et traités par Somatuline Autogel n’a montré aucun effet sur la clairance du lanréotide. Aucun patient atteint de TNE-GEP et présentant une insuffisance rénale sévère n’a été étudié.
• +Les patients souffrant de troubles de la fonction rénale sévères présentent une clairance globale du lanréotide réduite approximativement de moitié, liée à une augmentation de la demi-vie et de l’AUC.
• +L’analyse cinétique de population de 294 patients atteints de TNE-GEP, dont 106 présentant un trouble léger de la fonction rénale et 59 présentant un trouble modéré de la fonction rénale, et traités par Somatuline Autogel, n’a montré aucun effet sur la clairance du lanréotide. Aucun patient atteint de TNE-GEP et présentant un trouble sévère de la fonction rénale n’a été étudié.
• -Par rapport aux personnes saines jeunes, les personnes âgées présentent une augmentation de la demi-vie et du temps de séjour moyen.
• -Il n’est pas nécessaire de modifier les posologies initiales chez les patients âgés car on peut s’attendre à ce que les concentrations sériques du lanréotide de ces patients se situent dans les limites de concentrations sériques aisément tolérées par les personnes saines.
• -L’analyse pharmacocinétique de population des 122 patients atteints de TNE-GEP et âgés de 65 à 85 ans n’a montré aucun effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide.
• +Par rapport aux personnes saines jeunes, les sujets âgés présentent une augmentation de la demi-vie et du temps de séjour moyen.
• +L’analyse cinétique de population de 294 patients atteints de TNE-GEP, dont 122 âgés de 65 à 85 ans, n’a montré aucun effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution du lanréotide.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Le lanréotide ne s’est pas avéré tératogène chez le rat et le lapin. Une toxicité embryo-fœtale a été observée chez le rat (augmentation de la perte préimplantatoire) et chez le lapin (augmentation de la perte post-implantatoire).
• +Des études sur la reproduction menées sur des rates gravides recevant 30 mg/kg par injection sous-cutanée toutes les deux semaines (cinq fois la dose thérapeutique chez l’humain, sur la base d’une comparaison de la surface corporelle) ont montré une diminution du taux de survie des embryons/fœtus. Des études menées sur des lapines gravides recevant 0,45 mg/kg/jour par injection sous-cutanée (deux fois l’exposition thérapeutique chez l’humain à la dose maximale recommandée de 120 mg, sur la base de comparaisons de la surface corporelle relative) ont montré une diminution du taux de survie fœtale et une augmentation des anomalies du squelette/des parties molles des fœtus.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp:» sur les étiquettes et sur la boîte.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur les étiquettes et sur la boîte.
• +Des instructions précises sont disponibles dans la notice d’emballage.
• +
• -Somatuline Autogel est livré dans une seringue préremplie en polypropylène munie d‘un système de sécurité automatique, d‘un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle) et d‘une aiguille d’injection (acier inoxydable) avec un protège-aiguille en plastique.
• +Somatuline Autogel est livré dans une seringue préremplie en polypropylène munie d’un système de sécurité automatique, d’un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle) et d’une aiguille d’injection (acier inoxydable) avec un protège-aiguille en plastique.
• -Mars 2022
• +Octobre 2023