• -Enfants et adolescents: aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Certican chez les enfants et les adolescents pour permettre une recommandation dans ce groupe d'âge. Toutefois, des informations limitées sont disponibles pour les patients pédiatriques transplantés rénaux (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Sujets âgés (≥65 ans): l'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Toutefois, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique d'évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents (de moins de 18 ans): aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Certican chez les enfants et les adolescents pour permettre une recommandation dans ce groupe d'âge. Toutefois, des informations limitées sont disponibles pour les patients pédiatriques transplantés rénaux (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Sujets âgés (65 ans ou plus): l'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Toutefois, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique d'évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Par ailleurs, Certican a été étudié en association au tacrolimus dans une étude englobant 719 patients transplantés hépatiques (population ITT, cf. «Propriétés/Effets»).
• +Par ailleurs, Certican a été étudié en association au tacrolimus dans une étude englobant 719 patients transplantés hépatiques (population ITT, cf. «Propriétés/Effets»). Le profil d'innocuité global correspondait aux expériences antérieures avec Certican et aux attentes jusqu'à 36 mois dans une population de receveurs d'une greffe hépatique.
• -Les effets indésirables sont répertoriés selon leurs fréquences d'après la convention suivante: «très fréquents»: >1/10; «fréquents»: >1/100 et <1/10; «occasionnels»: >1/1000 et <1/100; «rares»: >1/10'000 et <1/1000; «très rares»: <1/10'000.
• +Les effets indésirables du médicament relevés lors des études cliniques sont énumérés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables du médicament sont répertoriés par ordre de fréquence décroissante. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• -Dans l'étude de phase III menée chez des adultes transplantés hépatiques (H2304), des patients VHC+ et VHC- ont été traités par du tacrolimus à dose réduite et Certican 1.0 mg deux fois par jour, la première dose de Certican n'étant administrée que 30 jours après la transplantation. Ce schéma posologique a été comparé au traitement par tacrolimus seul à une concentration sanguine résiduelle cible comprise entre 6-10 ng/ml. Dans le bras de traitement avec Certican et tacrolimus à dose réduite, la dose de Certican a été ajustée pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-8 ng/ml. Dans le bras de traitement Certican + tacrolimus à dose réduite, les concentrations sanguines cibles moyennes d'évérolimus se situaient dans la fourchette cible (fourchette: 3.4-6.3 ng/ml) à tous les temps de mesure. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-5 ng/ml pendant 12 mois.
• +Dans l'étude de phase III menée chez des adultes transplantés hépatiques (H2304), des patients VHC+ et VHC- ont été traités par du tacrolimus à dose réduite et Certican 1.0 mg deux fois par jour, la première dose de Certican n'étant administrée que 30 jours après la transplantation. Ce schéma posologique a été comparé au traitement par tacrolimus seul à une concentration sanguine résiduelle cible comprise entre 6-10 ng/ml jusqu'à 24 mois. Dans le bras de traitement avec Certican et tacrolimus à dose réduite, la dose de Certican a été ajustée pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-8 ng/ml. Dans le bras de traitement Certican + tacrolimus à dose réduite, les concentrations sanguines cibles moyennes d'évérolimus se situaient dans la fourchette cible (fourchette: 3.4-6.3 ng/ml) à tous les temps de mesure. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-5 ng/ml pendant 12 mois.
• -En résumé, l'analyse à 12 mois a montré que l'incidence du critère composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite (6.7%) par rapport au bras contrôle tacrolimus seul (9.7%) (tableau 13). La différence dans les estimations entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul était de -3.0% (IC à 97.5% -8.7% - 2.6%). S'agissant de l'incidence du rejet du greffon et du décès, le bras Certican + tacrolimus à dose réduite était numériquement non inférieur par rapport au bras tacrolimus seul, la différence n'était pas statistiquement significative. Dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au bras tacrolimus seul, un taux inférieur et statistiquement significatif de rejets aigus a été observé (3.7% versus 10.7%) (tableau 14). Les résultats étaient similaires chez les patients HCV+ et ceux HCV.
• -Tableau 13 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères primaires d'efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT – analyse à 12 mois)
• +En résumé, l'analyse à 12 mois a montré que l'incidence du critère composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite (6.7%) par rapport au bras contrôle tacrolimus seul (9.7%) (tableau 13). La différence dans les estimations entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul était de -3.0% (IC à 97.5% -8.7% - 2.6%). S'agissant de l'incidence du rejet du greffon et du décès, le bras Certican + tacrolimus à dose réduite était numériquement non inférieur par rapport au bras tacrolimus seul, la différence n'était pas statistiquement significative. Dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au bras tacrolimus seul, un taux inférieur et statistiquement significatif de rejets aigus a été observé (3.7% versus 10.7%) (tableau 14). Les résultats étaient similaires chez les patients HCV+ et ceux HCV-.
• +Tableau 13 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères primaires d'efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT – analyse à 12 mois et 24 mois)
• -Nombre d'échecs de traitement selon le critère composite d'efficacité (tBPAR, perte du greffon ou décès) entre la randomisation et le 12e mois 16 23
• -Estimation KM de l'incidence du taux d'échecs de traitement selon le critère composite d'efficacité (tBPAR, perte du greffon ou décès) au 12e mois 6.7% 9.7%
• -Différence dans les estimations KM (vs contrôle) -3.0%
• -IC à 97.5% de la différence (-8.7%, 2.6%)
• -Valeur de p du test Z (TAC réduit – contrôle = 0) (test de non différence) 0.230
• -Nombre de patients en échec selon le critère composite d'efficacité (tBPAR, perte du greffon ou décès) entre la randomisation et le 12e mois 16
• + 12 mois 24 mois 12 mois 24 mois
• +Nombre d'échecs de traitement selon le critère composite d'efficacité (tBPAR, perte du greffon ou décès) entre la randomisation et le 12e et 24e mois 16 24 23 29
• +Estimation KM de l'incidence du taux d'échecs de traitement selon le critère composite d'efficacité (tBPAR, perte du greffon ou décès) au 12e et au 24e mois 6.7% 10.3% 9.7% 12.5%
• +Différence dans les estimations KM (vs contrôle) -3.0% -2.2%
• +IC à 97.5% de la différence (-8.7%, 2.6%) (-8.8%, 4.4%)
• +Valeur de p du test Z (TAC réduit - contrôle = 0) (test de non différence) 0.230 0.452
• +Valeur de p* du test Z (TAC réduit - contrôle ≥0.12) (test de non-infériorité) <0.001 <0.001
• -Tableau 14 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères d'efficacité secondaires (population ITT – analyse à 12 mois)
• -Critères d'efficacité EVR/TAC réduit N=245 n (%) TAC contrôle N=243 n (%) Valeur p
• -Perte du greffon* 6 (2.4) 3 (1.2) n.s.
• -Décès* 13 (5.3) 7 (2.9) n.s.
• -AR 9 (3.7) 26 (10.7) 0.0026
• -tAR 6 (2.4) 17 (7.0) 0.0178
• -BPAR 10 (4.1) 26 (10.7) 0.0052
• -tBPAR 7 (2.9) 17 (7.0) 0.0345
• -AR subclinique* 1 (0.4) 5 (2.1) n.s.
• -
• -1. AR = Acute rejection (rejet aigu); BPAR = biopsy proven acute rejection (rejet aigu confirmé par biopsie); tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (rejet aigu confirmé par biopsie traité). Les résultats des biopsies effectuées par le laboratoire local sont utilisés pour déterminer les BPAR et les tBPAR.
• -2. Définition d'un patient sans contrôle de suivi s'agissant de «Perte du greffon, décès ou sans contrôle de suivi»: patient non décédé, sans perte du greffon et pour lequel le dernier contact est antérieur à la limite inférieure du suivi de 12 mois.
• -3. * = l'intervalle de confiance exact et le test exact de Fisher bilatéral ont été utilisés pour cette variable. Des intervalles de confiance asymptotiques et le test du khi-carré de Pearson ont été utilisés pour les autres variables.
• -4. Toutes les valeurs de p sont valables pour des tests bilatéraux et ont été comparées au seuil de significativité de 0.05.
• -La comparaison entre les groupes de traitement en termes d'évolution du GFR estimé (MDRD4) [ml/min/1.73 m²] depuis la randomisation (30e jour) jusqu'au 12e mois pour la population ITT a montré une différence moyenne corrigée du GFR estimé entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul de 8.50 ml/min/1.73 m2. (p<0.001; IC à 97.5%: 3.74, 13.27). Durant l'étude et après 12 mois, un GFR estimé supérieur (80.9 versus 70.3 ml/min/1.73 m2) a été mesuré pour EVR+ TAC à dose réduite par rapport au TAC seul.
• +Tableau 14 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères d'efficacité secondaires (population ITT – analyse à 12 mois et à 24 mois)
• +Critères d'efficacité EVR/TAC réduit N=245 n (%) TAC contrôle N=243 n (%) Diff. de risque (lC*) Valeur p
• +Perte du greffon**
• +12 mois 6 (2.4) 3 (1.2) 1.2 (-7.8, 10.2) 0.5038
• +24 mois 9 (3.9) 7 (3.2) 0.8% (-3.2, 4.7) 0.6605
• +Décès**
• +12 mois 9 (3.7) 6 (2.5) 1.2 (-7.8, 10.1) 0.6015
• +24 mois 12 (5.2) 10 (4.4) 0.8 (-3.7, 5.2) 0.7012
• +AR
• +12 mois 9 (3.7) 26 (10.7) -7.0 (-11.6, -2.5) 0.0026
• +24 mois 11 (4.8) 28 (12.4) -7.6 (-13.5, -1.7) 0.0039
• +tAR
• +12 mois 6 (2.4) 17 (7.0) -4.5 (-8.3, -0.8) 0.0178
• +24 mois 8 (3.5) 17 (7.2) -3.7 (-8.3, 1.0) 0.0765
• +BPAR
• +12 mois 10 (4.1) 26 (10.7) -6.6 (-11.2, -2.0) 0.0052
• +24 mois 14 (6.1) 30 (13.3) -7.2% (-13.5, -0.9) 0.0100
• +tBPAR
• +12 mois 7 (2.9) 17 (7.0) -4.1 (-8.0, -0.3) 0.0345
• +24 mois 11 (4.8) 18 (7.7) -2.9 (-7.9, 2.2) 0.2031
• +AR subclinique**
• +12 mois 1 (0.4) 5 (2.1) -1.6 (-10.6, 7.3) 0.1216
• +24 mois 3 (1.4) 7 (3.5) -2.1 (-5.6, 1.3) 0.1640
• +
• +1. AR = Acute rejection (rejet aigu); tAR = treated acute rejection (rejet aigu traité); BPAR = biopsy proven acute rejection (rejet aigu confirmé par biopsie); tBPAR = treated biopsy proven acute rejection (rejet aigu confirmé par biopsie traité). Les résultats des biopsies effectuées par le laboratoire local sont utilisés pour déterminer les BPAR et les tBPAR.
• +2. Définition d’un patient sans contrôle de suivi s’agissant de «Perte du greffon, décès ou sans contrôle de suivi»: patient non décédé, sans perte du greffon et pour lequel le dernier contact est antérieur à la limite inférieure du suivi de 12/24mois.
• +3. * Différence de risque à 95% pour des données sur 12 mois et à 97.5% pour des données sur 24 mois.
• +4. ** = l’intervalle de confiance exact et le test exact de Fisher bilatéral ont été utilisés pour cette variable. Des intervalles de confiance asymptotiques et le test du khi-carré de Pearson ont été utilisés pour les autres variables.
• +5. Toutes les valeurs de p sont valables pour des tests bilatéraux et ont été comparées au seuil de significativité de 0.05.
• +Fonction rénale
• +La comparaison entre les groupes de traitement en termes d’évolution du GFR estimé (MDRD4) [ml/min/1.73 m²] depuis la randomisation (30e jour) jusqu’au 12e et 24e mois pour la population ITT est représenté dans le tableau 15. Après 12 mois, un GFR estimé supérieur (80.6 ml/min/1.73 m2 versus 70.3 ml/min/1.73 m2) a été mesuré pour Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au tacrolimus seul.
• +Tableau 15 Étude H2304: comparaison du GFR estimé (MDRD 4) entre les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois et à 24 mois)
• + Différence vs. contrôle
• +Traitement N Moyenne des LS (erreur standard) Moyenne des LS (différence vs. contrôle + erreur standard) IC à 97.5% Valeur de p (1) Valeur de p (2)
• +EVR + TAC réduit
• +12 mois 244 -2.23 (1.54) 8.50 (2.12) (3.74, 13.27) < 0.0001 <0.0001
• +24 mois 245 -7.94 (1.53) 6.66 (2.12) (1.9, 11.42) <0.0001 0.0018
• +TAC contrôle
• +12 mois 243 -10.73 (1.54)
• +24 mois 243 -14.60 (1.54)
• +
• +1. Les moyennes des moindres carrés (LS, Least Squares), l’intervalle de confiance à 97.5% et les valeurs de p proviennent d’un modèle ANCOVA qui contient des statuts de traitement et de HCV en tant que facteurs et le GFR estimé de départ en tant que covariable.
• +2. Règles pour l’imputation des valeurs de GFR estimé (MDRD 4) manquantes pour les mois 12, 24 et 36: 1) Pour les patients sans valeur de GFR estimé après la randomisation, utiliser la dernière valeur disponible avant ou pendant la randomisation; 2) utiliser la valeur minimale entre la randomisation et le 6e mois si la dernière valeur a été observée entre la randomisation et le 6e mois; 3) utiliser la valeur minimale entre le 6e et le 12e mois si la dernière valeur a été observée au cours du 6e mois ou après le 6e mois; 4) utiliser la valeur minimale entre le 12e et le 24e mois si la dernière valeur a été observée au cours du 12e mois ou après le 12e mois; 5) utiliser la valeur 15 ml/min/1.73 m2 si le patient a été dialysé après randomisation.
• +3. Valeur de p (1): test de non-infériorité avec valeur limite de non-infériorité = -6 ml/min/1.73 m2, au niveau unilatéral 0.0125.4. Valeur de p (2): test de supériorité au niveau bilatéral 0.025.
• +Une différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (Certican + tacrolimus à dose réduite vs. bras de contrôle du tacrolimus) a été observée en faveur de Certican + tacrolimus à dose réduite concernant le GFR estimé moyen de la 6e semaine jusqu’au 36e mois (y compris critère d’évaluation de l’étude et fin du traitement). Au moment de la randomisation, le GFR estimé moyen s’élevait à 85.0 ml/min/1.73 m2 pour Certican + tacrolimus à dose réduite contre 78.0 ml/min/1.73m2 pour le tacrolimus seul.
• -Enfants: la CL/F de l'évérolimus a augmenté de façon linéaire avec l'âge des patients (1 à 16 ans), la surface corporelle (0.49 à 1.92 m2) et le poids (11 à 77 kg). La CL/F à l'état d'équilibre était de 10.2 ± 3.0 l/h/m2 et la demi-vie d'élimination était de 30 ± 11 h. Au total, 19 patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (1 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de Certican à une dose de 0.8 mg/m2 (maximum 1.5 mg) deux fois par jour avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion. A ces posologies, l'AUC de l'évérolimus s'élevait à 87 ± 27 ngxh/ml et était similaire à celle des patients adultes recevant 0.75 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales (C0) à l'état d'équilibre étaient de 4.4 ± 1.7 ng/ml.
• -Sujets âgés: chez les adultes (16 à 70 ans), une diminution limitée de la clairance orale de l'évérolimus a été estimée à 0.33% par an. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Enfants (de moins de 18 ans): la CL/F de l'évérolimus a augmenté de façon linéaire avec l'âge des patients (1 à 16 ans), la surface corporelle (0.49 à 1.92 m2) et le poids (11 à 77 kg). La CL/F à l'état d'équilibre était de 10.2 ± 3.0 l/h/m2 et la demi-vie d'élimination était de 30 ± 11 h. Au total, 19 patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (1 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de Certican à une dose de 0.8 mg/m2 (maximum 1.5 mg) deux fois par jour avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion. A ces posologies, l'AUC de l'évérolimus s'élevait à 87 ± 27 ngxh/ml et était similaire à celle des patients adultes recevant 0.75 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales (C0) à l'état d'équilibre étaient de 4.4 ± 1.7 ng/ml.
• +Sujets âgés (65 ans ou plus): chez les adultes (16 à 70 ans), une diminution limitée de la clairance orale de l'évérolimus a été estimée à 0.33% par an. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -La fertilité des rates femelles n'a pas été affectée, mais l'évérolimus a franchi la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité qui s'est manifestée sous la forme d'une mortalité et d'une réduction du poids du fœtus, pour des niveaux d'exposition systémique inférieurs aux niveaux thérapeutiques. L'incidence des modifications et des malformations du squelette à des doses de 0.3 et 0.9 mg/kg (fissure sternale) a été augmentée. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives.
• +La fertilité des rates femelles n’a pas été affectée, mais l’évérolimus a franchi la barrière placentaire et s’est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l’évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité qui s’est manifestée sous la forme d’une mortalité et d’une réduction du poids du fœtus, ainsi qu’une incidence plus élevée de modifications et de malformations du squelette, pour des niveaux d’exposition systémique inférieurs aux niveaux thérapeutiques chez l’homme. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par une augmentation des résorptions tardives pour des niveaux d’exposition systémique similaires à ceux de l’homme.
• -Octobre 2013.
• +Janvier 2018.