• -Certican n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique. Les patients transplantés rénaux ont été exclus des études cliniques en cas de durée d'ischémie froide >40 h, de greffons présentant un cross match lymphocytaire T positif, de même que les receveurs de transfusions de cellules du donneur. Dans les études sur la transplantation cardiaque, les patients présentant des Panel Reactive Antibody (PRA) >20% ont été exclus. Les patients chez lesquels plusieurs organes solides ont été transplantés (y compris plus d'un rein) ou chez lesquels une transplantation d'organes a été effectuée antérieurement, ainsi que les receveurs d'organes A-B-O-incompatibles ont été exclus dans les deux indications. Le risque immunologique a été considéré comme faible ou moyen chez les patients qui n'ont pas été exclus selon ces critères.
• +Certican n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique. Les patients transplantés rénaux ont été exclus des études cliniques en cas de durée d'ischémie froide >40 h, de greffons présentant un cross match lymphocytaire T positif, de même que les receveurs de transfusions de cellules du donneur. Dans les études sur la transplantation cardiaque, les patients présentant des Panel Reactive Antibody (PRA) > 20% ont été exclus. Les patients chez lesquels plusieurs organes solides ont été transplantés (y compris plus d'un rein) ou chez lesquels une transplantation d'organes a été effectuée antérieurement, ainsi que les receveurs d'organes A-B-O-incompatibles ont été exclus dans les deux indications. Le risque immunologique a été considéré comme faible ou moyen chez les patients qui n'ont pas été exclus selon ces critères.
• -Une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T (globuline de lapin anti-lymphocytes) est contre-indiquée lors de l'application simultanée du schéma thérapeutique Certican/ciclosporine/stéroïdes. Dans une étude clinique réalisée chez des patients transplantés cardiaques (étude A2310, cf. «Propriétés/Effets»), dans le sous-groupe de patients soumis à une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T, une nette augmentation de la mortalité et une augmentation de l'incidence des infections sévères ont été observées sous évérolimus par rapport au groupe contrôle traité par le mycophénolate mofétil pendant les 3 premiers mois après la transplantation. Cette mortalité augmentée a été particulièrement observée chez les patients hospitalisés avant la transplantation qui nécessitaient un système d'assistance ventriculaire (VAD, ventricular assistance device) (décès sous EVR 5/9 (55.6%) vs mycophénolate 1/14 (7.1%)). Indépendamment de la fonction rénale, la mortalité a été significativement plus élevée sous évérolimus que sous mycophénolate dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T. Le taux de décès a cependant été particulièrement élevé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (GFR <40 ml/min), s'élevant à presque 30% (décès sous EVR 6/21 (28.6%) vs mycophénolate 2/20 (10%)).
• +Une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T (globuline de lapin anti-lymphocytes) est contre-indiquée lors de l'application simultanée du schéma thérapeutique Certican/ciclosporine/stéroïdes. Dans une étude clinique réalisée chez des patients transplantés cardiaques (étude A2310, cf. «Propriétés/Effets»), dans le sous-groupe de patients soumis à une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T, une nette augmentation de la mortalité et une augmentation de l'incidence des infections sévères ont été observées sous évérolimus par rapport au groupe contrôle traité par le mycophénolate mofétil pendant les 3 premiers mois après la transplantation. Cette mortalité augmentée a été particulièrement observée chez les patients hospitalisés avant la transplantation qui nécessitaient un système d'assistance ventriculaire (VAD, ventricular assistance device) (décès sous EVR 5/9 (55.6%) vs mycophénolate 1/14 (7.1%)). Indépendamment de la fonction rénale, la mortalité a été significativement plus élevée sous évérolimus que sous mycophénolate dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T. Le taux de décès a cependant été particulièrement élevé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (GFR < 40 ml/min), s'élevant à presque 30% (décès sous EVR 6/21 (28.6%) vs mycophénolate 2/20 (10%)).
• -Interactions avec les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4
• -L'association à des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) ou à des inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, rifabutine) n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice ne l'emporte sur le risque.
• -Une surveillance des concentrations résiduelles (C0) d'évérolimus est recommandée chaque fois que des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 sont administrés simultanément ou lorsque leur administration est interrompue (cf. «Interactions»).
• +Interactions avec les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4- et/ou la glycoprotéine-P (P-gp)
• +L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des glycoprotéines-P (P-gp/multidrug-efflux-transporter) (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) peut entraîner une augmentation du taux sanguin d'évérolimus et n'est donc recommandée que si le bénéfice est supérieur au risque. L'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou des P-gp (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne) n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque.
• +Si l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de P-gp ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total et l'état clinique du patient/de la patiente pendant l'administration concomitante de ces substances actives avec l'évérolimus ainsi qu'après son arrêt. Il peut être nécessaire d'adapter la dose d'évérolimus (cf. «Interactions»).
• -Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la PgP): la biodisponibilité d'évérolimus est significativement augmentée par l'administration concomitante de ciclosporine. Au cours d'une étude à dose unique chez des volontaires sains, la ciclosporine sous forme de microémulsion (Sandimmun Neoral®) a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de l'évérolimus de 168% (fourchette de 46% à 365%) et de sa Cmax de 82% (fourchette de 25% à 158%), comparé à l'administration d'évérolimus seul. Une adaptation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire en cas de modification de la dose de ciclosporine (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
• +Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp): la biodisponibilité d'évérolimus est significativement augmentée par l'administration concomitante de ciclosporine. Au cours d'une étude à dose unique chez des volontaires sains, la ciclosporine sous forme de microémulsion (Sandimmun Neoral®) a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de l'évérolimus de 168% (fourchette de 46% à 365%) et de sa Cmax de 82% (fourchette de 25% à 158%), comparé à l'administration d'évérolimus seul. Une adaptation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire en cas de modification de la dose de ciclosporine (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
• -Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4/de la PgP): lorsque Certican est utilisé simultanément à une microémulsion de ciclosporine, une légère réduction de la dose de ciclosporine (de 9-20%) peut s'avérer nécessaire pour obtenir la concentration sanguine résiduelle recommandée de ciclosporine (C0).
• +Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4/de la P-gp): lorsque Certican est utilisé simultanément à une microémulsion de ciclosporine, une légère réduction de la dose de ciclosporine (de 9-20%) peut s'avérer nécessaire pour obtenir la concentration sanguine résiduelle recommandée de ciclosporine (C0).
• -Dans une étude de type croisé portant sur les interactions, 25 volontaires sains ont reçu une dose unique de 4 mg de midazolam au cours de la phase 1. Au cours de la phase 2, ils ont reçu 10 mg d'évérolimus une fois par jour pendant 5 jours ainsi qu'une dose unique de 4 mg de midazolam avec la dernière dose d'évérolimus. La Cmax de midazolam a augmenté d'un facteur 1.25 (IC à 90% 1.14–1.37) et l'AUCinf d'un facteur 1.30 (1.22–1.39). La demi-vie du midazolam n'a pas subi de modification. Cette étude suggère que l'évérolimus est un inhibiteur faible du CYP3A4.
• +Dans une étude de type croisé portant sur les interactions, 25 volontaires sains ont reçu une dose unique de 4 mg de midazolam au cours de la phase 1. Au cours de la phase 2, ils ont reçu 10 mg d'évérolimus une fois par jour pendant 5 jours ainsi qu'une dose unique de 4 mg de midazolam avec la dernière dose d'évérolimus. La Cmax de midazolam a augmenté d'un facteur 1.25 (IC à 90% 1.14 – 1.37) et l'AUCinf d'un facteur 1.30 (1.22 – 1.39). La demi-vie du midazolam n'a pas subi de modification. Cette étude suggère que l'évérolimus est un inhibiteur faible du CYP3A4.
• -Inhibiteurs de la PgP: les inhibiteurs de la PgP peuvent diminuer l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales et augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus.
• +Inhibiteurs de la P-gp: les inhibiteurs de la P-gp peuvent diminuer l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales et augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus. (par ex. cannabidiol [Cmax et AUC de l'évérolimus augmentées d'un facteur 2.5]).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -Octobre 2019
• +Décembre 2022