• -OEMéd
• -Excipients: croscarmellose de sodium, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidon, laurylsulfate de sodium.
• +Excipients: croscarmellose de sodium, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone, laurylsulfate de sodium.
• -Ezetrol en association avec un inhibiteur de l’HMG-CoA-Réductase (statine) ou en monothérapie diminue, en accompagnement d’un régime, les taux trop élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale).
• -Ezetrol en association avec du fénofibrate diminue, à côté d’un régime, les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d’apo-lipoprotéine B et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.
• +Ezetrol en association avec un inhibiteur de l’HMG-CoA-Réductase (statine) ou en monothérapie diminue, en accompagnement d’un régime, les valeurs trop élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de triglycérides ainsi que de cholestérol non HDL et augmente le taux de cholestérol HDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale).
• +EZETROL en association avec du fénofibrate diminue, à côté d'un régime, les valeurs élevées de cholestérol total, de cholestérol LDL et d’apo-lipoprotéine B et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte.
• -Ezetrol diminue les valeurs trop élevées de sitostérol et de campéstérol chez les patients atteints de sitostérolémie homozygote.
• -Aucun effet bénéfique d’Ezétrol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a encore été démontré.
• +Ezetrol diminue les valeurs trop élevées de sitostérol et de campestérol chez les patients atteints de sitostérolémie homozygote.
• +Aucun effet bénéfique d'Ezetrol sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a encore été démontré.
• -La posologie recommandée d’Ezetrol est de 10 mg d’ézétimibe une fois par jour, utilisé soit seul soit en association avec une statine ou du fénofibrate. Ezetrol peut être pris à tout moment, indépendamment des repas. L’association d’ézétimibe avec une statine et un fénofibrate n’est pas permise.
• +La posologie recommandée d’Ezetrol est de 10 mg d’ézétimibe une fois par jour, utilisé soit seul soit en association avec une statine ou du fénofibrate. Ezetrol peut être pris à tout moment, indépendamment des repas. Dans le cas d'une utilisation concomitante d'Ezetrol et d'une statine, veuillez consulter également l'information professionnelle du médicament en question. L'association d’ézétimibe avec une statine et un fénofibrate n'est pas permise.
• -Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5–6), aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire.
• -Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7–9) ou sévère (score de Child Pugh >9), le traitement à l’ézétimibe n’est pas recommandé (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5-6), aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire.
• +Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9) ou sévère (score de Child Pugh >9), le traitement à l’ézétimibe n’est pas recommandé (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou l’un des excipients.
• -Lors de l’utilisation simultanée d’Ezetrol et d’une statine ou de fénofibrate, il convient de prendre en compte l’information professionnelle de la statine en question.
• +Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l’un des excipients.
• +Lors de l'utilisation simultanée d’Ezetrol et d’une statine ou de fénofibrate, il convient de prendre en compte l'information professionnelle du médicament en question.
• -Si l’ézétimibe doit être utilisé en même temps qu’une statine ou du fénofibrate, veuillez vous référer à l’information professionnelle de la statine en question.
• +Si l’ézétimibe doit être utilisé en même temps qu’une statine ou du fénofibrate, veuillez vous référer à l’information professionnelle du médicament en question.
• -Des augmentations des transaminases (≥ trois fois la limite supérieure de la norme [LSN]) ont été observées lors d’études contrôlées sur l’association de l’ézétimibe et d’une statine. Lorsque Ezetrol est administré en même temps qu’une statine, la fonction hépatique devrait être vérifiée au début de traitement ainsi que selon les instructions de l’information professionnelle de la statine en question (voir sous «Effets indésirables»).
• +Des augmentations des transaminases (≥ trois fois la limite supérieure de la norme [LSN]) ont été observées lors d’études contrôlées sur l’association de l’ézétimibe et d’une statine. Lorsque Ezetrol est administré en même temps qu’une statine, la fonction hépatique devrait être vérifiée au début du traitement ainsi que selon les instructions de l’information professionnelle de la statine en question (voir sous «Effets indésirables»).
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit Ezetrol 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n = 4650,) soit un placebo (n = 4620). L'incidence de valeurs de transaminases augmentées de façon répétée (à >3 x la LSN) a été de 0,7% sous l'association Ezetrol/simvastatine et de 0,6% sous placebo.
• +
• -Des rapports de post-marketing sur Ezetrol ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités aux statines avant le début du traitement à Ezetrol. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie à Ezetrol, et très rarement sur des cas dans lesquels Ezetrol a été administré en même temps que des médicaments qui sont un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement à Ezetrol, il faut signaler à tous les patients qu’il existe un risque de myopathie. Les patients devraient être instruits de la nécessité de communiquer au médecin les myalgie inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L’emploi d’Ezetrol et de la statine prise en même temps devrait être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer la présence d’une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10× LSN.
• +Des rapports de post-marketing sur Ezetrol ont fait état de cas de myopathie et de rhabdomyolyse, sans mentionner de lien de causalité. La plupart des patients ayant développé une rhabdomyolyse étaient déjà traités aux statines avant le début du traitement à Ezetrol. Il existe de très rares rapports de rhabdomyolyse sous une monothérapie à Ezetrol, et très rarement sur des cas dans lesquels Ezetrol a été administré en même temps que des médicaments qui sont un facteur de risque connu de rhabdomyolyse. Au début du traitement à Ezetrol, il faut signaler à tous les patients qu’il existe un risque de myopathie. Les patients devraient être instruits de la nécessité de communiquer au médecin les myalgies inexpliquées, une sensibilité musculaire ou une faiblesse musculaire. L’emploi d’Ezetrol et de la statine prise en même temps devrait être arrêté immédiatement si une myopathie est diagnostiquée ou suspectée. Les indices laissant supposer la présence d'une myopathie sont les symptômes mentionnés et un taux de créatine phosphokinase (CPK) >10x LSN.
• +Dans une étude clinique randomisée et contrôlée, avec une durée d'observation médiane de 4,9 ans, plus de 9000 patients souffrant d'une affection rénale chronique ont reçu soit Ezetrol 10 mg en association avec de la simvastatine dosée à 20 mg par jour (n = 4650), soit un placebo (n = 4620). L'incidence de myopathie/rhabdomyolyse a été de 0,2% sous l'association Ezetrol/simvastatine et de 0,1% sous placebo.
• +
• -L’administration simultanée avec d’autres fibrates, à l’exception de fénofibrates, n’a pas été examinée. C’est pourquoi l’administration d’Ezetrol avec d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) n’est pas recommandée (voir sous «Interactions»).
• -Fénofibrates
• -Lorsque l’on suspecte une cholélithiase chez un patient qui prend Ezetrol et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués, et un autre traitement hypolipidémiant doit être envisagé (voir sous «Effets indésirables» et la notice d’emballage du fénofibrate).
• -L’association d’ézétimibe avec une statine et un fénofibrate n’est pas recommandée aussi longtemps que son emploi n’a pas été étudié.
• +L'administration simultanée avec d'autres fibrates, à l'exception du fénofibrate, n'a pas été examinée. C'est pourquoi l'administration d’Ezetrol avec d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate) n’est pas recommandée (voir sous «Interactions»).
• +Fénofibrate
• +Lorsque l'on suspecte une cholélithiase chez un patient qui prend Ezetrol et du fénofibrate, des examens de la vésicule biliaire sont indiqués, et un autre traitement hypolipémiant doit être envisagé (voir sous «Effets indésirables» et la notice d'emballage du fénofibrate).
• +L'association d’ézétimibe avec une statine et le fénofibrate n'est pas recommandée aussi longtemps que son emploi n'a pas été étudié.
• -La prudence est de mise lors de l’emploi simultané d’ézétimibe et de ciclosporine. La concentration de ciclosporine doit être surveillée chez les patients prenant en même temps Ezetrol et de la ciclosporine (voir sous «Interactions»).
• +La prudence est de mise lors de l'emploi simultané d'ézétimibe et de ciclosporine. La concentration de ciclosporine doit être surveillée chez les patients prenant en même temps Ezetrol et de la ciclosporine (voir sous «Interactions»).
• -Lors d’un traitement simultané à la warfarine ou à un autre antagoniste de la vitamine K (p.ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l’INR devraient être déterminés à intervalles rapprochés (voir sous «Interactions»).
• +Lors d'un traitement simultané à la warfarine ou à un autre antagoniste de la vitamine K (p. ex. Marcoumar, Sintrom), le temps de Quick ainsi que l’INR devraient être déterminés à intervalles rapprochés (voir sous «Interactions»).
• -Antacides
• +Antacides:
• -Cholestyramine
• -L’utilisation simultanée de cholestyramine a diminué la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) de l’ézétimibe total (ézétimibe et ézétimibe glucuronisé) d’environ 55%. La prise d’Ezetrol devrait se faire au moins 2 heures avant ou 4 heures après l’utilisation de cholestyramine.
• -Ciclosporine
• -Lors d’un traitement simultané à la ciclosporine et à l’ézétimibe, des augmentations des taux d’ézétimibe (en moyenne d’un facteur 3,4, chez un patient atteint d’insuffisance rénale sévère d’un facteur 12) ont été observées chez des patients ayant subi une transplantation rénale, et des élévations des taux de ciclosporine ont été observées chez des volontaires sains (+15%, après des doses répétées de 20 mg d’ézétimibe).
• -Fibrates
• -La sécurité et l’efficacité de l’utilisation simultanée d’ézétimibe en association avec du fénofibrate a été examinée dans le cadre d’une étude clinique (voir sous «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L’administration simultanée d’ézétimibe en association avec d’autres fibrates n’a pas été examinée. L’association d’ézétimibe et d’autres fibrates (à l’exception du fénofibrate) n’est pas recommandée.
• -Fénofibrate
• -Au cours d’une étude pharmacocinétique, l’utilisation simultanée d’ézétimibe en association avec le fénofibrate a augmenté la concentration de l’ézétimibe total de près de 1,5 fois.
• -Gemfibrozil
• -Au cours d’une étude pharmacocinétique, l’utilisation simultanée d’ézétimibe en association avec le gemfibrozil a augmenté la concentration de l’ézétimibe total de près de 1,7 fois.
• -Statines
• +Cholestyramine:
• +L’utilisation simultanée de cholestyramine a diminué la surface sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (AUC) de l’ézétimibe total (ézétimibe et glucuronide d'ézétimibe) d’environ 55%. La prise d’Ezetrol devrait se faire au moins 2 heures avant ou 4 heures après l'utilisation de cholestyramine.
• +Ciclosporine:
• +Lors d'un traitement simultané à la ciclosporine et à l'ézétimibe, des augmentations des taux d’ézétimibe (en moyenne d'un facteur 3,4, chez un patient atteint d'insuffisance rénale sévère d'un facteur 12) ont été observées chez des patients ayant subi une transplantation rénale, et des élévations des taux de ciclosporine ont été observées chez des volontaires sains (+15%, après des doses répétées de 20 mg d'ézétimibe).
• +Fibrates:
• +La sécurité et l'efficacité de l'utilisation simultanée d’ézétimibe en association avec du fénofibrate a été examinée dans le cadre d'une étude clinique (voir sous «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). L'administration simultanée d'ézétimibe en association avec d’autres fibrates n'a pas été examinée. L’association d’ézétimibe et d'autres fibrates (à l'exception du fénofibrate) n’est pas recommandée.
• +Fénofibrate:
• +Au cours d'une étude pharmacocinétique, l'utilisation simultanée d’ézétimibe en association avec le fénofibrate a augmenté la concentration de l’ézétimibe total de près de 1,5 fois.
• +Gemfibrozil:
• +Au cours d'une étude pharmacocinétique, l'utilisation simultanée d’ézétimibe en association avec le gemfibrozil a augmenté la concentration de l’ézétimibe total de près de 1,7 fois.
• +Statines:
• -Warfarine
• -L’emploi simultané d’ézétimibe (10 mg par jour) au cours d’une étude ayant fait appel à 12 volontaires du sexe masculin n’a pas eu d’effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing sur des patients ayant pris Ezetrol en plus d’un traitement à la warfarine, c’est pourquoi l’INR devrait être déterminé à intervalles rapprochés (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• +Warfarine:
• +L'emploi simultané d’ézétimibe (10 mg par jour) au cours d'une étude ayant fait appel à 12 volontaires du sexe masculin n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Il existe toutefois des rapports de post-marketing sur des patients ayant pris Ezetrol en plus d'un traitement à la warfarine, c’est pourquoi l’INR devrait être déterminé à intervalles rapprochés (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse:
• -L’utilisation simultanée d’ézétimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou d’atorvastatine dans le cadre d’études sur le développement embryonnaire/foetal chez des rates gravides n’a pas mis en évidence d’effet tératogène. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir sous «Données précliniques»). Lors de l’utilisation simultanée d’ézétimibe et de fénofibrate, aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats et les lapins.
• +L’utilisation simultanée d’ézétimibe et de lovastatine, de simvastatine, de pravastatine ou d’atorvastatine dans le cadre d’études sur le développement embryonnaire/foetal chez des rates gravides n’a pas mis en évidence d’effet tératogène. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques a été observé (voir sous «Données précliniques»). Lors de l'utilisation simultanée d’ézétimibe et de fénofibrate, aucun effet tératogène n’a été observé chez les rats et les lapins.
• -Période d’allaitement
• +Période d’allaitement:
• -Des études concernant les effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’ont pas été menées. En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l’aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.
• +Des études concernant les effets sur l’aptitude à conduire et à utiliser des machines n’ont pas été menées. En raison des effets indésirables possibles, la capacité de réaction, l'aptitude à conduire et à utiliser des outils et des machines peuvent être altérées.
• -Dans des études cliniques d’une durée allant jusqu’à 112 semaines, ézétimibe 10 mg a été administré seul (N= 2396), en association avec une statine (N= 11’308) ou avec le fénofibrate (N= 185), ont montré: Ezetrol était généralement bien toléré. Chez 1691 patients traités en monothérapie, l’incidence totale des effets indésirables de l’ézétimibe par comparaison avec le placebo était de 13,9% contre 15,5% et le taux d’abandons thérapeutiques en raison d’effets indésirables dus au traitement était de 2,3% sous ézétimibe et de 2,1% sous placebo.
• -Les effets indésirables ci-après ont été rapportés comme fréquents (≥1/100; <1/10) ou occasionnels (≥1/1000; <1/100) chez les patients traités par ézétimibe (N= 2396) en monothérapie, et avec une plus grande incidence qu’avec le placébo (N= 1159) ou chez les patients traités par ézétimibe co-administré avec une statine (N= 11’308) et avec une plus grande incidence qu’avec une statine administrée seule (N= 9361):
• +Des études cliniques d’une durée allant jusqu'à 112 semaines, au cours desquelles l'ézétimibe 10 mg a été administré seul (N=2396), en association avec une statine (N=11'308) ou avec le fénofibrate (N=185), ont montré: Ezetrol était généralement bien toléré. Chez 1691 patients traités en monothérapie, l’incidence totale des effets indésirables de l’ézétimibe par comparaison avec le placebo était de 13,9% par rapport à 15,5% et le taux d’abandons thérapeutiques en raison d’effets indésirables dus au traitement était de 2,3% sous ézétimibe et de 2,1% sous placebo.
• +Les effets indésirables ci-après ont été rapportés comme fréquents (≥1/100; <1/10) ou occasionnels (≥1/1000; <1/100) chez les patients traités par l'ézétimibe (N=2396) en monothérapie, et avec une plus grande incidence qu'avec le placebo (N=1159) ou chez les patients traités par l'ézétimibe co-administré avec une statine (N=11'308) et avec une plus grande incidence qu'avec une statine administrée seule (N=9361):
• -Occasionnels: augmentation des ALAT et/ou ASAT, des CPK, des γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.
• +Occasionnels: augmentation d'ALAT et/ou ASAT, de CPK, de γ-GT ou des tests fonctionnels hépatiques.
• -Des allergies (1,7% ézétimibe contre 0,8% sous placebo) ont été observées lors des études cliniques.
• +Des allergies (1,7% sous ézétimibe par rapport à 0,8% sous placebo) ont été observées lors des études cliniques.
• -Occasionnels: perte de l’appêtit.
• +Occasionnels: perte de l'appétit.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Occasionnels: douleur à la poitrine, douleur.
• -Autres effets au traitement associant ézétimibe et une statine
• +Occasionnels: douleur à la poitrine, douleurs.
• +Autres effets sous traitement associant l'ézétimibe et une statine
• -Fréquents: augmentation des ALAT et/ou ASAT.
• +Fréquents: augmentation d'ALAT et/ou ASAT.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Occasionnels: asthénie, oedème périphérique.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Occasionnels: asthénie, Å“dème périphérique.
• -Au cours d’une étude clinique multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d’hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. La fréquence (intervalle de confiance de 95%) d’augmentations cliniquement significatives (>3× LSN successives) des transaminases sériques était de 4,5% (1,9; 8,8) pour la monothérapie au fénofibrate et de 2,7% (1,2; 5,4) pour l’ézétimibe en association avec le fénofibrate, adapté à la durée du traitement. Les fréquences correspondantes de cholécystectomies étaient de 0,6% (0,0; 3,1) pour la monothérapie au fénofibrate et de 1,7% (0,6; 4,0) pour l’ézétimibe en association avec le fénofibrate (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Au cours d'une étude clinique multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte, 625 patients ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. La fréquence (intervalle de confiance de 95%) d’augmentations cliniquement significatives (>3x LSN successives) des transaminases sériques était de 4,5% (1,9; 8,8) pour la monothérapie au fénofibrate et de 2,7% (1,2; 5,4) pour l’ézétimibe en association avec le fénofibrate, adapté à la durée du traitement. Les fréquences correspondantes de cholécystectomies étaient de 0,6% (0,0; 3,1) pour la monothérapie au fénofibrate et de 1,7% (0,6; 4,0) pour l’ézétimibe en association avec le fénofibrate (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Les augmentations cliniquement significatives des CPK (≥ dix fois la limite supérieure de la norme) chez les patients sous ézétimibe en monothérapie ou sous traitement associant l’ézétimibe et une statine étaient similaires aux augmentations observées sous placebo ou sous monothérapie avec une statine.
• +Les augmentations cliniquement significatives de CPK (≥ dix fois la limite supérieure de la norme) chez les patients sous ézétimibe en monothérapie ou sous traitement associant l’ézétimibe et une statine étaient similaires aux augmentations observées sous placebo ou sous monothérapie avec une statine.
• -Les autres événements indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants. Ces événements indésirables ayant été rapportés de façon spontanée, leur fréquence réelle n’est pas connue et ne peut donc pas être estimée.
• +Les autres événements indésirables rapportés depuis la mise sur le marché du médicament sont les suivants. Ces événements indésirables ayant été rapportés de façon spontanée, leur fréquence réelle n'est pas connue et ne peut donc pas être estimée.
• -Réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angiooedème, éruptions cutanés et urticaire.
• +Réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, angio-Å“dème, éruptions cutanées et urticaire.
• -Hépatite, icterus, cholélithiase, cholécystite.
• +Hépatite, ictère, cholélithiase, cholécystite.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Au cours d’études cliniques, l’utilisation de 50 mg/jour d’ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu’à 14 jours, de 40 mg/jour jusqu’à 56 jours chez 18 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire et 40 mg/jour jusqu’à 26 semaines chez 27 patients atteints de la sitostérolémie homozygote a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n’a été observé lors de l’administration de doses uniques de 5000 mg/kg d’ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d’ézétimibe à des chiens.
• +Au cours d’études cliniques, l’utilisation de 50 mg/jour d’ézétimibe chez 15 volontaires sains pendant une période pouvant aller jusqu’à 14 jours, de 40 mg/jour jusqu'à 56 jours chez 18 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire et 40 mg/jour jusqu'à 26 semaines chez 27 patients atteints de sitostérolémie homozygote a été en général bien tolérée. Chez les animaux, aucun effet toxique n’a été observé lors de l’administration de doses uniques de 5000 mg/kg d’ézétimibe à des rats et des souris ainsi que de 3000 mg/kg d’ézétimibe à des chiens.
• +Dans le cas d'une utilisation concomitante d'Ezetrol et d'une statine, veuillez consulter également l'information professionnelle du médicament en question.
• +
• -Ezetrol appartient à une nouvelle classe de substances hypolipémiantes. Il a été démontré chez l’homme qu’Ezetrol inhibe l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Ezetrol est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d’action se différencie de celui d’autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l’acide fibrique et phytostérol). L’ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l’absorption de cholestérol et de phytostérols dans l’intestin grêle.
• -Dans des études précliniques, l’ézétimibe se déposait sur la bordure en brosse de l’intestin grêle et inhibait l’absorption de cholestérol, ce qui conduisait à une diminution du transport depuis l’intestin vers le foie. Moins de cholestérol est ainsi stocké dans le foie et la clearance du cholestérol à partir du sang est augmentée. L’ézétimibe n’augmente ni l’élimination par voie biliaire (comme les échangeurs d’anions), ni n’inhibe la synthèse du cholestérol dans le foie (comme les statines).
• +Ezetrol appartient à une nouvelle classe de substances hypolipémiantes. Il a été démontré chez l’homme qu’Ezetrol inhibe l’absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Ezetrol est efficace après prise orale, alors que son mécanisme d’action se différencie de celui d’autres classes de médicaments qui diminuent le cholestérol (p.ex. statines, échangeurs anioniques [résines], dérivés de l’acide fibrique et phytostérols). L’ézétimibe se lie à la protéine de transport des stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsable de l'absorption de cholestérol et de phytostérols dans l’intestin grêle.
• +Dans des études précliniques, l’ézétimibe se déposait sur la bordure en brosse de l’intestin grêle et inhibait l’absorption de cholestérol, ce qui conduisait à une diminution du transport depuis l’intestin vers le foie. Moins de cholestérol est ainsi stocké dans le foie et la clairance du cholestérol à partir du sang est augmentée. L’ézétimibe n’augmente pas l’élimination par voie biliaire (comme les échangeurs d’anions), ni n’inhibe la synthèse du cholestérol dans le foie (comme les statines).
• -Au cours d’une étude clinique d’une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d’hypercholestérolémie, l’ézétimibe a inhibé l’absorption intestinale d’environ 54% en comparaison avec le placebo. L’ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse de cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l’ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie. L’ézétimibe en association avec le fénofibrate améliore les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apo-lipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol HDL et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d’hyperlipidémie mixte.
• +Au cours d’une étude clinique d’une durée de deux semaines chez 18 patients atteints d’hypercholestérolémie, l’ézétimibe a inhibé l’absorption intestinale d’environ 54% en comparaison avec le placebo. L’ézétimibe diminue le passage du cholestérol intestinal vers le foie en inhibant son absorption. Les statines diminuent la synthèse de cholestérol dans le foie. Ces mécanismes se conjuguent pour permettre une diminution complémentaire du cholestérol. En association avec une statine, l’ézétimibe a non seulement permis la diminution des taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides, mais a de surcroît entraîné une augmentation du taux de cholestérol HDL allant au-delà des résultats obtenus par monothérapie. L’ézétimibe en association avec le fénofibrate améliore les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apo-lipoprotéine B, de triglycérides, de cholestérol HDL et de cholestérol non HDL chez les patients atteints d'hyperlipidémie mixte.
• -La sélectivité de l’ézétimibe pour l’inhibition de l’absorption du cholestérol a été étudiée dans une série d’études précliniques. L’ézétimibe inhibe l’absorption du 14 C-cholestérol sans agir sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l’éthinyl­estradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
• +La sélectivité de l’ézétimibe pour l’inhibition de l’absorption du cholestérol a été étudiée dans une série d’études précliniques. L’ézétimibe inhibe l’absorption du [14C]-cholestérol sans agir sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l’éthinylestradiol ou des vitamines liposolubles A et D.
• -L’ézétimibe a été étudié chez 1719 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire dans le cadre de deux études multicentriques, menées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d’une durée de douze semaines. En comparaison avec le placebo, l’ézétimibe 10 mg a diminué significativement les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL (voir le tableau 1). La diminution du cholestérol LDL était indépendante de l’âge, du sexe, de l’appartenance ethnique et du taux initial de cholestérol LDL. De plus, l’ézétimibe n’a eu aucune influence sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine, et n’a pas inhibé la synthèse des corticostéroïdes par les glandes surrénales.
• -Tableau 1
• -Changement moyen sous l’ézétimibe chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire.
• - Groupe de N Choles- Choles- Apo B
• - traitement térol térol
• - total LDL
• -Étude 1 Placebo 205 +1 +1 –1
• - Ézétimibe 622 –12 –18 –15
• -Étude 2 Placebo 226 +1 +1 –1
• - Ézétimibe 666 –12 –18 –16
• -Données Placebo 431 0 +1 –2
• -poolées Ézétimibe 1288 –13 –18 –16
• -(Ét. 1 & 2)
• -
• - Groupe de Choles- Tri- Choles-
• - traitement térol glycéri- térol
• - non HDL des¹ HDL
• -Étude 1 Placebo +1 –1 –1
• - Ézétimibe –16 –7 +1
• -Étude 2 Placebo +2 +2 –2
• - Ézétimibe –16 –9 +1
• -Données Placebo +1 0 –2
• -poolées Ézétimibe –16 –8 +1
• -(Ét. 1 & 2)
• +L’ézétimibe a été étudié chez 1719 patients atteints d’hypercholestérolémie primaire dans le cadre de deux études multicentriques, menées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d’une durée de douze semaines. En comparaison avec le placebo, l’ézétimibe 10 mg a diminué significativement les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL (voir le Tableau 1). La diminution du cholestérol LDL était indépendante de l’âge, du sexe, de l’appartenance ethnique et du taux initial de cholestérol LDL. De plus, l’ézétimibe n’a eu aucune influence sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine, et n’a pas inhibé la synthèse des corticostéroïdes par les glandes surrénales.
• +Tableau 1:
• +Changement moyen sous l’ézétimibe chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire
• + Groupe de traitement N Cholestérol total Cholestérol LDL Apo B Cholestérol non HDL Triglycéridesa Cholestérol HDL
• +Étude 1 Placebo 205 +1 +1 -1 +1 -1 -1
• +Ézétimibe 622 -12 -18 -15 -16 -7 +1
• +Étude 2 Placebo 226 +1 +1 -1 +2 +2 -2
• +Ézétimibe 666 -12 -18 -16 -16 -9 +1
• +Données groupées (Ét. 1 & 2) Placebo 431 0 +1 -2 +1 0 -2
• +Ézétimibe 1288 -13 -18 -16 -16 -8 +1
• -¹ Valeur médiane du changement en pour-cent par rapport à la valeur initiale.
• +a Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale
• -Instauration du traitement par ézétimibe simultanément avec une statine
• -Un total de 1187 patients atteints d’hypercholestérolémie ont été examinés au cours de 4 études multicentriques réalisées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d’une durée de douze semaines. L’ézétimibe 10 mg a été utilisé soit en monothérapie, soit en association avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine en différents dosages. La diminution du taux de cholestérol LDL obtenue par l’association d’ézétimibe avec le dosage correspondant le plus faible (10 mg) de toutes les statines était similaire ou supérieure à la diminution du cholestérol LDL obtenue avec la dose la plus élevée de chacune de ces statines en monothérapie (voir tableau 2).
• -Tableau 2
• -Changement moyen de la concentration plasmatique du cholestérol LDL, calculé après adjonction d’ézétimibe aux statines, en pour-cent par rapport à la valeur initiale.
• - Étude Étude Étude Étude
• - atorva- simva- prava- lova-
• - statine statine statine statine
• -Placebo +4 –1 –1 0
• -Ézétimibe –20 –19 –20 –19
• -Statine 10 mg –37 –27 –21 –20
• -Ézétimibe –53 –46 –34 –34
• -+ statine 10 mg
• -Statine 20 mg –42 –36 –23 –26
• -Ézétimibe –54 –46 –40 –41
• -+ statine 20 mg
• -Statine 40 mg –45 –38 –31 –30
• -Ézétimibe –56 –56 –42 –46
• -+ statine 40 mg
• -Statine 80 mg –54 –45 – –
• -Ézétimibe –61 –58 – –
• -+ statine 80 mg
• -Données poolées:
• -tous les dosages –44 –36 –25 –25
• -de statines
• -Données poolées:
• -tous les dosages –56 –51 –39 –40
• -d’ézétimibe
• -+ statines
• +Instauration du traitement par l'ézétimibe simultanément avec une statine
• +Un total de 1187 patients atteints d’hypercholestérolémie ont été examinés au cours de 4 études multicentriques réalisées en double-aveugle, contrôlées par placebo, d’une durée de douze semaines. L’ézétimibe 10 mg a été utilisé soit en monothérapie, soit en association avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine à différents dosages. La diminution du taux de cholestérol LDL obtenue par l’association de l’ézétimibe avec le dosage correspondant le plus faible (10 mg) de toutes les statines était similaire ou supérieure à la diminution du cholestérol LDL obtenue avec la dose la plus élevée de chacune de ces statines en monothérapie (voir Tableau 2).
• +Tableau 2:
• +Changement moyen de la concentration plasmatique du cholestérol LDL, calculé après adjonction d’ézétimibe aux statines, en pour cent par rapport à la valeur initiale
• + Étude atorvastatine Étude simvastatine Étude pravastatine Étude lovastatine
• +Placebo +4 -1 -1 0
• +Ézétimibe -20 -19 -20 -19
• +Statine 10 mg -37 -27 -21 -20
• +Ézétimibe + statine 10 mg -53 -46 -34 -34
• +Statine 20 mg -42 -36 -23 -26
• +Ézétimibe + statine 20 mg -54 -46 -40 -41
• +Statine 40 mg -45 -38 -31 -30
• +Ézétimibe + statine 40 mg -56 -56 -42 -46
• +Statine 80 mg -54 -45 - -
• +Ézétimibe + statine 80 mg -61 -58 - -
• +Données groupées: tous les dosages de statines -44 -36 -25 -25
• +Données groupées: tous les dosages d’ézétimibe + statines -56 -51 -39 -40
• -Dans une analyse poolée de tous les dosages de l’association ézétimibe-statine, l’ézétimibe avait un effet positif sur les taux de cholestérol total, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL, de triglycérides et de cholestérol HDL (voir tableau 3).
• -Tableau 3
• -Analyse poolée du changement moyen en pour-cent par rapport aux taux initiaux de cholestérol total, d’apolipo­protéine B, de cholestérol non HDL, de triglycérides et de cholestérol HDL.
• - Cho- Apo Cho- Trigly- Cho-
• - les- B les- cérides¹ les-
• - térol térol térol
• - total non HDL HDL
• -Ézétimibe –41 –45 –52 –33 +7
• -+ atorvastatine
• -Atorvastatine –32 –36 –41 –24 +4
• -seule
• -Ézétimibe –37 –41 –47 –29 +9
• -+ simvastatine
• -Simvastatine –26 –30 –34 –20 +7
• -seule
• -Ézétimibe –27 –30 –36 –21 +8
• -+ pravastatine
• -Pravastatine –17 –20 –23 –14 +7
• -seule
• -Ézétimibe –29 –33 –38 –25 +9
• -+ lovastatine
• -Lovastatine –18 –21 –23 –12 +4
• -seule
• +Dans une analyse groupée de tous les dosages de l’association ézétimibe-statine, l’ézétimibe avait un effet positif sur les taux de cholestérol total, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL, de triglycérides et de cholestérol HDL (voir Tableau 3).
• +Tableau 3:
• +Analyse groupée du changement moyen en pour cent par rapport aux taux initiaux de cholestérol total, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL, de triglycérides et de cholestérol HDL
• + Cholestérol total Apo B Cholestérol non HDL Triglycéridesa Cholestérol HDL
• +Ézétimibe + atorvastatine -41 -45 -52 -33 +7
• +Atorvastatine seule -32 -36 -41 -24 +4
• +Ézétimibe + simvastatine -37 -41 -47 -29 +9
• +Simvastatine seule -26 -30 -34 -20 +7
• +Ézétimibe + pravastatine -27 -30 -36 -21 +8
• +Pravastatine seule -17 -20 -23 -14 +7
• +Ézétimibe + lovastatine -29 -33 -38 -25 +9
• +Lovastatine seule -18 -21 -23 -12 +4
• -¹ Valeur médiane du changement en pour-cent.
• +a Valeur médiane du changement en pour cent
• -Un total de 769 patients atteints d’hypercholestérolémie ont été examinés dans le cadre d’une étude multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de huit semaines. Ces patients étaient déjà traités avec une statine, sans avoir atteint la valeur cible en termes de cholestérol LDL fixée par le National Cholesterol Education Program (NCEP) (100–160 mg/dl selon la situation de départ). Ils ont été randomisés et traités soit par l’ézétimibe 10 mg, soit par le placebo, en plus de leur traitement par statine en cours.
• +Un total de 769 patients atteints d’hypercholestérolémie ont été examinés dans le cadre d’une étude multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de huit semaines. Ces patients étaient déjà traités avec une statine, sans avoir atteint la valeur cible en termes de cholestérol LDL fixée par le National Cholesterol Education Program (NCEP) (100-160 mg/dl selon la situation de départ). Ils ont été randomisés et traités soit par l’ézétimibe 10 mg, soit par le placebo, en plus de leur traitement par statine en cours.
• -L’ézétimibe associé à un traitement par statine en cours a diminué significativement les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL en comparaison avec le placebo (voir tableau 4). Les diminutions des taux de cholestérol LDL étaient similaires pour toutes les statines.
• -Tableau 4
• -Changement moyen sous l’ézétimibe associé à un traitement en cours par statine¹ chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (changement moyen en pour-cent par rapport au taux initial).
• -Traitement N Choles- Cholestérol LDL
• -(dose journalière) térol
• - total
• -Traitement par 390 –2 –4 (–6 mg/dl³)
• -statine en cours
• -+ placebo
• -Traitement par 379 –17 –25 (–36 mg/dl³)
• -statine en cours
• -+ ézétimibe
• +L’ézétimibe associé à un traitement par statine en cours a diminué significativement les taux de cholestérol total, de cholestérol LDL, d’apolipoprotéine B, de cholestérol non HDL et de triglycérides et a augmenté le taux de cholestérol HDL en comparaison avec le placebo (voir Tableau 4). Les diminutions des taux de cholestérol LDL étaient similaires pour toutes les statines.
• +Tableau 4:
• +Changement moyen sous l’ézétimibe associé à un traitement en cours par statinea chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol total Cholestérol LDL Apo B Cholestérol non HDL Triglycéridesb Cholestérol HDL
• +Traitement par statine en cours + placebo 390 -2 -4 (-6 mg/dl c) -3 -3 -3 +1
• +Traitement par statine en cours + ézétimibe 379 -17 -25 (-36 mg/dlc) -19 -23 -14 +3
• -Traitement Apo B Choles- Tri- Choles-
• -(dose térol glycé- térol
• -journalière) non HDL rides² HDL
• -Traitement par –3 –3 –3 +1
• -statine en cours
• -+ placebo
• -Traitement par –19 –23 –14 +3
• -statine en cours
• -+ ézétimibe
• -
• -¹ Pourcentage de patients par statine: 40% atorvastatine, 31% simvastatine, 29% autres (pravastatine, fluvastatine, cérivastatine, lovastatine).
• -² Valeur médiane du changement en pour-cent par rapport à la valeur initiale.
• -³ Changement du cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale (138 mg/dl resp. 139 mg/dl pour statine + ézétimibe resp. statine + placebo).
• +a Pourcentage de patients par statine: 40% atorvastatine , 31% simvastatine, 29% autres (pravastatine, fluvastatine, cérivastatine, lovastatine)
• +b Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale
• +c Changement du cholestérol LDL par rapport à la valeur initiale (138 mg/dl resp. 139 mg/dl pour statine + ézétimibe resp. statine + placebo)
• -Une étude multicentrique, menée en double-aveugle, d’une durée de 14 semaines, a examiné 621 patients atteints d’hypercholestérolémie, présentant un taux de cholestérol LDL supérieur à 130 mg/dl malgré un traitement par l’atorvastatine 10 mg par jour. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit l’ézétimibe 10 mg en association avec atorvastatine 10 mg, soit atorvastatine 20 mg. La posologie de l’atorvastatine pouvait être augmentée jusqu’à 80 mg dans le bras atorvastatine et jusqu’à 40 mg dans le bras avec association à l’ézétimibe dans le cas où les patients n’atteignaient pas la valeur cible de cholestérol LDL (<100 mg/dl). Le taux moyen initial pour le cholestérol LDL était de 187 mg/dl; environ 60% des patients présentaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. À la fin de l’étude, la différence entre les deux bras de l’étude était significative en ce qui concerne l’atteinte du taux cible de cholestérol LDL; 22% des patients dans le bras associant l’ézétimibe ont atteint le taux de cholestérol LDL visé en comparaison avec 7% des patients sous monothérapie à l’atorvastatine. La différence entre les deux bras en ce qui concerne la diminution du taux de cholestérol LDL était significative après 4 semaines; chez les patients sous association (ézétimibe + atorvastatine 10 mg), cette valeur avait diminué de 24%, chez les patients sous monothérapie (atorvastatine 20 mg) par contre de 9%. Des résultats similaires du taux de cholestérol LDL visé et de la diminution des taux de cholestérol LDL ont été obtenus dans le sous-groupe des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
• -Dans le cadre d’une étude au design similaire, 100 patients atteints d’hypercholestérolémie qui n’avaient pas atteint la valeur cible en termes de taux de cholestérol LDL sous simvastatine 20 mg ont été examinés. L’adjonction d’ézétimibe 10 mg a apporté des avantages similaires par rapport à la titration de la dose de simvastatine seule, tels qu’ils sont décrits plus haut pour l’atorvastatine. C’est ainsi que des différences significatives ont été obtenues quant à l’atteinte du taux cible de cholestérol LDL (27% pour l’ézétimibe + simvastatine contre 3% pour la monothérapie avec simvastatine) et à la diminution du taux de cholestérol LDL (24% pour l’ézétimibe + simvastatine contre 11% pour la monothérapie à la simvastatine).
• +Une étude multicentrique, menée en double-aveugle, d’une durée de 14 semaines, a examiné 621 patients atteints d’hypercholestérolémie, présentant un taux de cholestérol LDL supérieur à 130 mg/dl malgré un traitement par l’atorvastatine 10 mg par jour. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit l’ézétimibe 10 mg en association avec soit l'atorvastatine 10 mg, soit l'atorvastatine 20 mg. La posologie de l’atorvastatine pouvait être augmentée jusqu’à 80 mg dans le bras atorvastatine et jusqu’à 40 mg dans le bras avec association à l’ézétimibe dans le cas où les patients n’atteignaient pas la valeur cible de cholestérol LDL (<100 mg/dl). Le taux moyen initial pour le cholestérol LDL était de 187 mg/dl; environ 60% des patients présentaient une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. À la fin de l’étude, la différence entre les deux bras de l’étude était significative en ce qui concerne l'obtention de la valeur cible de cholestérol LDL; 22% des patients dans le bras associant l’ézétimibe ont atteint le taux de cholestérol LDL visé en comparaison avec 7% des patients sous monothérapie à l’atorvastatine. La différence entre les deux bras en ce qui concerne la diminution du taux de cholestérol LDL était significative après 4 semaines; chez les patients sous association (ézétimibe + atorvastatine 10 mg), cette valeur avait diminué de 24%, chez les patients sous monothérapie (atorvastatine 20 mg) par contre de 9%. Des résultats similaires du taux de cholestérol LDL visé et de la diminution des taux de cholestérol LDL ont été obtenus dans le sous-groupe des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote.
• +Dans le cadre d’une étude au design similaire, 100 patients atteints d’hypercholestérolémie qui n’avaient pas atteint la valeur cible en termes de taux de cholestérol LDL sous simvastatine 20 mg ont été examinés. L’adjonction d’ézétimibe 10 mg a apporté des avantages similaires par rapport à la titration de la dose de simvastatine seule, tels qu’ils sont décrits plus haut pour l’atorvastatine. C’est ainsi que des différences significatives ont été obtenues quant à l’obtention de la valeur cible de cholestérol LDL (27% pour l’ézétimibe + simvastatine contre 3% pour la monothérapie avec simvastatine) et à la diminution du taux de cholestérol LDL (24% pour l’ézétimibe + simvastatine par rapport à 11% pour la monothérapie à la simvastatine).
• -Au cours d’une étude clinique multicentrique, menée en double-aveugle, contrôlée par placebo, 625 patients atteints d’hyperlipidémie mixte ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit du placebo, soit de l’ézétimibe seule, 160 mg de fénofibrate seul ou de l’ézétimibe en association avec 160 mg de fénofibrate.
• -L’ézétimibe en association avec le fénofibrate a diminué de manière significative les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d’apo-lipoprotéine B et de cholestérol non HDL par rapport au fénofibrate seul. La diminution en pour-cent des taux de triglycérides et l’augmentation du taux de cholestérol HDL sous le traitement à l’ézétimibe en association avec le fénofibrate était comparable à celle observée sous le traitement au fénofibrate seul (voir le tableau 5).
• -Tableau 5
• -Modification moyenne sous l’ézétimibe en association avec des fénofibrates chez des patients atteints d’hyperlipidémie mixte (modification moyenne¹ en pour-cent par rapport à la valeur initiale² après 12 semaines).
• -Traitement N Cholestérol Cholestérol Apo B
• -(dose totale LDL
• -journalière)
• -Placebo 63 0 0 –1
• -Ézétimibe 185 –12 –13 –11
• -Fénofibrate 188 –11 –6 –15
• -160 mg
• -Ézétimibe + 183 –22 –20 –26
• -fénofibrate
• -160 mg
• -
• -Traitement Trigly- Cholesté- Cholésterol
• -(dose journalière) cérides¹ rol HDL non HDL
• -Placebo –9 +3 0
• -Ézétimibe –11 +4 –15
• -Fénofibrate 160 mg –43 +19 –16
• -Ézétimibe + –44 +19 –30
• -fénofibrate 160 mg
• +Au cours d'une étude clinique multicentrique, menée en double aveugle, contrôlée par placebo, 625 patients atteints d'hyperlipidémie mixte ont été traités durant 12 semaines au maximum, et 576 durant une année au maximum. Les patients ont été randomisés et ont reçu soit du placebo, soit de l’ézétimibe seul, soit 160 mg de fénofibrate seul soit de l’ézétimibe en association avec 160 mg de fénofibrate.
• +L’ézétimibe en association avec le fénofibrate a diminué de manière significative les taux élevés de cholestérol total, de cholestérol LDL et d’apo-lipoprotéine B et de cholestérol non HDL par rapport au fénofibrate seul. La diminution en pour cent des taux de triglycérides et l'augmentation du taux de cholestérol HDL sous le traitement à l’ézétimibe en association avec le fénofibrate était comparable à celle observée sous le traitement au fénofibrate seul (voir le Tableau 5).
• +Tableau 5:
• +Modification moyenne sous l’ézétimibe en association avec le fénofibrate chez des patients atteints d'hyperlipidémie mixte (modification moyennea en pour cent par rapport à la valeur initialeb après 12 semaines)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol total Cholestérol LDL Apo B Triglycéridesa Cholestérol HDL Cholestérol non HDL
• +Placebo 63 0 0 -1 -9 +3 0
• +Ézétimibe 185 -12 -13 -11 -11 +4 -15
• +Fénofibrate 160 mg 188 -11 -6 -15 -43 +19 -16
• +Ezétimibe + fénofibrate 160 mg 183 -22 -20 -26 -44 +19 -30
• -¹ Valeur médiane du changement en pour-cent par rapport à la valeur initiale des triglycérides.
• -² Valeur initiale – sans traitement hypolipidémiant.
• -Les améliorations au niveau des valeurs lipidiques après une année de traitement étaient consistantes avec les valeurs après 12 semaines.
• +a Valeur médiane du changement en pour cent par rapport à la valeur initiale des triglycérides
• +b Valeur initiale - sans traitement hypolipémiant
• +Les améliorations au niveau des valeurs lipidiques après une année de traitement étaient en accord avec les valeurs après 12 semaines.
• -Une étude en double-aveugle, randomisée, d’une durée de 12 semaines, a été réalisée pour documenter l’efficacité de l’ézétimibe dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote. 50 patients diagnostiqués cliniquement et/ou génétiquement comme ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, déjà sous traitement à l’atorvastatine ou à la simvastatine 40 mg avec ou sans aphérèse d’accompagnement, ont été inclus. Ces patients ont été randomisés en trois groupes de traitement: l’atorvastatine ou la simvastatine (80 mg), l’ézétimibe 10 mg avec l’atorvastatine ou la simvastatine (40 mg), l’ézétimibe 10 mg avec l’atorvastatine ou la simvastatine (80 mg). Les résultats sont présentés dans le tableau 6. L’ézétimibe en association avec l’atorvastatine (40 ou 80 mg) ou la simvastatine (40 ou 80 mg) a diminué significativement les taux de cholestérol LDL par comparaison avec une augmentation de la posologie de la monothérapie à la simvastatine ou à l’atorvastatine de 40 mg à 80 mg.
• -Tableau 6
• -Changement moyen sous l’ézétimibe chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote (changement moyen en pour-cent par rapport au taux initial).
• -Traitement N Cholestérol LDL
• -(dose journalière)
• -Atorvastatine (80 mg) 17 –7
• -ou simvastatine (80 mg)
• -Ézétimibe + 33 –21
• -atorvastatine (40, 80 mg) ou
• -simvastatine (40, 80 mg)
• -Analyse des sous-groupes:
• -Ézétimibe + 17 –27
• -atorvastatine (80 mg) ou
• -simvastatine (80 mg)
• +Une étude en double aveugle, randomisée, d’une durée de 12 semaines, a été réalisée pour documenter l’efficacité de l’ézétimibe dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote. 50 patients diagnostiqués cliniquement et/ou génétiquement comme ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote, déjà sous traitement à l’atorvastatine ou à la simvastatine 40 mg avec ou sans aphérèse d’accompagnement, ont été inclus. Ces patients ont été randomisés en trois groupes de traitement: l’atorvastatine ou la simvastatine (80 mg), l’ézétimibe 10 mg avec l’atorvastatine ou la simvastatine (40 mg), l’ézétimibe 10 mg avec l’atorvastatine ou la simvastatine (80 mg). Les résultats sont présentés dans le Tableau 6. L’ézétimibe en association avec l’atorvastatine (40 ou 80 mg) ou la simvastatine (40 ou 80 mg) a diminué significativement les taux de cholestérol LDL par comparaison avec une augmentation de la posologie de la monothérapie à la simvastatine ou à l’atorvastatine de 40 mg à 80 mg.
• +Tableau 6:
• +Changement moyen sous l’ézétimibe chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote
• +(changement moyen en pour cent par rapport au taux initial)
• +Traitement (dose journalière) N Cholestérol LDL
• +Atorvastatine (80 mg) ou simvastatine (80 mg) 17 -7
• +Ézétimibe + atorvastatine (40, 80 mg) ou simvastatine (40, 80 mg) 33 -21
• +Analyse des sous-groupes: Ézétimibe + atorvastatine (80 mg) ou simvastatine (80 mg) 17 -27
• -Sitostérolémie homozygote (Phytostérolémie)
• -Une étude multicentrique, randomisée, d’une durée de huit semaines, réalisée en double-aveugle, a été menée afin d’étudier l’efficacité de l’ézétimibe dans le traitement de la sitostérolémie homozygote. Au total 37 patients atteints de sitostérolémie homozygote ont été randomisés et ont reçu l’ézétimibe 10 mg (n= 30) ou le placebo (n= 7). L’ézétimibe a diminué significativement les taux des deux plus importants phytostérols, le sitostérol de 21% et le campéstérol de 24% en comparaison avec les valeurs initiales. Chez les patients sous placebo par contre, les taux ont augmenté par rapport aux valeurs initiales, le sitostérol de 4% et la campéstérine de 3%. La diminution des taux de phytostérols s’est maintenue pendant toute la durée de l’étude chez les patients sous l’ézétimibe.
• -Les diminutions des taux de sitostérol et de campéstérol chez les patients sous l’ézétimibe en association avec des échangeurs anioniques (n= 8) étaient similaires à celles observées chez des patients sans traitement supplémentaire par échangeurs anioniques (n= 21).
• +Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)
• +Une étude multicentrique, randomisée, d’une durée de huit semaines, réalisée en double aveugle, a été menée afin d’étudier l’efficacité de l’ézétimibe dans le traitement de la sitostérolémie homozygote. Au total, 37 patients atteints de sitostérolémie homozygote ont été randomisés et ont reçu l’ézétimibe 10 mg (n = 30) ou le placebo (n = 7). L’ézétimibe a diminué significativement les taux des deux plus importants phytostérols, le sitostérol de 21% et le campéstérol de 24% en comparaison avec les valeurs initiales. Chez les patients sous placebo, par contre, les taux ont augmenté par rapport aux valeurs initiales, le sitostérol de 4% et la campéstérine de 3%. La diminution des taux de phytostérols s’est maintenue pendant toute la durée de l’étude chez les patients sous l’ézétimibe.
• +Les diminutions des taux de sitostérol et de campéstérol chez les patients sous l’ézétimibe en association avec des échangeurs anioniques (n = 8) étaient similaires à celles observées chez des patients sans traitement supplémentaire par échangeurs anioniques (n = 21).
• -Absorption
• -Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d’ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (C max ) est atteinte en 1–2 heures pour le glucuronide d’ézétimibe et après 4–12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut pas être déterminée, car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses convenant aux injections.
• -Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n’avait aucune influence sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés d’Ezetrol 10 mg. Ezetrol peut être pris indépendamment des repas.
• -Distribution
• -Chez l’homme, l’ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d’ézétimibe à hauteur de 88–92%.
• -Métabolisme
• -L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et au niveau du foie par glucuronyl-conjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l’ézétimibe représentant env. 10–20% et le glucuronide d’ézétimibe env. 80–90% de la concentration plasmatique totale. L’ézétimibe et le glucuronide d’ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe laissant clairement supposer l’existence d’un cycle entéro-hépatique. Le temps de demie-vie de l’ézétimibe et du glucuronide d’ézétimibe est d’env. 22 heures.
• -Élimination
• -Après administration orale d’une dose marquée radioactivement de 20 mg de [ 14 C]-ézétimibe à des volontaires sains, env. 93% de la radioactivité totale plasmatique était à mettre sur le compte de l’ézétimibe total. Sur une période d’observation de 10 jours, env. 78% de la dose radioactive administrée a été retrouvée dans les fèces et 11% dans l’urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +Absorption:
• +Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et principalement conjugué en un phényl-glucuronide (glucuronide d'ézétimibe) pharmacologiquement actif. La concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) est atteinte en 1-2 heures pour le glucuronide d'ézétimibe et après 4-12 heures pour l’ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l’ézétimibe ne peut pas être déterminée, car la substance est pratiquement insoluble dans les solutions aqueuses convenant aux injections.
• +Une prise simultanée de nourriture (repas à haute teneur en graisses ou repas sans graisses) n’avait aucune influence sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe, utilisé sous forme de comprimés d’ Ezetrol 10 mg. Ezetrol peut être pris indépendamment des repas.
• +Distribution:
• +Chez l’homme, l’ézétimibe est lié à hauteur de 99,7% aux protéines plasmatiques, le glucuronide d’ézétimibe à hauteur de 88-92%.
• +Métabolisme:
• +L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et au niveau du foie par glucuronyl-conjugaison (une réaction de phase II) puis éliminé par la bile. Dans toutes les espèces étudiées, un métabolisme oxydatif minime a été observé (une réaction de phase I). L’ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont les deux substances principales identifiées dans le plasma, l’ézétimibe représentant env. 10-20% et le glucuronide d’ézétimibe env. 80-90% de la concentration plasmatique totale. L’ézétimibe et le glucuronide d'ézétimibe sont éliminés lentement du plasma, ce qui est un signe laissant clairement supposer l’existence d’un cycle entéro-hépatique. Le temps de demie-vie de l’ézétimibe et du glucuronide d'ézétimibe est d’env. 22 heures.
• +Élimination:
• +Après administration orale d’une dose marquée radioactivement de 20 mg de [14C]-ézétimibe à des volontaires sains, env. 93% de la radioactivité totale plasmatique était à mettre sur le compte de l’ézétimibe total. Sur une période d’observation de 10 jours, env. 78% de la dose radioactive administrée a été retrouvée dans les fèces et 11% dans l’urine. Après 48 heures, la radioactivité avait disparu du plasma.
• +Cinétique pour certains groupes de patients:
• -L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10–18 ans) sont similaires à ceux chez l’adulte. Il n’existe pas de différence entre la pharmacocinétique de l’ézétimibe total chez les adolescents et celle chez les adultes. A ce jour, on ne dispose d’aucune donnée concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L’expérience clinique concernant le traitement des enfants et des adolescents (9–17 ans) se limite aux cas de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
• -Patients gériatriques
• -Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont environ deux fois plus élevés chez les patients âgés (plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (18–45 ans). La diminution du taux de cholestérol LDL et le profil de sécurité de l’ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires sains âgés ou plus jeunes. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique pour des patients gériatriques atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’a été réalisée.
• +L’absorption et le métabolisme de l’ézétimibe chez les enfants et les adolescents (10-18 ans) sont similaires à ceux chez l’adulte. Il n’existe pas de différence entre la pharmacocinétique de l’ézétimibe total chez les adolescents et celle chez les adultes. A ce jour, on ne dispose d’aucune donnée concernant la pharmacocinétique chez les enfants de moins de 10 ans. L’expérience clinique concernant le traitement des enfants et des adolescents (9-17 ans) se limite aux cas de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou de sitostérolémie.
• +Patients âgés
• +Les concentrations plasmatiques de l’ézétimibe total sont environ deux fois plus élevés chez les patients âgés (plus de 65 ans) que chez les patients plus jeunes (18-45 ans). La baisse de la valeur du cholestérol LDL et le profil de sécurité de l’ézétimibe sont toutefois similaires chez les volontaires âgés ou plus jeunes. C’est pourquoi aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients plus âgés, mais aucune étude clinique spécifique n’a été réalisée chez des patients plus âgés atteints d’insuffisance hépatique ou rénale.
• -Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients (n= 8) atteints d’insuffisance rénale sévère (clearance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total était augmentée d’environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n= 9).
• +Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients (n = 8) atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance moyenne de la créatinine ≤30 ml/min), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total était augmentée d’environ 1,5 fois en comparaison avec celle chez des volontaires sains (n = 9).
• -Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients souffrant d’insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l’AUC pour l’ézétimibe total était env. 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d’une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients souffrant d’insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7–9), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était env. 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d’une exposition de patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) à des taux élevés d’ézétimibe total ne sont pas connues, l’ézétimibe n’est pas recommandé chez ces patients (voir sous «Mises en garde et précautions» en ce qui concerne l’utilisation).
• +Après administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe à des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 ou 6), l’AUC pour l’ézétimibe total était environ 1,7 fois plus élevée que chez les volontaires sains. Dans une étude d’une durée de 14 jours avec administrations multiples (10 mg par jour) chez des patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7-9), l’AUC moyenne pour l’ézétimibe total au premier et au quatorzième jour était environ 4 fois plus élevée que celle de volontaires sains. Pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, aucune adaptation posologique n’est normalement nécessaire. Étant donné que les suites d’une exposition accrue à l’ézétimibe total des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child Pugh >9) ne sont pas connues, l’ézétimibe n’est pas recommandé chez ces patients (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le cas d'une utilisation concomitante d'Ezetrol et d'une statine, veuillez consulter également l'information professionnelle du médicament en question.
• -L’ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d’études à long terme avec des posologies pouvant aller jusqu’à 1500 mg/kg chez les rats et 500 mg/kg chez les rates, jusqu’à 500 mg/kg chez les souris et jusqu’à 300 mg/kg chez les chiens, aucune organotoxicité spécifique n’a été retrouvée. Chez des chiens traités par l’ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l’administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d’un an à des chiens n’a pas entraîné de lithiase biliaire ni d’autres effets hépato-biliaires. Chez des souris traités par l’ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourris avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l’homme n’est pas connue.
• -L’ézétimibe n’a eu aucune influence sur la fertilité des rats ou rates, n’a pas eu d’effet tératogène chez les rates ou les lapines et n’a pas influencé pas le développement pré- ou post-natal. L’ézétimibe n’a montré aucun potentiel de génotoxicité dans une série d’études menées in-vivo - et in-vitro . L’ézétimibe ne s’est pas avéré être cancérigène dans des études de deux ans menées chez des souris et des rats.
• -L’innocuité de l’association d’ézétimibe et de statines ainsi que d’ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d’associations d’ézétimibe avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies à des statines ou de fénofibrate. Dans une série d’essais in-vivo et in-vitro , l’ézétimibe en association avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou de fénofibrate n’a pas montré de potentiel génotoxique.
• -L’administration simultanée d’ézétimibe et de statines n’est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines enceintes, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées à l’ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l’exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour en se basant sur l’AUC 0–24 h pour l’ézétimibe total) et à la lovastatine (2,5 mg/kg et 25 mg/kg), à la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), à la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou à l’atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L’exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1,4 fois (atorvastatine) jusqu’à 547 fois (lovastatine) l’exposition thérapeutique humaine en se basant sur l’AUC 0–24 h .
• -L’administration simultanée d’ézétimibe (1000 mg/kg) et de fénofibrate (150 mg/kg chez des rats ou 100 mg/kg chez des lapins) ne s’est pas avérée tératogène. L’exposition totale d’ézétimibe correspondait à 5 fois (rats) ou 91 fois (lapins) l’exposition chez l’homme sous la dose journalière de 10 mg, mesurée sur la base de l’AUC 0–24 h . L’exposition au fénofibrate correspondait à 38 fois (rats) et à 32 fois (lapins) l’exposition chez l’être humain mesurée sur la base de l’ AUC 0–24 h .
• +L’ézétimibe a été bien toléré par les souris, les rats et les chiens. Au cours d’études à long terme avec des posologies pouvant aller jusqu’à 1500 mg/kg chez les rats et 500 mg/kg chez les rates, jusqu’à 500 mg/kg chez les souris et jusqu’à 300 mg/kg chez les chiens, aucune organotoxicité spécifique n’a été retrouvée. Chez des chiens traités par l’ézétimibe (≥0,03 mg/kg/jour), la concentration de cholestérol dans le liquide biliaire était environ 2 à 3 fois plus élevée. Toutefois, l’administration de 300 mg/kg/jour pendant plus d’un an à des chiens n’a pas entraîné de lithiase biliaire ni d’autres effets hépato-biliaires. Chez des souris traitées par l’ézétimibe (0,3 à 5 mg/kg/jour) et nourries avec un régime normal ou riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire était soit inchangée soit diminuée dans les limites de la normale. La signification de ces données précliniques pour l’homme n’est pas connue.
• +L’ézétimibe n’a eu aucune influence sur la fertilité des rats ou rates, n’a pas eu d’effet tératogène chez les rates ou les lapines et n’a pas influencé le développement pré- ou post-natal. L’ézétimibe n’a montré aucun potentiel de génotoxicité dans une série d’études menées in vivo et in vitro. L’ézétimibe ne s’est pas avéré être cancérigène dans des études de deux ans menées chez des souris et des rats.
• +L’innocuité de l'association d'ézétimibe et de statines ainsi que d’ézétimibe et de fénofibrate a été étudiée chez des rats et des chiens. Lors d'associations d'ézétimibe avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou le fénofibrate sur trois mois, les données toxicologiques correspondaient aux données observées sous des monothérapies de statines ou de fénofibrate. Dans une série d'essais in vivo et in vitro, l'ézétimibe en association avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine ou de fénofibrate n'a pas montré de potentiel génotoxique.
• +L’administration simultanée d’ézétimibe et de statines n’est pas tératogène chez les rats. Chez des lapines gravides, un faible nombre de malformations squelettiques (vertèbres soudées au niveau thoracique et caudal, diminution du nombre de vertèbres caudales) a été observé. Ces lapines ont été traitées à l’ézétimibe (1000 mg/kg; ≥146 fois l’exposition humaine thérapeutique avec 10 mg/jour sur la base de l’AUC0-24 h pour l’ézétimibe total) et à la lovastatine (2,5 mg/kg et 25 mg/kg), à la simvastatine (5 mg/kg et 10 mg/kg), à la pravastatine (25 mg/kg et 50 mg/kg) ou à l’atorvastatine (5 mg/kg, 25 mg/kg et 50 mg/kg). L’exposition à la forme pharmacologiquement active des statines à une posologie de 10 mg/jour (simvastatine ou atorvastatine) ou 20 mg/jour (lovastatine et pravastatine) était équivalente à 1,4 fois (atorvastatine) jusqu’à 547 fois (lovastatine) l’exposition thérapeutique humaine sur la base de l’AUC0-24 h.
• +L'administration simultanée d’ézétimibe (1000 mg/kg) et de fénofibrate (150 mg/kg chez des rats ou 100 mg/kg chez des lapins) ne s'est pas avérée tératogène. L'exposition totale d’ézétimibe correspondait à 5 fois (rats) ou 91 fois (lapins) l'exposition chez l'être humain sous la dose journalière de 10 mg, mesurée sur la base de l’AUC0-24 h. L'exposition au fénofibrate correspondait à 38 fois (rats) et à 32 fois (lapins) l’exposition chez l’être humain mesurée sur la base de l’ AUC0-24 h.
• -56195 (Swissmedic).
• -Présentations
• - Quantité CHF SM Catégories de remb.
• -EZETROL cpr 10 mg 28 pce 64.35 B LS
• -98 pce 184.00 B LS
• -
• +56195 (Swissmedic)
• +Présentation
• +Les comprimés d’ Ezetrol sont disponibles en emballages blister à 28 et 98 comprimés (B).
• -MSD Merck Sharp & Dohme AG, Lucerne.
• +Organon GmbH, Lucerne
• -Janvier 2012.
• - 
• +Décembre 2012.
• +WPC-EZE-T-112011/0653-CHE-2012-005413