• -Solution pour inhalation par nébuliseur: des ampoules contenant 20 µg d’iloprost/2 ml (correspondant à 26,8 µg d’iloprosttrométamol/2 ml).
• +Solution pour inhalation par nébuliseur: des ampoules contenant 20 µg d'iloprost/2 ml (correspondant à 26,8 µg d'iloprosttrométamol/2 ml).
• -Ventavis doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant de l’expérience dans la thérapie de l’hypertension pulmonaire et à mêmes de suivre ce type de traitement.
• -Ventavis est destiné à être administré par inhalation à l’aide d’un appareil à inhaler spécial (nébuliseur). Les doses unitaires à inhaler seront titrés en fonction des effets hémodynamiques et de la réponse clinique.
• -Mode d’emploi/Administration de la solution: voir rubrique «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• +Ventavis doit être prescrit exclusivement par des médecins ayant de l'expérience dans la thérapie de l'hypertension pulmonaire et à mêmes de suivre ce type de traitement.
• +Ventavis est destiné à être administré par inhalation à l'aide d'un appareil à inhaler spécial (nébuliseur). Les doses unitaires à inhaler seront titrés en fonction des effets hémodynamiques et de la réponse clinique.
• +Mode d'emploi/Administration de la solution: voir rubrique «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».
• -Le traitement devra commencer par des inhalations unitaires de 2,5 µg d’iloprost (dose délivrée au niveau de l’embout buccal du nébuliseur), puis être augmenté à la dose d’entretien de 5 µg par des inhalations unitaires selon les besoins de chaque patient et la tolérance individuelle.
• -Si le traitement est mal toléré, la dose d’entretien doit être réduite à 2,5 µg.
• -L’expérience montre que, suivant l’appareil, 5–20 µg d’iloprost parviennent dans la chambre de nébulisation.
• +Le traitement devra commencer par des inhalations unitaires de 2,5 µg d'iloprost (dose délivrée au niveau de l'embout buccal du nébuliseur), puis être augmenté à la dose d'entretien de 5 µg par des inhalations unitaires selon les besoins de chaque patient et la tolérance individuelle.
• +Si le traitement est mal toléré, la dose d'entretien doit être réduite à 2,5 µg.
• +L'expérience montre que, suivant l'appareil, 5–20 µg d'iloprost parviennent dans la chambre de nébulisation.
• -La durée d’une séance d’inhalation dépend de la dose souhaitée, délivrée au niveau de l’embout buccal et du nébuliseur approprié pour l’inhalation d’iloprost.
• +La durée d'une séance d'inhalation dépend de la dose souhaitée, délivrée au niveau de l'embout buccal et du nébuliseur approprié pour l'inhalation d'iloprost.
• -L’efficacité et la tolérance de Ventavis devront être régulièrement contrôlées par le médecin, qui déterminera la durée du traitement en conséquence.
• +L'efficacité et la tolérance de Ventavis devront être régulièrement contrôlées par le médecin, qui déterminera la durée du traitement en conséquence.
• -Patients atteints d’insuffisance hépatique
• -L’élimination de l’iloprost est diminuée chez les patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Afin d’éviter toute accumulation systémique du produit pendant la journée, la prudence s’impose chez ces patients lors de la phase initiale d’ajustement de la posologie. Il conviendra de débuter le traitement avec la dose initiale de 2,5 µg et d’ajuster la posologie avec prudence en respectant des intervalles d’au moins 3 heures entre les administrations (soit six administrations quotidiennes au maximum). L’intervalle entre les séances de nébulisation peut ensuite être raccourci sous surveillance de la tolérance individuelle. Si la dose doit être augmentée jusqu’à 5,0 µg, il conviendra lors de la mise en route du traitement en respectant des intervalles d’au moins 3 heures entre les administrations, qui pourra ensuite être raccourci en fonction de la tolérance individuelle. Après plusieurs jours de traitement, l’accumulation systémique de produit est peu probable du fait de l’interruption des prises pendant la nuit.
• -Patients atteints d’insuffisance rénale
• -Il n’est pas nécessaire d’ajuster les doses chez les patients ayant une clairance de la créatinine >30 ml/min. Les essais cliniques menés n’ont pas inclus de patients présentant une clairance de la créatinine ≤30 ml/min. Sur la base des données relatives à l’administration intraveineuse d’iloprost, l’élimination est réduite chez les patients avec insuffisance rénale nécessitant une dialyse (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les recommandations posologiques correspondent à celles formulées pour les patients atteints d’insuffisance hépatique.
• +Patients atteints d'insuffisance hépatique
• +L'élimination de l'iloprost est diminuée chez les patients avec insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Afin d'éviter toute accumulation systémique du produit pendant la journée, la prudence s'impose chez ces patients lors de la phase initiale d'ajustement de la posologie. Il conviendra de débuter le traitement avec la dose initiale de 2,5 µg et d'ajuster la posologie avec prudence en respectant des intervalles d'au moins 3 heures entre les administrations (soit six administrations quotidiennes au maximum). L'intervalle entre les séances de nébulisation peut ensuite être raccourci sous surveillance de la tolérance individuelle. Si la dose doit être augmentée jusqu'à 5,0 µg, il conviendra lors de la mise en route du traitement en respectant des intervalles d'au moins 3 heures entre les administrations, qui pourra ensuite être raccourci en fonction de la tolérance individuelle. Après plusieurs jours de traitement, l'accumulation systémique de produit est peu probable du fait de l'interruption des prises pendant la nuit.
• +Patients atteints d'insuffisance rénale
• +Il n'est pas nécessaire d'ajuster les doses chez les patients ayant une clairance de la créatinine >30 ml/min. Les essais cliniques menés n'ont pas inclus de patients présentant une clairance de la créatinine ≤30 ml/min. Sur la base des données relatives à l'administration intraveineuse d'iloprost, l'élimination est réduite chez les patients avec insuffisance rénale nécessitant une dialyse (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Les recommandations posologiques correspondent à celles formulées pour les patients atteints d'insuffisance hépatique.
• -Actuellement, seuls des rapports isolés sont disponibles concernant l’utilisation chez les enfants et les adolescents. En l’absence de telles données, Ventavis ne doit pas être administré à des patients de moins de 18 ans.
• +Actuellement, seuls des rapports isolés sont disponibles concernant l'utilisation chez les enfants et les adolescents. En l'absence de telles données, Ventavis ne doit pas être administré à des patients de moins de 18 ans.
• -·Hypersensibilité à l’iloprost ou à l’un des excipients entrant dans la composition du produit.
• +·Hypersensibilité à l'iloprost ou à l'un des excipients entrant dans la composition du produit.
• -·Infarctus du myocarde au cours des six derniers mois; insuffisance cardiaque décompensée, si cette dernière n’est pas étroitement contrôlée médicalement.
• +·Infarctus du myocarde au cours des six derniers mois; insuffisance cardiaque décompensée, si cette dernière n'est pas étroitement contrôlée médicalement.
• -Risque d’hypotension et de syncopes
• +Risque de syncopes
• +Les médecins doivent tenir compte des problèmes concomitants ou des médicaments administrés simultanément susceptibles d'augmenter le risque de syncopes (v. rubrique «Interactions»).
• +Les syncopes sont aussi un symptôme fréquent de la maladie elle-même. Les patients présentant des syncopes en rapport avec l'hypertension pulmonaire doivent éviter tout effort inhabituel, p.ex. pendant leurs activités physiques. Une inhalation peut être utile avant tout exercice physique.
• +L'effet vasodilatateur pulmonaire de l'iloprost inhalé est de courte durée (une à deux heures). L'apparition plus fréquente de syncopes peut être liée à des lacunes thérapeutiques et/ou une aggravation de la pathologie. Dans ces cas, il faut envisager un ajustement ou un changement du traitement.
• +Risque d'hypotension
• -Les médecins doivent tenir compte des problèmes concomitants ou des médicaments administrés simultanément susceptibles d’augmenter le risque de syncopes (v. rubrique «Interactions»).
• -Les syncopes sont aussi un symptôme fréquent de la maladie elle-même. Les patients présentant des syncopes en rapport avec l’hypertension pulmonaire doivent éviter tout effort inhabituel, p.ex. pendant leurs activités physiques. Une inhalation peut être utile avant tout exercice physique.
• -L’effet vasodilatateur pulmonaire de l’iloprost inhalé est de courte durée (une à deux heures). L’apparition plus fréquente de syncopes peut être liée à des lacunes thérapeutiques et/ou une aggravation de la pathologie. Dans ces cas, il faut envisager un ajustement ou un changement du traitement.
• -L’inhalation de Ventavis peut induire le risque de survenue de bronchospasme, en particulier chez les patiens présentant une hyper-réactivité bronchique.
• -Le bénéfice de Ventavis n’est pas éxaminé chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou d’asthme sévère. Les patients présentant une infection pulmonaire aiguë, une BPCO ou un asthme sévère doivent être attentivement surveillés.
• +L'inhalation de Ventavis peut induire le risque de survenue de bronchospasme, en particulier chez les patiens présentant une hyper-réactivité bronchique.
• +Le bénéfice de Ventavis n'est pas éxaminé chez les patients présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) ou d'asthme sévère. Les patients présentant une infection pulmonaire aiguë, une BPCO ou un asthme sévère doivent être attentivement surveillés.
• -En cas d’apparition de signes d’un oedème pulmonaire lors de l’administration d’iloprost inhalé chez des patients avec hypertension pulmonaire, l’éventualité d’une occlusion veineuse pulmonaire associée doit être envisagée. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu.
• +En cas d'apparition de signes d'un oedème pulmonaire lors de l'administration d'iloprost inhalé chez des patients avec hypertension pulmonaire, l'éventualité d'une occlusion veineuse pulmonaire associée doit être envisagée. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu.
• -Les femmes atteintes d’hypertension pulmonaire doivent éviter une grossesse, car celle-ci peut provoquer une aggravation de la maladie susceptible de mettre la vie en péril.
• -On ne dispose pas de données suffisantes sur l’utilisation de Ventavis pendant la grossesse. Par conséquent, les femmes capables de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ventavis. Si la patiente devient néanmoins enceinte, Ventavis ne doit être utilisé qu’après une évaluation soigneuse du rapport avantages-risques (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -La solution d’inhalation Ventavis ne doit pas entrer en contact avec la peau, ni les yeux. L’absorption orale de la solution Ventavis doit être évitée. Lors de la séance d’inhalation, il convient d’éviter l’utilisation de masques. Seul un embout buccal doit être utilisé (voir rubrique «Remarques particulières»).
• -En cas d’interruption du traitement par Ventavis, le risque d’un effet rebound n’est pas totalement exclu. Lorsque le traitement par iloprost inhalé est arrêté, le patient doit être surveillé attentivement et un traitement alternatif doit être envisagé chez les patients se trouvant dans des états critiques.
• +Les femmes atteintes d'hypertension pulmonaire doivent éviter une grossesse, car celle-ci peut provoquer une aggravation de la maladie susceptible de mettre la vie en péril.
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de Ventavis pendant la grossesse. Par conséquent, les femmes capables de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Ventavis. Si la patiente devient néanmoins enceinte, Ventavis ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport avantages-risques (voir «Grossesse/Allaitement»).
• +La solution d'inhalation Ventavis ne doit pas entrer en contact avec la peau, ni les yeux. L'absorption orale de la solution Ventavis doit être évitée. Lors de la séance d'inhalation, il convient d'éviter l'utilisation de masques. Seul un embout buccal doit être utilisé (voir rubrique «Remarques particulières»).
• +En cas d'interruption du traitement par Ventavis, le risque d'un effet rebound n'est pas totalement exclu. Lorsque le traitement par iloprost inhalé est arrêté, le patient doit être surveillé attentivement et un traitement alternatif doit être envisagé chez les patients se trouvant dans des états critiques.
• -L’iloprost peut renforcer l’effet hypotenseur des médicaments vasodilatateurs et antihypertenseurs (voir «Mises en garde et précautions»). La prudence est de rigueur dans le cas d’une utilisation concomitante de Ventavis et de médicaments vasodilatateurs ou antihypertenseurs, étant donné qu’un ajustement de la posologie pourrait devenir nécessaire.
• -Comme l’iloprost inhibe la fonction plaquettaire, son administration simultanée avec des anticoagulants (notamment l’héparine ou les coumariniques) ou d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire (comme l’acide acétylsalicylique, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, clopidrogel, les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa, les inhibiteurs de la phosphodiestérase et les vasodilatateurs nitrés) augmente le risque hémorragique (voir «Effets indésirables»). Les patients traités par des anticoagulants ou d’autres agents antiagrégants plaquettaires doivent faire l’objet d’une surveillance attentive selon les pratiques médicales généralement reconnues.
• -Le potentiel d’interactions entre l’iloprost et la digoxine ou l’activateur du plasminogène tissulaire (t-PA) a été testé après perfusion intraveineuse. Les résultats ont montré que les perfusions d’iloprost chez l’homme n’influencent ni la pharmacocinétique de la digoxine après doses orales multiples, ni la pharmacocinétique du t-PA administré simultanément. Dans l’expérimentation animale, on a constaté que l’iloprost peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du t-PA à l’état d’équilibre.
• -Les études chez l’animal ont mis en évidence un affaiblissement de l’action vasodilatatrice de l’iloprost, lorsque les animaux avaient reçu préalablement un glucocorticostéroïde. En revanche, l’action inhibitrice de l’agrégation plaquettaire est restée inchangée. La signification que revêtent ces observations en relation avec l’utilisation de Ventavis chez l’homme reste à préciser.
• -Les études in vitro sur le potentiel d’inhibition d’iloprost sur les enzymes à cytochrome P450 ont montré qu’une inhibition relevante du métabolisme du principe actif par ces enzymes n’était pas à craindre.
• -Aucune étude clinique n’a encore été menée.
• +L'iloprost peut renforcer l'effet hypotenseur des médicaments vasodilatateurs et antihypertenseurs (voir «Mises en garde et précautions»). La prudence est de rigueur dans le cas d'une utilisation concomitante de Ventavis et de médicaments vasodilatateurs ou antihypertenseurs, étant donné qu'un ajustement de la posologie pourrait devenir nécessaire.
• +Comme l'iloprost inhibe la fonction des thrombocytes, son utilisation concomitante avec des anticoagulants (comme l'héparine et les anticoagulants coumariniques) ou d'autres inhibiteurs de l'agrégation des thrombocytes (comme l'acide acétylsalicylique, les antiphlogistiques non stéroïdiens, le clopidogrel, les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa, les inhibiteurs non sélectifs des phosphodiestérases [comme la théophylline, la pentoxyfilline, le dipyridamole, le trapidil (pas autorisé en Suisse) et l'ibudilast (pas autorisé en Suisse)], les inhibiteurs sélectifs de la phosphodiestérase de type 3 [comme l'amrinone (pas autorisée en Suisse), l'enoximone (pas autorisée en Suisse), la milrinone, le cilostazol (pas autorisé en Suisse) et l'anagrélide] ainsi que les vasodilatateurs nitrés) peut accroître l'inhibition des thrombocytes induite par l'iloprost et ainsi augmenter le risque d'hémorragie (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les patients qui prennent des anticoagulants ou d'autres inhibiteurs de l'agrégation des thrombocytes doivent être soigneusement surveillés selon la pratique médicale généralement reconnue.
• +Le potentiel d'interactions entre l'iloprost et la digoxine ou l'activateur du plasminogène tissulaire (t-PA) a été testé après perfusion intraveineuse. Les résultats ont montré que les perfusions d'iloprost chez l'homme n'influencent ni la pharmacocinétique de la digoxine après doses orales multiples, ni la pharmacocinétique du t-PA administré simultanément. Dans l'expérimentation animale, on a constaté que l'iloprost peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du t-PA à l'état d'équilibre.
• +Les études chez l'animal ont mis en évidence un affaiblissement de l'action vasodilatatrice de l'iloprost, lorsque les animaux avaient reçu préalablement un glucocorticostéroïde. En revanche, l'action inhibitrice de l'agrégation plaquettaire est restée inchangée. La signification que revêtent ces observations en relation avec l'utilisation de Ventavis chez l'homme reste à préciser.
• +Les études in vitro sur le potentiel d'inhibition d'iloprost sur les enzymes à cytochrome P450 ont montré qu'une inhibition relevante du métabolisme du principe actif par ces enzymes n'était pas à craindre.
• +Aucune étude clinique n'a encore été menée.
• -On ne dispose pas de données suffisantes sur l’utilisation de Ventavis chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, probablement liée à l’induction par l’iloprost d’un retard de croissance, en raison de modifications hémodynamiques au niveau foeto-placentaires (voir rubrique «Données précliniques»).
• -Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.
• -Les femmes en âge de procréer doivent suivre une méthode contraceptive efficace pendant le traitement. Si une patiente devient néanmoins enceinte, Ventavis ne doit être utilisé qu’après une évaluation soigneuse du rapport avantages-risques (voir «Mises en garde et précautions»).
• +On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation de Ventavis chez les femmes enceintes. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, probablement liée à l'induction par l'iloprost d'un retard de croissance, en raison de modifications hémodynamiques au niveau foeto-placentaires (voir rubrique «Données précliniques»).
• +Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu.
• +Les femmes en âge de procréer doivent suivre une méthode contraceptive efficace pendant le traitement. Si une patiente devient néanmoins enceinte, Ventavis ne doit être utilisé qu'après une évaluation soigneuse du rapport avantages-risques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -On ignore si l’iloprost ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Un passage dans le lait a été démontré chez la rate après l’administration par voie intraveineuse. Ventavis ne doit pas être utilisé pendant la période d’allaitement. Si l’utilisation du médicament est indispensable, la patiente doit arrêter d’allaiter (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• +On ignore si l'iloprost ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Un passage dans le lait a été démontré chez la rate après l'administration par voie intraveineuse. Ventavis ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement. Si l'utilisation du médicament est indispensable, la patiente doit arrêter d'allaiter (voir «Mises en garde et précautions» et «Données précliniques»).
• -La prudence est de mise au début du traitement, jusqu’à ce que l’on sache comment la personne réagit au médicament. Chez les patients présentant des symptômes d’hypotension, comme par exemple des vertiges ou des céphalées, l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines peut être fortement réduite.
• +La prudence est de mise au début du traitement, jusqu'à ce que l'on sache comment la personne réagit au médicament. Chez les patients présentant des symptômes d'hypotension, comme par exemple des vertiges ou des céphalées, l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines peut être fortement réduite.
• -La liste des effets indésirables ci-dessous est basée sur les données regroupées d’études cliniques de phases II et III auprès de 131 patients au total ainsi que sur les données postcommercialisation.
• -Au-delà des effets locaux attribuables à l’iloprost, comme la toux sous l’effet des inhalations, les effets indésirables du principe actif sont liés aux propriétés pharmacologiques des prostacyclines. Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) rapportés dans les essais cliniques sont: vasodilatation, céphalées et toux. Les effets indésirables les plus sérieux étaient une hypotension, des complications hémorragiques et des bronchospasmes.
• +Au-delà des effets locaux attribuables à l'iloprost, comme la toux sous l'effet des inhalations, les effets indésirables du principe actif sont liés aux propriétés pharmacologiques des prostacyclines. Les effets indésirables les plus fréquents (≥20%) rapportés dans les essais cliniques sont: vasodilatation, céphalées et toux. Les effets indésirables les plus sérieux étaient une hypotension, des complications hémorragiques et des bronchospasmes.
• -Les effets indésirables observés sous Ventavis sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d’organes selon la terminologie MedDRA. Pour chaque réaction décrite, le terme MedDRA incluant aussi les synonymes et réactions apparentées a été choisi.
• -Les rapports d’effets indésirables provenant d’études cliniques sont classés en fonction de leur fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont présentées de la façon suivante:
• +Les effets indésirables observés sous Ventavis sont indiqués ci-dessous par classes de systèmes d'organes selon la terminologie MedDRA. Pour chaque réaction décrite, le terme MedDRA incluant aussi les synonymes et réactions apparentées a été choisi.
• +La liste des effets indésirables ci-dessous est basée sur les données regroupées d'études cliniques de phases II et III auprès de 131 patients au total ainsi que sur les données postcommercialisation.
• +Les rapports d'effets indésirables provenant d'études cliniques sont classés en fonction de leur fréquence. Les fréquences des effets indésirables sont présentées de la façon suivante:
• -occasionnel ≥1/1’000 à <1/100;
• -rare ≥1/10’000 à <1/1’000;
• -très rare <1/10’000.
• -Les effets indésirables observés depuis la commercialisation dont les fréquences n’ont pas pu être déduites des données d’étude, sont mentionnés sans indiquer la fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de sévérité.
• +occasionnel ≥1/1'000 à <1/100;
• +rare ≥1/10'000 à <1/1'000;
• +très rare <1/10'000.
• +Les effets indésirables observés depuis la commercialisation dont les fréquences n'ont pas pu être déduites des données d'étude, sont mentionnés sans indiquer la fréquence. Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par ordre décroissant de sévérité.
• -Comme on pouvait s’y attendre, les complications hémorragiques (essentiellement épistaxis et hémoptyse) ont été très fréquentes dans cette population de patients dont une forte proportion était sous co-médication aux anticoagulants. Le risque hémorragique peut être accru chez les patients traités en même temps aux antiagrégants plaquettaires ou aux anticoagulants (voir «Interactions»). Des cas fatals d’hémorragie cérébrale et intracrânienne ont été rapportés.
• +Comme on pouvait s'y attendre, les complications hémorragiques (essentiellement épistaxis et hémoptyse) ont été très fréquentes dans cette population de patients dont une forte proportion était sous co-médication aux anticoagulants. Le risque hémorragique peut être accru chez les patients traités en même temps aux antiagrégants plaquettaires ou aux anticoagulants (voir «Interactions»). Des cas fatals d'hémorragie cérébrale et intracrânienne ont été rapportés.
• -Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées.
• +Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées.
• -Dans des études cliniques des œdèmes périphériques ont été raportées chez 12.2% des patients traités avec l’iloprost et chez 16.2% des patients sous placebo. Les oedèmes périphériques sont un symptôme très fréquent de la maladie de base, mais peuvent aussi être en rapport avec la thérapie.
• +Dans des études cliniques des œdèmes périphériques ont été raportées chez 12.2% des patients traités avec l'iloprost et chez 16.2% des patients sous placebo. Les oedèmes périphériques sont un symptôme très fréquent de la maladie de base, mais peuvent aussi être en rapport avec la thérapie.
• -En outre peuvent survenir: dysgueusie
• +En outre peuvent survenir: dysgueusie.
• -Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.
• -Il faut s’attendre à des hypotensions et des réactions vasovagales, ainsi que des céphalées, des rougeurs du visage, des nausées, des vomissements et des diarrhées.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.
• +Il faut s'attendre à des hypotensions et des réactions vasovagales, ainsi que des céphalées, des rougeurs du visage, des nausées, des vomissements et des diarrhées.
• -Il n’existe pas d’antidote spécifique.
• -En cas de signes de surdosage, on recommande d’interrompre l’inhalation, de garder le patient sous observation et d’instaurer le traitement symptomatique qui s’impose.
• +Il n'existe pas d'antidote spécifique.
• +En cas de signes de surdosage, on recommande d'interrompre l'inhalation, de garder le patient sous observation et d'instaurer le traitement symptomatique qui s'impose.
• -Mécanisme d’action
• -L’iloprost, le principe actif contenu dans Ventavis, est un analogue synthétique de la prostacycline. Les effets pharmacologiques suivants ont été rapportés:
• -·Inhibition de l’agrégation et de l’adhésion plaquettaires, ainsi que de la réaction de libération des thrombocytes.
• +Mécanisme d'action
• +L'iloprost, le principe actif contenu dans Ventavis, est un analogue synthétique de la prostacycline. Les effets pharmacologiques suivants ont été rapportés:
• +·Inhibition de l'agrégation et de l'adhésion plaquettaires, ainsi que de la réaction de libération des thrombocytes.
• -·Augmentation de la densité capillaire et diminution de la perméabilité vasculaire augmentée sous l‘effet de médiateurs tels que la sérotonine ou l’histamine, présents dans la microcirculation.
• +·Augmentation de la densité capillaire et diminution de la perméabilité vasculaire augmentée sous l'effet de médiateurs tels que la sérotonine ou l'histamine, présents dans la microcirculation.
• -·Actions anti-inflammatoires, telles qu’inhibition de l’adhésion et de l’accumulation des leucocytes lors de lésions de l’endothélium, ainsi que diminution de la libération du facteur de nécrose tumorale.
• +·Actions anti-inflammatoires, telles qu'inhibition de l'adhésion et de l'accumulation des leucocytes lors de lésions de l'endothélium, ainsi que diminution de la libération du facteur de nécrose tumorale.
• -Une vasodilatation directe au niveau de la circulation artérielle pulmonaire entraînant une amélioration significative consécutive de la pression artérielle pulmonaire, réduction de la résistance vasculaire pulmonaire et augmentation du débit cardiaque, ainsi que de la saturation de l’oxygène dans le sang veineux mêlé. Les effets sur les résistances des vaisseaux systémiques et la tension artérielle systémique étaient négligeables.
• -On ne dispose d’aucune donnée provenant d’études cliniques sur la comparaison directe entre les réactions hémodynamiques aiguës après administration intraveineuse et celles après inhalation d’iloprost. Les données hémodynamiques observées permettent de conclure qu’il existe une réponse aiguë préférentielle au niveau des vaisseaux pulmonaires. L’action vasodilatatrice pulmonaire diminue après chaque inhalation en l’espace de 1–2 heures. La valeur prédictive de ces données hémodynamiques aiguës apparaît cependant limitée, car la réaction aiguë n’est pas corrélée dans tous les cas avec le bénéfice à long terme du traitement d’iloprost inhalé.
• +Une vasodilatation directe au niveau de la circulation artérielle pulmonaire entraînant une amélioration significative consécutive de la pression artérielle pulmonaire, réduction de la résistance vasculaire pulmonaire et augmentation du débit cardiaque, ainsi que de la saturation de l'oxygène dans le sang veineux mêlé. Les effets sur les résistances des vaisseaux systémiques et la tension artérielle systémique étaient négligeables.
• +On ne dispose d'aucune donnée provenant d'études cliniques sur la comparaison directe entre les réactions hémodynamiques aiguës après administration intraveineuse et celles après inhalation d'iloprost. Les données hémodynamiques observées permettent de conclure qu'il existe une réponse aiguë préférentielle au niveau des vaisseaux pulmonaires. L'action vasodilatatrice pulmonaire diminue après chaque inhalation en l'espace de 1–2 heures. La valeur prédictive de ces données hémodynamiques aiguës apparaît cependant limitée, car la réaction aiguë n'est pas corrélée dans tous les cas avec le bénéfice à long terme du traitement d'iloprost inhalé.
• -203 patients des deux sexes, âgés de 18 à 70 ans et appartenant à la classe fonctionnelle NYHA III (58,6%) ou IV (41,4%), ont été inclus dans une étude de phase III contrôlée par placebo. Les sujets inclus ont été stratifiés de manière prospective selon qu’ils souffraient d’une hypertension pulmonaire primaire (PPH) – forme idiopathique ou héréditaire d’hypertension artérielle pulmonaire d’après la classification actuelle – ou secondaire (SPH) et suivant la classe NYHA III ou IV. L’endpoint primaire de l’étude était un critère de réponse combiné, comprenant les facteurs suivants: amélioration de la capacité de performance physique (test de marche de 6 minutes) d’au moins 10% après 12 semaines par rapport à la valeur initiale et amélioration d’au moins 1 classe NYHA versus la valeur initiale et absence d’aggravation de l’hypertension pulmonaire (PHT), ainsi qu’absence de décès à un moment quelconque durant les 12 semaines.
• -Le traitement d’iloprost a été nettement plus efficace que le placebo. 16,8% des patients sous iloprost ont atteint l’endpoint combiné des répondeurs, tandis que seulement 4,9% des patients sous placebo ont atteint l’endpoint primaire (test de Mantel-Haenszel two-sided stratifié selon le diagnostic de PHT et la classe NYHA: p= 0,007).
• -Strate Répondeurs à l’iloprost (n= 101) Répondeurs au placebo (n= 102)
• +203 patients des deux sexes, âgés de 18 à 70 ans et appartenant à la classe fonctionnelle NYHA III (58,6%) ou IV (41,4%), ont été inclus dans une étude de phase III contrôlée par placebo. Les sujets inclus ont été stratifiés de manière prospective selon qu'ils souffraient d'une hypertension pulmonaire primaire (PPH) – forme idiopathique ou héréditaire d'hypertension artérielle pulmonaire d'après la classification actuelle – ou secondaire (SPH) et suivant la classe NYHA III ou IV. L'endpoint primaire de l'étude était un critère de réponse combiné, comprenant les facteurs suivants: amélioration de la capacité de performance physique (test de marche de 6 minutes) d'au moins 10% après 12 semaines par rapport à la valeur initiale et amélioration d'au moins 1 classe NYHA versus la valeur initiale et absence d'aggravation de l'hypertension pulmonaire (PHT), ainsi qu'absence de décès à un moment quelconque durant les 12 semaines.
• +Le traitement d'iloprost a été nettement plus efficace que le placebo. 16,8% des patients sous iloprost ont atteint l'endpoint combiné des répondeurs, tandis que seulement 4,9% des patients sous placebo ont atteint l'endpoint primaire (test de Mantel-Haenszel two-sided stratifié selon le diagnostic de PHT et la classe NYHA: p= 0,007).
• +Strate Répondeurs à l'iloprost (n= 101) Répondeurs au placebo (n= 102)
• -La proportion de patients ayant atteint l’endpoint combiné des répondeurs a augmenté dans le groupe iloprost pendant toute la période des 12 semaines, tandis qu’elle est restée inchangée dans le groupe placebo.
• -L’effet était plus prononcé dans le groupe PPH que dans le groupe hétérogène SPH. Pour la PPH, les résultats pour l’endpoint secondaire étaient consistants avec ceux de l’endpoint primaire de l’étude.
• -Dans le groupe SPH, les endpoints secondaires n’étaient cependant pas consistants.
• +La proportion de patients ayant atteint l'endpoint combiné des répondeurs a augmenté dans le groupe iloprost pendant toute la période des 12 semaines, tandis qu'elle est restée inchangée dans le groupe placebo.
• +L'effet était plus prononcé dans le groupe PPH que dans le groupe hétérogène SPH. Pour la PPH, les résultats pour l'endpoint secondaire étaient consistants avec ceux de l'endpoint primaire de l'étude.
• +Dans le groupe SPH, les endpoints secondaires n'étaient cependant pas consistants.
• -L’administration d’iloprost par inhalations chez des patients avec hypertension pulmonaire (dose d’iloprost à l’embout buccal: 5 µg; temps d’inhalation: 4.6–10.6 min), se caractérise par des taux sériques maximaux de 100 à 200 pg/ml à la fin de l’inhalation.
• +Lors de l'administration d'iloprost par inhalation à des patients présentant une hypertension pulmonaire et à des sujets en bonne santé (dose d'iloprost au niveau de l'embout buccal: 5 µg; durée d'inhalation: 4,6–10,6 min.), des concentrations sériques maximales moyennes d'environ 100 à 200 pg/ml ont été observées à la fin de l'inhalation.
• -Aucune étude de la distribution n’a été effectuée après inhalation.
• -Chez des sujets sains, le volume de distribution apparent après perfusion intraveineuse était de 0,6 à 0,8 l/kg à l’état d’équilibre. La liaison totale aux protéines plasmatiques (surtout à l’albumine) de l’iloprost se situe entre 0,03–3 ng/ml et autour de 60%.
• +Aucune étude de la distribution n'a été effectuée après inhalation.
• +Chez des sujets sains, le volume de distribution apparent après perfusion intraveineuse était de 0,6 à 0,8 l/kg à l'état d'équilibre. La liaison totale aux protéines plasmatiques (surtout à l'albumine) de l'iloprost se situe entre 0,03–3 ng/ml et autour de 60%.
• -Aucune étude du métabolisme n’a été effectuée après inhalation.
• -Après perfusion intraveineuse l’iloprost est entièrement métabolisé, essentiellement par β-oxydation de la chaîne latérale carboxyl. Aucune substance inchangée n’est excrétée. Le principal métabolite est le tétranoriloprost, qui se retrouve dans l’urine à l’état libre ou conjugué, sous forme de 4 diastéréoisomères. Le tétranoriloprost est pharmacologiquement inactif, comme l’ont montré des études chez l’animal. Les essais in vitro suggèrent que le métabolisme de l’iloprost est comparable dans les poumons après administration intraveineuse et après inhalation.
• +Aucune étude du métabolisme n'a été effectuée après inhalation.
• +Après perfusion intraveineuse l'iloprost est entièrement métabolisé, essentiellement par β-oxydation de la chaîne latérale carboxyl. Aucune substance inchangée n'est excrétée. Le principal métabolite est le tétranoriloprost, qui se retrouve dans l'urine à l'état libre ou conjugué, sous forme de 4 diastéréoisomères. Le tétranoriloprost est pharmacologiquement inactif, comme l'ont montré des études chez l'animal. Les essais in vitro suggèrent que le métabolisme de l'iloprost est comparable dans les poumons après administration intraveineuse et après inhalation.
• -Les taux plasmatiques de l’iloprost s’abaissent après perfusion intraveineuse dans la plupart des cas en deux phases avec des valeurs de demi-vie moyennes de 3 à 5 minutes et de 15 à 30 minutes respectivement. Après inhalation les taux sériques s’abaissent ensuite avec une demi-vie d’environ 5 à 25 minutes. Après la fin de l’inhalation, l’iloprost n’est plus mesurable dans le compartiment central en l’espace de 30 à 120 minutes (limite de la détermination quantitative: 25 pg/ml). La clairance totale de l’iloprost se situe vers 20 ml/min/kg. L’élimination est effectuée surtout rénale sous forme des métabolites. Une étude du bilan des masses a été réalisée chez des sujets sains avec du 3H-iloprost. Après perfusion intraveineuse, le taux de radioactivité totale retrouvé était de 81% et les taux urinaires et fécaux étaient respectivement de 68% et 12%.
• +Les taux plasmatiques de l'iloprost s'abaissent après perfusion intraveineuse dans la plupart des cas en deux phases avec des valeurs de demi-vie moyennes de 3 à 5 minutes et de 15 à 30 minutes respectivement. Après inhalation les taux sériques s'abaissent ensuite avec une demi-vie d'environ 5 à 25 minutes. Après la fin de l'inhalation, l'iloprost n'est plus mesurable dans le compartiment central en l'espace de 30 à 120 minutes (limite de la détermination quantitative: 25 pg/ml). La clairance totale de l'iloprost se situe vers 20 ml/min/kg. L'élimination est effectuée surtout rénale sous forme des métabolites. Une étude du bilan des masses a été réalisée chez des sujets sains avec du 3H-iloprost. Après perfusion intraveineuse, le taux de radioactivité totale retrouvé était de 81% et les taux urinaires et fécaux étaient respectivement de 68% et 12%.
• -On a pu montrer lors d’une étude sur la perfusion intraveineuse d’iloprost que les patients en insuffisance rénale terminale, dialysés de manière intermittente, présentent une clairance significativement plus basse (CL moyenne = 5 ± 2 ml/min/kg) que les patients insuffisants rénaux n’ayant pas eu de dialyse intermittente (CL moyenne = 18 ± 2 ml/min/kg).
• +On a pu montrer lors d'une étude sur la perfusion intraveineuse d'iloprost que les patients en insuffisance rénale terminale, dialysés de manière intermittente, présentent une clairance significativement plus basse (CL moyenne = 5 ± 2 ml/min/kg) que les patients insuffisants rénaux n'ayant pas eu de dialyse intermittente (CL moyenne = 18 ± 2 ml/min/kg).
• -Comme l’iloprost est principalement métabolisé par le foie, les taux plasmatiques du médicament sont influencés par les modifications de la fonction hépatique. Une étude sur l’administration intraveineuse a réuni les résultats provenant de 8 patients atteints d’une cirrhose du foie. La clairance moyenne de l’iloprost était estimée à 10 ml/min/kg.
• +Comme l'iloprost est principalement métabolisé par le foie, les taux plasmatiques du médicament sont influencés par les modifications de la fonction hépatique. Une étude sur l'administration intraveineuse a réuni les résultats provenant de 8 patients atteints d'une cirrhose du foie. La clairance moyenne de l'iloprost était estimée à 10 ml/min/kg.
• -L’âge et le sexe ne sont pas d’une importance clinique significative pour la pharmacocinétique de l’iloprost. Il n’existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez lez enfants et les adolescents.
• +Le sexe n'a pas d'importance clinique pour la pharmacocinétique de l'iloprost. Il n'existe pas de données concernant la pharmacocinétique chez les enfants, les adolescents et les patients âgés.
• -Sur la base d’études conventionnelles portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène, les données précliniques n’ont montré aucun risque particulier pour l’homme. Dans les études précliniques, des effets n’ont été observés qu’à des doses massivement supérieures aux doses maximales administrées à l’homme.
• +Sur la base d'études conventionnelles portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel carcinogène, les données précliniques n'ont montré aucun risque particulier pour l'homme. Dans les études précliniques, des effets n'ont été observés qu'à des doses massivement supérieures aux doses maximales administrées à l'homme.
• -Les perfusions intraveineuses/sous-cutanées continues d’iloprost pendant jusqu’à 26 semaines chez des rongeurs et des non rongeurs à des doses équivalentes à 14 à 47 fois l’exposition systémique thérapeutique chez l’homme (sur la base des taux plasmatiques) n’ont eu aucun effet organotoxique. On n’a observé que les effets indésirables pharmacologiques prévus, soit l’hypotension, les rougeurs de peau, la dyspnée et les symptômes liés à la stimulation de la motilité intestinale.
• -Les études chez le rat et le chien n’ont pas trouvé d’indices suggérant des effets toxiques après administration entérale, parentérale ou après inhalations (rats).
• -L’administration chronique de clathrate d’iloprost par voie orale à des chiens pendant une durée allant jusqu’à un an s’est accompagnée d’une augmentation de la glycémie à jeun au niveau sérique. Il n’est pas exclu que ceci soit aussi le cas chez l’homme lors d’une administration prolongée de Ventavis.
• +Les perfusions intraveineuses/sous-cutanées continues d'iloprost pendant jusqu'à 26 semaines chez des rongeurs et des non rongeurs à des doses équivalentes à 14 à 47 fois l'exposition systémique thérapeutique chez l'homme (sur la base des taux plasmatiques) n'ont eu aucun effet organotoxique. On n'a observé que les effets indésirables pharmacologiques prévus, soit l'hypotension, les rougeurs de peau, la dyspnée et les symptômes liés à la stimulation de la motilité intestinale.
• +Les études chez le rat et le chien n'ont pas trouvé d'indices suggérant des effets toxiques après administration entérale, parentérale ou après inhalations (rats).
• +L'administration chronique de clathrate d'iloprost par voie orale à des chiens pendant une durée allant jusqu'à un an s'est accompagnée d'une augmentation de la glycémie à jeun au niveau sérique. Il n'est pas exclu que ceci soit aussi le cas chez l'homme lors d'une administration prolongée de Ventavis.
• -Les essais in vitro et in vivo n’ont pas fourni d’indices parlant en faveur d’un risque de génotoxicité.
• -Les études de carcinogénicité chez le rat et la souris n’ont pas indiqué l’existence d’un potentiel cancérigène pour l’iloprost.
• +Les essais in vitro et in vivo n'ont pas fourni d'indices parlant en faveur d'un risque de génotoxicité.
• +Les études de carcinogénicité chez le rat et la souris n'ont pas indiqué l'existence d'un potentiel cancérigène pour l'iloprost.
• -Dans les études de toxicité embryonnaire et foetale chez le rat, la perfusion intraveineuse continue d’iloprost a entraîné chez quelques foetus/jeunes animaux, de façon indépendante de la dose administrée, des anomalies (retard de croissance) au niveau de certaines phalanges des pattes de devant.
• -Ces anomalies sont probablement attribuables à un retard de croissance causé par l’iloprost pendant la phase tardive de l’organogenèse par le biais de modifications hémodynamiques au niveau de l’unité foeto-placentaire.
• -Des études comparables sur l’embryotoxicité chez le lapin et le singe n’ont pas mis en évidence de telles malformations des doigts, ni d’autres anomalies macroscopiques, jusqu’aux doses maximales testées.
• -Un passage extrêmement faible d’iloprost et/ou de ses métabolites dans le lait a été observé chez le rat (moins de 1% de la dose administrée par voie intraveineuse).
• -Aucune perturbation du développement postnatal ou du comportement de reproduction n’a été observée chez les animaux allaités.
• +Dans les études de toxicité embryonnaire et foetale chez le rat, la perfusion intraveineuse continue d'iloprost a entraîné chez quelques foetus/jeunes animaux, de façon indépendante de la dose administrée, des anomalies (retard de croissance) au niveau de certaines phalanges des pattes de devant.
• +Ces anomalies sont probablement attribuables à un retard de croissance causé par l'iloprost pendant la phase tardive de l'organogenèse par le biais de modifications hémodynamiques au niveau de l'unité foeto-placentaire.
• +Des études comparables sur l'embryotoxicité chez le lapin et le singe n'ont pas mis en évidence de telles malformations des doigts, ni d'autres anomalies macroscopiques, jusqu'aux doses maximales testées.
• +Un passage extrêmement faible d'iloprost et/ou de ses métabolites dans le lait a été observé chez le rat (moins de 1% de la dose administrée par voie intraveineuse).
• +Aucune perturbation du développement postnatal ou du comportement de reproduction n'a été observée chez les animaux allaités.
• -Des études sur les inhalations chez le rat n’ont pas trouvé de réactions d’intolérance des voies respiratoires supérieures et inférieures après l’administration d’aérosols d’iloprost à des doses de 20 µg/ml pendant des périodes allant jusqu’à 26 semaines.
• -Les essais chez le cochon d’Inde n’ont pas mis en évidence de propriétés de sensibilisation.
• +Des études sur les inhalations chez le rat n'ont pas trouvé de réactions d'intolérance des voies respiratoires supérieures et inférieures après l'administration d'aérosols d'iloprost à des doses de 20 µg/ml pendant des périodes allant jusqu'à 26 semaines.
• +Les essais chez le cochon d'Inde n'ont pas mis en évidence de propriétés de sensibilisation.
• -Comme aucune étude de tolérance n’a été effectuée, la solution ne doit pas être mélangée à d’autres médicaments.
• +Comme aucune étude de tolérance n'a été effectuée, la solution ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments.
• -La solution de nébulisation qui n’a pas été utilisée lors d’une inhalation doit être jetée.
• +La solution de nébulisation qui n'a pas été utilisée lors d'une inhalation doit être jetée.
• -D’une manière générale, les nébuliseurs (appareils d’inhalation) adaptés au traitement par inhalation avec Ventavis sont équipés du label CE et fonctionnent avec de l’air comprimé, des ultrasons ou la technologie de membrane vibrante. Les nébuliseurs adaptés à l’inhalation d’iloprost doivent délivrer 2,5 ou 5 µg d’iloprost dans l’embout buccal en environ 4 à 10 minutes. Le diamètre médian aérodynamique massique (MMAD) de l’aérosol délivré est compris entre 1–5 µm. Un passage à un autre type de nébuliseur exige une surveillance par le médecin traitant.
• -Une nouvelle ampoule de Ventavis doit être utilisée pour chaque inhalation individuelle. Verser la solution pour inhalation dans la cuve du nébuliseur immédiatement avant l’emploi.
• -La solution d’inhalation Ventavis ne doit pas entrer en contact avec la peau, ni les yeux. L’absorption orale de la solution Ventavis doit être évitée. Lors de la séance d’inhalation, il convient d’éviter l’utilisation de masques. Seul un embout buccal doit être utilisé.
• -Afin d’éviter une exposition involontaire, il est recommandé d’utiliser Ventavis avec des nébuliseurs équipés d’un système de libération commandé par l’inspiration ou de filtres et de bien aérer la pièce.
• -À part cela, il est nécessaire de respecter les instructions d’hygiène et de nettoyage fournies par le fabricant du dispositif utilisé.
• +D'une manière générale, les nébuliseurs (appareils d'inhalation) adaptés au traitement par inhalation avec Ventavis sont équipés du label CE et fonctionnent avec de l'air comprimé, des ultrasons ou la technologie de membrane vibrante. Les nébuliseurs adaptés à l'inhalation d'iloprost doivent délivrer 2,5 ou 5 µg d'iloprost dans l'embout buccal en environ 4 à 10 minutes. Le diamètre médian aérodynamique massique (MMAD) de l'aérosol délivré est compris entre 1–5 µm. Un passage à un autre type de nébuliseur exige une surveillance par le médecin traitant.
• +Une nouvelle ampoule de Ventavis doit être utilisée pour chaque inhalation individuelle. Verser la solution pour inhalation dans la cuve du nébuliseur immédiatement avant l'emploi.
• +La solution d'inhalation Ventavis ne doit pas entrer en contact avec la peau, ni les yeux. L'absorption orale de la solution Ventavis doit être évitée. Lors de la séance d'inhalation, il convient d'éviter l'utilisation de masques. Seul un embout buccal doit être utilisé.
• +Afin d'éviter une exposition involontaire, il est recommandé d'utiliser Ventavis avec des nébuliseurs équipés d'un système de libération commandé par l'inspiration ou de filtres et de bien aérer la pièce.
• +À part cela, il est nécessaire de respecter les instructions d'hygiène et de nettoyage fournies par le fabricant du dispositif utilisé.
• -Juin 2013.
• +Octobre 2016.