• -Principe actif: acide gadobénique sous forme de sel de diméglumine.
• -Excipients: Eau pour préparations injectables.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Solution d’injection
• -1 ml de solution d’injection contient:
• -529 mg de gadobénate de diméglumine correspondant à 334 mg d’acide gadobénique (0.5 mmol/ml) et 195 mg de méglumine.
• -Un flacon respectivement une seringue préremplie contient:
• -Solution d’injection Gadobénate de diméglumine
• -10 ml 5.29 g
• -15 ml 7.935 g
• -20 ml 10.58 g
• -
• +Principes actifs
• +Acide gadobénique sous forme de sel de diméglumine.
• +Excipients
• +Eau pour préparations injectables.
• -Osmolalité à 37°C: 1.970 osmol/kg.
• -Viscosité à 37°C: 5.3 mPa × s.
• -Foie: la dose recommandée est de 0.05 mmol/kg de poids corporel, (soit 0.1 ml/kg de la solution 0.5 M).
• +La dose recommandée est de 0.05 mmol/kg de poids corporel, (soit 0.1 ml/kg de la solution 0.5 M).
• -Pour l’angiographie numérique de soustraction («DSA»), l’imagerie devrait être initiée directement avant l’administration du produit de contraste. Si l’on n’utilise pas une séquence automatisée d’impulsions à détection par contraste, il faudrait alors utiliser une injection test en bolus avec moins de 2 ml du produit afin de calculer l’intervalle de balayage approprié.
• +Pour utiliser la seringue, vissez le filetage de la tige du piston dans le piston et avancez de quelques millimètres pour surmonter la résistance initiale entre le piston et le corps de la seringue.
• +Tenez la seringue à la verticale (avec le capuchon de protection vers le haut). Retirez le capuchon protecteur de manière aseptique de l'extrémité de la seringue et fixez une aiguille stérile à usage unique ou un tube de connexion approprié avec une connexion Luer lock appropriée en appuyant et en tournant.
• +Gardez la seringue en position verticale et poussez le piston jusqu'à ce qu'il soit complètement purgé et que le liquide à l'extrémité de l'aiguille soit visible ou que le tuyau soit complètement rempli.
• +Après l'injection, rincer avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%).
• -En l’absence d’études réalisées chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), MultiHance ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
• +En l’absence d’études réalisées chez l’insuffisant rénal sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), et chez les patients en phase périopératoire de transplantation hépatique MultiHance ne doit donc pas être utilisé chez ces patients.
• +Après administration d'acide gadobénique sous forme de sel de diméglumine (un agent de contraste linéaire contenant du gadolinium), le gadolinium peut s'accumuler dans le cerveau et d'autres tissus corporels (os, foie, reins, peau). Cela peut entraîner des augmentations dose-dépendantes de l'intensité du signal pondéré en T1 dans le cerveau, en particulier dans le noyau denté, le globus pallidus et le thalamus. Les conséquences cliniques sont inconnues. Les avantages diagnostiques potentiels de l'utilisation de l'acide gadobénique en tant que sel de diméglumine chez les patients qui ont besoin d'examens répétés doivent être mis en balance avec l'accumulation possible de gadolinium dans le cerveau et d'autres tissus.
• +
• -Grossesse/Allaitement
• -Il n’existe pas de données cliniques disponibles sur les conséquences de l’utilisation de MultiHance chez la femme enceinte. Pourtant il n’est pas conseillé d’administrer MultiHance chez ce groupe de patients. Dans les expérimentations sur les animaux, l’administration intraveineuse quotidienne de gadobénate de diméglumine à des rates n’a entraîné aucun effet indésirable sur le développement de l’embryon et du fÅ“tus. Des effets indésirables sur le développement corporel et comportemental dans la progéniture des rates n’ont pas été observés non plus. Toutefois, des cas isolés de modifications squelettiques et deux cas de malformations viscérales ont été notifiés après administration quotidienne répétée à des lapines.
• -Chez l’homme, on ne sait pas dans quelle proportion le gadobénate de diméglumine passe dans le lait maternel. Les études chez l’animal ont montré que de faibles quantités, moins de 0.5% de la dose administrée, ont été transmises aux nouveau-nés via le lait de la mère. Etant donné que la conséquence clinique de ce passage est inconnue, l’allaitement doit être interrompu avant l’administration de MultiHance et n’être repris qu’au moins 24 heures après l’administration de MultiHance.
• +Grossesse, Allaitement
• +Il n’existe pas de données cliniques disponibles sur les conséquences de l’utilisation de MultiHance chez la femme enceinte.
• +Des études animales ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées répétées (voir «Préclinique»).
• +Ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.
• +La mesure dont laquelle l'acide gadobénique, le sel de diméglumine, est excrété dans le lait maternel est inconnue. Les études chez l’animal ont montré que de faibles quantités, moins de 0.5% de la dose administrée, ont été transmises aux nouveau-nés via le lait de la mère. Etant donné que la conséquence clinique de ce passage est inconnue, l’allaitement doit être interrompu avant l’administration de MultiHance et n’être repris qu’au moins 24 heures après l’administration de MultiHance.
• -Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de MultiHance sur 4144 sujets adultes ou rapportés après la commercialisation. Pendant les études, aucun effet indésirable de fréquence supérieure à 2% n’a été rapporté.
• -Les indications de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10’000; <1/1000); très rare (<1/10’000).
• -Infections et infestations
• -Rare: rhinopharyngite.
• -Affections du système nerveux
• -Fréquent: céphalées.
• -Occasionnel: paresthésies, sensations vertigineuses, perversion du goût, hypoesthésie.
• -Rare: tremblements (tremor), syncope, parosmie, convulsions.
• -Affections oculaires
• -Rare: conjonctivite.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthef
• -Rare: acouphènes.
• -Affections cardiaques
• -Occasionnel: bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré.
• -Rare: tachycardie, fibrillation auriculaire, arythmie, ischémie myocardique, extra-systoles ventriculaires, bradycardie sinusale.
• -Affections vasculaires
• -Occasionnel: rougeurs de la peau, hypotonie.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Occasionnel: rhinite.
• -Rare: dyspnée, laryngospasme, sifflements respiratoires, Å“dème pulmonaire.
• -Affections gastro-intestinales
• -Fréquent: nausée.
• -Occasionnel: sécheresses buccales, diarrhée, vomissement.
• -Rare: dyspepsie, hypersialorrhée, douleurs abdominales, constipation, incontinence fécale.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnel: prurit, éruption cutanée, urticaire, sudation.
• -Rare: oedème de la face.
• -Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Rare: douleurs dorsales, myalgies.
• -Affections du rein et des voies urinairesRare: incontinence urinaire, mictions impérieuses.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Fréquent: réaction au point d’injection.
• -Occasionnel: sensation de chaleur, asthénie, fièvre, frissons, douleur thoracique, douleurs, douleur au point d’injection, hématome au point d’injection, extravasation.
• -Rare: inflammation au point d’injection.
• -Investigations
• -Occasionnel: ECG perturbé, allongement de l’intervalle QT, hypertension.
• -Rare: allongement de l’intervalle PR.
• -D’autres incidents graves ont également été rapportés de manière isolée comprenant: pancréatite nécrosante, Å“dème pulmonaire, spasme laryngé, hypertension intracrânienne et/ou hémiparésie.
• -Les anomalies biologiques suivantes ont été observées chez moins de 0.2% des patients après administration de MultiHance: diminution de l’hémoglobine, hyperleucocytose, leucopénie, augmentation des basophiles, hypoprotéinémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyper- ou hypoglycémie, protéinurie, glycosurie, hématurie, hyperlipidémie, hyperbilirubinémie, augmentation du fer sérique et augmentation des taux sériques des transaminases, des phosphatases alcalines, de la lacticodeshydrogénase et de la créatininémie. Cependant, ces phénomènes ont été essentiellement observés chez des patients présentant une insuffisance hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente.
• -Dans la plupart des cas, il s’agissait d’événements non-graves, transitoires et qui ont régressé spontanément sans séquelle. Aucune corrélation n’a pu être établie avec l’âge, le sexe ou la dose administrée.
• +Les effets indésirables suivants ont été observés au cours du développement clinique de MultiHance sur 4956 sujets adultes ou rapportés après la commercialisation. Pendant les études, aucun effet indésirable de fréquence supérieure à 2% n’a été rapporté.
• +Système classe-organe Effets indésiderables
• +Etudes cliniques Post-marketing
• +Fréquent (≥1/100 bis <1/10) Peu fréquent (≥1/1000 bis <1/100) Rare (≥1/10,000 bis <1/1000) Cases uniques ou très rares*
• +Infections et infestations rhinopharyngite
• +Affections du système immunitaire réaction anaphylactique/ anaphylactoïde réaction d'hypersensibilité choc anaphylactique
• +Affections du système nerveux céphalées paresthésies, sensations vertigineuses, perversion du goût, hypoesthésie. tremblements (tremor), syncope, parosmie, convulsions, hypertension intracrânienne et/ou hémiparésie perte de conscience
• +Affections oculaires troubles visuels conjonctivite
• +Affections de l’oreille et du labyrinthef acouphènes
• +Affections cardiaques bloc auriculo-ventriculaire du 1er degré, tachycardie fibrillation auriculaire, arythmie, ischémie myocardique, extra-systoles ventriculaires, bradycardie sinusale tachycardie arrêt cardiaque syndrome de Kounis*** cyanose
• +Affections vasculaires hypertension artérielle, hypotension, bouffées congestives
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Å“dème pulmonaire, dyspnée laryngospasme sifflements respiratoires rhinite toux Insuffisance respiratoire oedème laryngé hypoxie bronchospasme oedème pulmonaire
• +Affections gastro-intestinales nausée sécheresses buccales, diarrhée, vomissement dyspepsie, hypersialorrhée, douleurs abdominales, constipation, incontinence fécale, pancréatite nécrosante oedème de la bouche
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané urticaire uruption cutanée y compris éruption érythémateuse, maculaire, maculo-papuleuse et éruption papuleuse prurit hypersudation oedème de la face angioedème
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif douleurs dorsales, myalgies
• +Affections du rein et des voies urinaires protéinurie, incontinence urinaire, mictions impérieuses
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration réaction au point d'injection : douleur au site d'injection inflammation brûlure chaleur froid gêne erythème paresthésie et prurit douleur thoracique fièvre sensation de chaleur asthénie malaise frissons gonflement au point d'injection
• +Examens ECG perturbé, allongement de l’intervalle QT*, hyperbilirubinémie, augmentation du fer sérique et augmentation des taux sériques des transaminases, des phosphatases alcalines, de la lacticodeshydrogénase et de la créatininémie diminution de l'albumine sanguine, augmentation des phosphatases alcalines, diminution de l’hémoglobine, hyperleucocytose, leucopénie, augmentation des basophiles hypoprotéinémie, hypocalcémie, hyperkaliémie, hyper- ou hypoglycémie, glycosurie, hématurie, hyperlipidémie allongement de l’intervalle PR
• +
• +* Les anomalies de l'électrocardiogramme comprennent l'allongement de l'intervalle QT, le raccourcissement de l'intervalle QT, l'inversion de l'onde T, la prolongation de l'intervalle PR, le complexe QRS prolongé.
• +** Étant donné que les réactions n'ont pas été observées durant les essais cliniques réalisés sur 4956 patients, la meilleure estimation est que leur fréquence relative est « rare » ou « unique ».
• +*** Allergic acute coronary syndrome
• +Le terme MedDRA (version 16.1) le plus approprié est utilisé pour décrire une réaction et ses symptômes et affections apparentées.
• +Description des effets secondaires sélectionnés
• +Ces phénomènes ont été essentiellement observés chez des patients présentant une insuffisance hépatique connue ou une maladie métabolique sous-jacente. Dans la plupart des cas, il s’agissait d’événements non-graves, transitoires et qui ont régressé spontanément sans séquelle. Aucune corrélation n’a pu être établie avec l’âge, le sexe ou la dose administrée.
• +Comme avec d'autres chélates de gadolinium, la possibilité d'une réaction, y compris les réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes graves, mortelles, ou fatales impliquant un ou plusieurs systèmes de l'organisme, essentiellement les systèmes respiratoires, cardio-vasculaires et / ou cutanéo-muqueux, doit toujours être envisagée, en particulier chez les patients ayant des antécédents d'asthme ou d'autres maladies allergiques.
• +Les patients ayant des antécédents de convulsions, une tumeur cérébrale ou des métastases ou d'autres troubles cérébraux ont connu des convulsions après avoir utilisé MULTIHANCE (voir « Mises en garde et Précautions »).
• +Une extravasation locale lors de l'administration intraveineuse de MULTIHANCE est a eviter. Si une extravasation a lieu, évaluer et traiter si nécessaire en cas de réactions locales (voir rubrique Effets indésirables Effets indésirables)
• +Des réactions au site d'injection ont été signalées, entraînant des douleurs ou des brûlures locales, un gonflement, des cloques et, dans de rares cas, un gonflement local, une nécrose due à une fuite d'agent de contraste dans les tissus environnants. Une thrombophlébite localisée a également été signalée dans de rares cas.
• +Des cas individuels de fibrose systémique néphrogénique (NSF) associés à MultiHance ont été signalés chez des patients qui recevaient également d'autres produits de contraste à base de gadolinium (voir « Mises en garde et Précautions »).
• +
• -Depuis la commercialisation, des effets indésirables ont été rapportés chez moins de 0.05% des patients. Les plus fréquemment rapportés étaient la nausée et les vomissements.
• -Affections du système immunitaire
• -Rare: réactions anaphylactoïdes, dans certains cas avec une issue fatale
• -Affections cardiaques
• -Rare: arrêt cardiaque.
• -Affections vasculaires
• -Rare: hypotension.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Rare: spasme laryngé.
• -Affections gastro-intestinales
• -Rare: nausée, vomissement.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Rare: éruption cutanée (maculaire, maculo-papulaire, papulaire) oedème angioneurotique.
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Rare: inflammation au site d’injection, brûlure, tuméfaction, formation d’ampoules.
• -Des réactions au site d’injection, consécutives à une extravasation du produit de contraste entraînant localement une douleur ou une sensation de brûlure, voire une tuméfaction, l’apparition de cloques ou, dans de rares cas de tuméfaction locale sévère, une nécrose. Une thrombophlébite locale a également été rapportée dans de rares cas.
• +Système classe-organe Effets indésiderables
• +Etudes cliniques
• +Fréquent (≥1/100 bis <1/10) Peu fréquent (≥1/1000 bis <1/100)
• +
• +Affections du système nerveux vertige
• +Affections oculaires douleurs oculaires oedema paupière
• +Affections vasculaires rougissement
• +Affections gastro-intestinales vomissement douleurs abdominales
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané éruption transpiration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration douleur pectorale douleur au site d'injection fièvre
• +
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -MultiHance est dialysable.
• +MultiHance est dialysable. Il n'est pas établi que l'instauration d'une hémodialyse puisse prévenir ou traiter la FNS chez les patients qui ne sont pas hémodialysés.
• -Code ATC: V08CA
• +Code ATC
• +V08CA08
• -Pharmacodynamie
• +Pharmacodynamique
• -Dans l’imagerie du SNC, MultiHance permet une meilleure visibilité du tissu normal sans barrière hémato-encéphalique, des tumeurs extra-axiales et des régions avec barrière hémato-encéphalique perturbée. Dans les études de phase III pertinentes pour
• -l’autorisation de cette indication et menées auprès d’adultes dans des groupes parallèles, des radiologues indépendants ont rapporté une amélioration du contenu de l’information diagnostique de 32 à 69% des images réalisées avec MultiHance, et de 35 à 69% des images réalisées avec le produit de comparaison.
• -Au cours de deux études en intra-patients (cross-over) comparant 0.1 mmol/kg de poids corporel de MultiHance avec 0.1 mmol/kg de poids corporel avec deux comparateurs actifs (gadopentétate de diméglumine ou gadodiamide), menées chez des patients ayant une pathologie connue ou suspectée du cerveau ou de la moelle épinière nécessitant une IRM du système nerveux central (SNC), MultiHance a permis une amélioration significative (p <0.001) de l'intensité du signal de la lésion, du rapport contraste-bruit de fond et du rapport lésion-cerveau, ainsi que l’amélioration de la visualisation des lésions du SNC sur des images obtenues avec les appareils de 1.5 Tesla, comme indiqué dans le tableau ci-dessous.
• -Critères en termes de visualisation des lésions du SNC Amélioration apportée par MultiHance par rapport au gadopentétate de diméglumine (étude MH-109, n=151) Valeur de p Amélioration apportée par MultiHance par rapport au gadodiamide (étude MH-130, n=113) Valeur de p
• -Évaluation de l’étendue des lésions du SNC 25% à 30% <0.001 24% à 25% <0.001
• -Visualisation de la morphologie interne des lésions 29% à 34% <0.001 28% à 32% <0.001
• -Délimitation des contours des lésions intra-axiales et extra-axiales 37% à 44% <0.001 35% à 44% <0.001
• -Amélioration du contraste des lésions 50% à 66% <0.001 58% à 67% <0.001
• -Préférence diagnostique globale 50% à 68% <0.001 56% à 68% <0.001
• -
• -Dans les essais MH-109 et MH-130, l'impact de l’amélioration de la visualisation des lésions du SNC obtenue avec MultiHance, par rapport au gadodiamide ou au gadopentétate de diméglumine, sur la conclusion diagnostique et la prise en charge des patients, n'a pas été étudié.
• -Dans l’ARM, MultiHance conduit à une amélioration de la qualité de l’image par l’augmentation du rapport signal sanguin sur bruit, en raccourcissant la durée du T1 du sang. Cela engendre une réduction des artefacts de mouvement grâce plus courte durée de l’examen et l’élimination des artefacts de flux. L’évaluation hors-site durant des essais de phase III de scans ARM d’artères allant du territoire supra-aortique à la circulation pédale a montré une amélioration de la fiabilité diagnostique pour la détection de lésions sténo-occlusives cliniquement significatives (i.e. sténose de >51% ou >60% selon le territoire vasculaire) allant de 8% à 28% par rapport à l’ARM temps de vol (TOF), sur la base des résultats de l’angiographie conventionnelle.
• -Pour l’IRM des seins féminins, MultiHance renforce le contraste entre le tissu tumoral et le tissu sain contigu et améliore ainsi la représentation des carcinomes mammaires.
• -Pour un essai croisé intra-individuel de phase III, MultiHance (0.1 mmol/kg de poids corporel) est utilisé pour l’IRM de patientes pour lesquelles un cancer du sein est diagnostiqué ou suspecté sur la base d’une mammographie ou échographie antérieure. Les enregistrements ont été exploités par trois lecteurs extérieurs en aveugle n’ayant aucun lien avec les centres d’étude. Les résultats sont présentés dans le tableau ci-dessous :
• - Lecteur 1 Lecteur 2 Lecteur 3
• -Nombre de patients 136 136 136
• -Nombre de lésions 216 216 216
• -Lésions vraies positives Lésions vraies négatives Lésions fausses positives Lésions fausses négatives 132 43 29 12 134 46 26 10 136 48 24 8
• -Sensibilité 91.7% 93.1% 94.4%
• -Spécificité 59.7% 63.9% 66.7%
• -Précision (justesse) 81.0% 83.3% 85.2%
• -Valeur prédictive positive 82.0% 83.8% 85.0%
• -Valeur prédictive négative 78.2% 82.1% 85.7%
• -Ne contient que des lésions à diagnostic définitif confirmé par défaut. Dépistage de l’affection maligne sur la base du diagnostic confirmé par défaut, des résultats de l’IRM après correction.
• -
• -Aucune donnée d’examen IRM de la poitrine d’hommes n’a été prélevée.
• +Absorption
• +Voir « Distribution »
• -Elimination
• +Métabolisme
• +Voir « Distribution »
• +Élimination
• -Pédiatrie:
• +l’enfant et l’adolescent:
• +Toxicité pour la reproduction
• +Dans les études animales, l'administration quotidienne intraveineuse d'acide gadobénique, de sel de diméglumine, à des rats n'a pas entraîné d'effets indésirables sur le développement embryonnaire ou fÅ“tal. Il n'y a également eu aucun effet indésirable sur le développement physique et comportemental de la progéniture des rats. Cependant, après une administration quotidienne répétée à des lapins, des modifications du squelette ont été signalées dans des cas individuels et des malformations viscérales dans deux cas.
• -Remarques concernant le stockage
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -Février 2019
• +avril 2020