• -Comprimés dispersibles à 0.1 et 0.25 mg.
• +Comprimés dispersibles à 0.1 mg.
• -L'ajustement posologique doit reposer sur les valeurs des concentrations sanguines résiduelles (C0) déterminées 4-5 jours après une précédente modification de dose. En cas d'insuffisance hépatique, l'allongement de la demi-vie de l'évérolimus implique que l'ajustement posologique se fasse sur la base de deux valeurs consécutives de concentrations sanguines résiduelles. En raison d'une interaction avec le CYP3A4 et la glycoprotéine P, les concentrations sanguines d'évérolimus peuvent diminuer lors d'une réduction de la dose de ciclosporine ( cf. «Interactions»).
• +L'ajustement posologique doit reposer sur les valeurs des concentrations sanguines résiduelles (C0) déterminées 4-5 jours après une précédente modification de dose. En cas d'insuffisance hépatique, l'allongement de la demi-vie de l'évérolimus implique que l'ajustement posologique se fasse sur la base de deux valeurs consécutives de concentrations sanguines résiduelles. En raison d'une interaction avec le CYP3A4 et la glycoprotéine P, les concentrations sanguines d'évérolimus peuvent diminuer lors d'une réduction de la dose de ciclosporine (cf. «Interactions»).
• -Le traitement par Certican associé à une dose réduite de ciclosporine et à des stéroïdes doit être instauré immédiatement après la transplantation. Certican ne doit pas être administré avec une dose pleine de ciclosporine. Dans l'étude A2309, la dose initiale moyenne de ciclosporine a été de 5,21±2,72 mg/kg/jour. La dose a ensuite été ajustée en fonction de la concentration sanguine cible recommandée de ciclosporine (cf. tableau) et diminuée progressivement de sorte qu'au mois 12, la dose moyenne était de 1,49±0,68 mg/kg/jour et la concentration sanguine résiduelle moyenne de ciclosporine de 55±38 ng/ml.
• +Le traitement par Certican associé à une dose réduite de ciclosporine et à des stéroïdes doit être instauré immédiatement après la transplantation. Certican ne doit pas être administré avec une dose pleine de ciclosporine. Dans l'étude A2309, la dose initiale moyenne de ciclosporine a été de 5.21±2.72 mg/kg/jour. La dose a ensuite été ajustée en fonction de la concentration sanguine cible recommandée de ciclosporine (cf. tableau) et diminuée progressivement de sorte qu'au mois 12, la dose moyenne était de 1.49±0.68 mg/kg/jour et la concentration sanguine résiduelle moyenne de ciclosporine de 55±38 ng/ml.
• -Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la PgP): la biodisponibilité d'évérolimus est significativement augmentée par l'administration concomitante de ciclosporine. Au cours d'une étude à dose unique chez des volontaires sains, la ciclosporine sous forme de microémulsion (Sandimmun Neoral) a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de l'évérolimus de 168% (fourchette de 46% à 365%) et de sa Cmax de 82% (fourchette de 25% à 158%), comparé à l'administration d'évérolimus seul. Une adaptation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire en cas de modification de la dose de ciclosporine (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
• +Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la PgP): la biodisponibilité d'évérolimus est significativement augmentée par l'administration concomitante de ciclosporine. Au cours d'une étude à dose unique chez des volontaires sains, la ciclosporine sous forme de microémulsion (Sandimmun Neoral®) a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de l'évérolimus de 168% (fourchette de 46% à 365%) et de sa Cmax de 82% (fourchette de 25% à 158%), comparé à l'administration d'évérolimus seul. Une adaptation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire en cas de modification de la dose de ciclosporine (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
• -Dans une étude de type croisé portant sur les interactions, 25 volontaires sains ont reçu une dose unique de 4 mg de midazolam au cours de la phase 1. Au cours de la phase 2, ils ont reçu 10 mg d'évérolimus une fois par jour pendant 5 jours ainsi qu'une dose unique de 4 mg de midazolam avec la dernière dose d'évérolimus. La Cmax de midazolam a augmenté d'un facteur 1.25 (IC à 90% 1.14–1.37) et l'AUCinf d'un facteur 1.30 (1.22–1.39). La demi-vie du midazolam n'a pas subi de modification. Cette étude suggère que l'évérolimus est un inhibiteur faible du CYP3A4.
• +Dans une étude de type croisé portant sur les interactions, 25 volontaires sains ont reçu une dose unique de 4 mg de midazolam au cours de la phase 1. Au cours de la phase 2, ils ont reçu 10 mg d'évérolimus une fois par jour pendant 5 jours ainsi qu'une dose unique de 4 mg de midazolam avec la dernière dose d'évérolimus. La Cmax de midazolam a augmenté d'un facteur 1.25 (IC à 90% 1.14 – 1.37) et l'AUCinf d'un facteur 1.30 (1.22 – 1.39). La demi-vie du midazolam n'a pas subi de modification. Cette étude suggère que l'évérolimus est un inhibiteur faible du CYP3A4.
• -Certican a été évalué en association avec la ciclosporine dans cinq études réalisées chez des patients transplantés rénaux de novo englobant au total 2497 patients (y compris deux études n'ayant pas de groupe contrôle sans Certican) ainsi que dans trois études réalisées chez des patients transplantés cardiaques de novo englobant au total 1531 patients (populations ITT) (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Certican a été évalué en association avec la ciclosporine dans cinq études réalisées chez des patients transplantés rénaux de novo englobant au total 2'497 patients (y compris deux études n'ayant pas de groupe contrôle sans Certican) ainsi que dans trois études réalisées chez des patients transplantés cardiaques de novo englobant au total 1'531 patients (populations ITT) (cf. «Propriétés/Effets»).
• -Infections
• +Infections et infestations
• -Néoplasmes
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles endocriniens
• +Affections endocriniennes
• -Troubles psychiatriques
• +Affections psychiatriques
• -Système nerveux
• +Affections du système nerveux
• -Troubles cardiaques
• +Affections cardiaques
• -Troubles vasculaires
• +Affections vasculaires
• -Organes respiratoires
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Affections gastro-intestinales
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Troubles cutanés
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Troubles musculosquelettiques
• +Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Troubles rénaux et urinaires
• +Affections du rein et des voies urinaires
• -Organes de reproduction et seins
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• -Troubles généraux
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -* Rapports post-commercialisation
• -Au cours des essais cliniques contrôlés durant lesquels au total 3256 patients traités par Certican en association à d'autres immunosuppresseurs ont été suivis pendant au moins 1 an, au total 3.1% des patients ont développé des tumeurs malignes (1.0% des tumeurs cutanées malignes et 0.6% des lymphomes ou des syndromes lymphoprolifératifs).
• +* rapports post-commercialisation
• +Au cours des essais cliniques contrôlés durant lesquels au total 3'256 patients traités par Certican en association à d'autres immunosuppresseurs ont été suivis pendant au moins 1 an, au total 3.1% des patients ont développé des tumeurs malignes (1.0% des tumeurs cutanées malignes et 0.6% des lymphomes ou des syndromes lymphoprolifératifs).
• -Code ATC: L04AA18
• +Code ATC: L04AA18.
• -Tableau 1: Étude A2309: Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine C0 (ng/ml)
• +Tableau 1 Étude A2309: Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine C0 (ng/ml)
• -Tableau 2: Étude A2309: Concentrations résiduelles mesurées de ciclosporine et d'évérolimus (ng/ml)
• +Tableau 2 Étude A2309: Concentrations résiduelles mesurées de ciclosporine et d'évérolimus (ng/ml)
• -Tableau 3: Étude A2309: Critères composites et individuels d'évaluation de l'efficacité après 6 et 12 mois (incidence dans la population ITT)
• - Certican 1.5 mg N= 277 % (n) MPA 1.44 g N= 277 % (n)
• +Tableau 3 Étude A2309: Critères composites et individuels d'évaluation de l'efficacité après 6 et 12 mois (incidence dans la population ITT)
• + Certican 1.5 mg N=277 % (n) MPA 1.44 g N=277 % (n)
• -Critères d'évaluation individuels (critères secondaires)
• +Critères d'évaluation individuels (critères secondaires)
• -Tableau 4: Étude A2309: Fonction rénale (GFR calculé d'après la formule MDRD) après 12 mois (population ITT)
• - Certican 1.5 mg N= 277 MPA 1.44 g N= 277
• +Tableau 4 Étude A2309: Fonction rénale (GFR calculé d'après la formule MDRD) après 12 mois (population ITT)
• + Certican 1.5 mg N=277 MPA 1.44 g N=277
• -Tableau 5: Étude A2309: Rapport protéine/créatinine dans les urines
• +Tableau 5 Étude A2309: Rapport protéine/créatinine dans les urines
• - MPA 1.44 g 1.8 (5) 73.1 (198) 20.7 (56) 4.1 (11)
• +MPA 1.44 g 1.8 (5) 73.1 (198) 20.7 (56) 4.1 (11)
• -Au cours de l'essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), Certican 1.5 mg/j associé à des doses standards de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été comparé à l'azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/j. Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné, comprenant l'incidence du rejet aigu ≥ grade 3A de la classification ISHLT, le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. La posologie de 1.5 mg de Certican a démontré une supériorité par rapport à l'azathioprine à 6, 12 et 24 mois. L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie ≥ grade 3A de la classification ISHLT au mois 6 était de 27.8% pour le groupe 1.5 mg/j, et de 41.6% pour le groupe AZA (p= 0.003 pour le groupe 1.5 mg/j comparé au groupe contrôle).
• +Au cours de l'essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), Certican 1.5 mg/j associé à des doses standards de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été comparé à l'azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/j. Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné, comprenant l'incidence du rejet aigu ≥ grade 3A de la classification ISHLT, le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. La posologie de 1.5 mg de Certican a démontré une supériorité par rapport à l'azathioprine à 6, 12 et 24 mois. L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie ≥ grade 3A de la classification ISHLT au mois 6 était de 27.8% pour le groupe 1.5 mg/j, et de 41.6% pour le groupe AZA (p = 0.003 pour le groupe 1.5 mg/j comparé au groupe contrôle).
• -La posologie de Certican (N= 92) était de 1,5 mg/jour au début du traitement et a été adaptée pour maintenir la valeur cible de la concentration sanguine d'évérolimus entre 3 et 8 ng/ml. Le traitement par le MMF (N= 84) a été initié avec une posologie de 1500 mg deux fois par jour. Les doses de la microémulsion de ciclosporine ont été adaptées pour obtenir les concentrations résiduelles cibles suivantes (ng/ml) (tableau 6):
• -Tableau 6: Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine (ng/ml)
• +La posologie de Certican (N = 92) était de 1.5 mg/jour au début du traitement et a été adaptée pour maintenir la valeur cible de la concentration sanguine d'évérolimus entre 3 et 8 ng/ml. Le traitement par le MMF (N = 84) a été initié avec une posologie de 1'500 mg deux fois par jour. Les doses de la microémulsion de ciclosporine ont été adaptées pour obtenir les concentrations résiduelles cibles suivantes (ng/ml) (tableau 6):
• +Tableau 6 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine (ng/ml)
• -Tableau 7: A2411: Résumé statistique des concentrations sanguines de CsA* (moyenne ± DS)
• - Groupe Certican (N= 91) Groupe MMF (N= 83)
• +Tableau 7 A2411: Résumé statistique des concentrations sanguines de CsA* (moyenne ± DS)
• + Groupe Certican (N=91) Groupe MMF (N=83)
• -4e jour 154 ± 71: n= 79 155 ± 96: n= 74
• -1er mois 245 ± 99: n= 76 308 ± 96: n= 71
• -3e mois 199 ± 96: n= 70 256 ± 73: n= 70
• -6e mois 157 ± 61: n= 73 219 ± 83: n= 67
• -9e mois 133 ± 67: n= 72 187 ± 58: n= 64
• -12e mois 110 ± 50: n= 68 180 ± 55: n= 64
• +4e jour 154 ± 71: n=79 155 ± 96: n=74
• +1er mois 245 ± 99: n=76 308 ± 96: n=71
• +3e mois 199 ± 96: n=70 256 ± 73: n=70
• +6e mois 157 ± 61: n=73 219 ± 83: n=67
• +9e mois 133 ± 67: n=72 187 ± 58: n=64
• +12e mois 110 ± 50: n=68 180 ± 55: n=64
• -* Concentrations résiduelles (C0)
• +*Concentrations résiduelles (C0)
• -Tableau 8: Etude A2411: Fonction rénale moyenne (évaluée par la clairance de la créatinine calculée selon Cockroft-Gault, ml/min), en fonction de la visite et du groupe thérapeutique.
• -Visite Statistique Certican N= 91 MMF N= 83 Différence de la moyenne Certican – MMF
• +Tableau 8 Etude A2411: Fonction rénale moyenne (évaluée par la clairance de la créatinine calculée selon Cockroft - Gault, ml/min), en fonction de la visite et du groupe thérapeutique.
• +Visite Statistique Certican N = 91 MMF N = 83 Différence de la moyenne Certican – MMF
• -Tableau 9: Étude A2411: Taux des événements relatifs à l'efficacité, en fonction des groupes thérapeutiques (analyse à 12 mois)
• -Critère d'efficacité Certican N= 92 n (%) MMF N= 84 n (%) Différence de taux d'événements Certican – MMF (IC 95%) Valeur p
• +Tableau 9 Étude A2411: Taux des événements relatifs à l'efficacité, en fonction des groupes thérapeutiques (analyse à 12 mois)
• +Critère d'efficacité Certican N = 92 n (%) MMF N = 84 n (%) Différence de taux d'événements Certican – MMF (IC 95%) Valeur p
• -Rejet aigu démontré par la biopsie, de grade ≥3A 21 (22.8) 25 (29.8) -6.9 (-19.9; 6.1) 0,0054
• -Autres variables d'efficacité:
• +Rejet aigu démontré par la biopsie, de grade >3A 21 (22.8) 25 (29.8) -6.9 (-19.9; 6.1) 0,0054
• +Autres variables d'efficacité:
• -Dans le groupe Certican, la dose initiale était de 1,5 mg/jour et a été ajustée à partir du 4e jour afin de maintenir des concentrations sanguines minimales cibles d'évérolimus de 3-8 ng/ml. La dose de MMF était de 3 g/jour. Les posologies de ciclosporine ont été ajustées pour que les concentrations sanguines minimales cibles se maintiennent dans les mêmes intervalles comme dans l'étude A2411.
• +Dans le groupe Certican, la dose initiale était de 1.5 mg/jour et a été ajustée à partir du 4e jour afin de maintenir des concentrations sanguines minimales cibles d'évérolimus de 3-8 ng/ml. La dose de MMF était de 3 g/jour. Les posologies de ciclosporine ont été ajustées pour que les concentrations sanguines minimales cibles se maintiennent dans les mêmes intervalles comme dans l'étude A2411.
• -Tableau 10: Étude A2310: Concentrations sanguines minimales mesurées de ciclosporine (CsA) et d'évérolimus
• -Visite (moment) Certican 1,5 mg/dose réduite de CsA N= 279 MMF 3 g/dose standard de CsA N= 268
• +Tableau 10 Étude A2310: Concentrations sanguines minimales mesurées de ciclosporine (CsA) et d'évérolimus
• +Visite (moment) Certican 1,5 mg/dose réduite de CsA N=279 MMF 3 g/dose standard de CsA N=268
• -4e jour 5,7 (4,6) 153 (103) 151 (101)
• -1er mois 5,2 (2,4) 247 (91) 269 (99)
• -3e mois 5,7 (2,3) 209 (86) 245 (90)
• -6e mois 5,5 (2,2) 151 (76) 202 (72)
• -9e mois 5,4 (2,0) 117 (77) 176 (64)
• -12e mois 5,6 (2,5) 102 (48) 167 (66)
• +4e jour 5.7 (4.6) 153 (103) 151 (101)
• +1er mois 5.2 (2.4) 247 (91) 269 (99)
• +3e mois 5.7 (2.3) 209 (86) 245 (90)
• +6e mois 5.5 (2.2) 151 (76) 202 (72)
• +9e mois 5.4 (2.0) 117 (77) 176 (64)
• +12e mois 5.6 (2.5) 102 (48) 167 (66)
• -Tableau 11: Étude A2310: Taux d'incidence des critères d'efficacité dans les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois)
• - Certican 1,5 mg N= 279 MMF N= 271
• +Tableau 11 Étude A2310: Taux d'incidence des critères d'efficacité dans les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois)
• + Certican 1,5 mg N=279 MMF N=271
• -Principal: critère composite de l'échec d'efficacité 99 (35,1) 91 (33,6)
• -- AR avec HDC 11 (3,9) 7 (2,6)
• -- BPAR de degré ≥3A selon l'ISHLT 63 (22,3) 67 (24,7)
• -- Décès 22 (7,8) 13 (4,8)
• -- Perte du greffon/retransplantation 4 (1,4) 5 (1,8)
• -- Patients perdus de vue* 9 (3,2) 10 (3,7)
• -Secondaires: Perte du greffon/retransplantation, décès ou patients perdus de vue* 33 (11,7) 24 (8,9)
• -- Patients perdus de vue* 11 (3,9) 11 (4,1)
• -Rejet aigu traité par des anticorps 13 (4,6) 9 (3,3)
• -
• -Critère composite d'échec d'efficacité: épisodes de rejet aigu confirmé par biopsie (BPAR) de degré ≥3A selon l'ISHLT, rejet aigu (AR) avec retentissement hémodynamique (HDC), perte du greffon/retransplantation, décès ou patients perdus de vue.
• -* Patients perdus de vue concernant un critère d'évaluation important (principal ou secondaire).
• -Tableau 12: Taux d'incidence des critères d'efficacité en cas de traitement d'induction (population ITT: analyse à 12 mois)
• +Principal: critère composite de l'échec d'efficacité 99 (35.1) 91 (33.6)
• +·AR avec HDC 11 (3.9) 7 (2.6)
• +·BPAR de degré ≥3A selon l'ISHLT 63 (22.3) 67 (24.7)
• +·Décès 22 (7.8) 13 (4.8)
• +·Perte du greffon/retransplantation 4 (1.4) 5 (1.8)
• +·Patients perdus de vue* 9 (3.2) 10 (3.7)
• +Secondaires: Perte du greffon/retransplantation, décès ou patients perdus de vue* 33 (11.7) 24 (8.9)
• +·Patients perdus de vue* 11 (3.9) 11 (4.1)
• +Rejet aigu traité par des anticorps 13 (4.6) 9 (3.3)
• +
• +Critère composite d'échec d'efficacité: épisodes de rejet aigu confirmé par biopsie (BPAR) de degré ≥3A selon l'ISHLT, rejet aigu (AR) avec retentissement hémodynamique (HDC), perte du greffon/retransplantation, décès ou patients perdus de vue. *Patients perdus de vue concernant un critère d'évaluation important (principal ou secondaire).
• +Tableau 12 Taux d'incidence des critères d'efficacité en cas de traitement d'induction (population ITT: analyse à 12 mois)
• - N= 101 N= 97 N= 86 N= 83 N= 92 N= 89
• + N=101 N=97 N=86 N=83 N=92 N=89
• -Concernant la fonction rénale évaluée à l'aide du taux de filtration glomérulaire (GFR) calculé selon la formule MDRD au cours de l'étude A2310, une différence statistiquement significative de 5,5 ml/min/1,73 m2 (IC à 97,5% -10,9 – -0,2) a été retrouvée à 12 mois en défaveur du groupe traité par 1,5 mg d'évérolimus.
• +Concernant la fonction rénale évaluée à l'aide du taux de filtration glomérulaire (GFR) calculé selon la formule MDRD au cours de l'étude A2310, une différence statistiquement significative de 5.5 ml/min/1.73 m2 (IC à 97.5% -10.9 – -0.2) a été retrouvée à 12 mois en défaveur du groupe traité par 1.5 mg d'évérolimus.
• -La protéinurie, évaluée à l'aide du rapport protéine-créatinine dans les échantillons d'urine spontanés, a eu tendance à être plus importante chez les patients traités par Certican. Des taux sub-néphrotiques ont été mesurés chez 22% des patients sous Certican par rapport à 8,6% des patients sous MMF; des taux néphrotiques ont également été rapportés (0,8%) chez deux patients de chaque groupe thérapeutique.
• -Les effets indésirables observés dans le groupe traité par 1,5 mg d'évérolimus dans l'étude A2310 correspondent à ceux mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables». Un plus faible taux d'infections virales a été rapporté chez les patients traités par Certican, ce qui est essentiellement dû au plus faible taux d'infections par le CMV observé par rapport au groupe MMF (7,2% versus 19,4%).
• +La protéinurie, évaluée à l'aide du rapport protéine-créatinine dans les échantillons d'urine spontanés, a eu tendance à être plus importante chez les patients traités par Certican. Des taux sub-néphrotiques ont été mesurés chez 22% des patients sous Certican par rapport à 8.6% des patients sous MMF; des taux néphrotiques ont également été rapportés (0.8%) chez deux patients de chaque groupe thérapeutique.
• +Les effets indésirables observés dans le groupe traité par 1.5 mg d'évérolimus dans l'étude A2310 correspondent à ceux mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables». Un plus faible taux d'infections virales a été rapporté chez les patients traités par Certican, ce qui est essentiellement dû au plus faible taux d'infections par le CMV observé par rapport au groupe MMF (7.2% versus 19.4%).
• -Dans l'étude de phase III menée chez des adultes transplantés hépatiques (H2304), des patients VHC+ et VHC- ont été traités par du tacrolimus à dose réduite et Certican 1,0 mg deux fois par jour, la première dose de Certican n'étant administrée que 30 jours après la transplantation. Ce schéma posologique a été comparé au traitement par tacrolimus seul à une concentration sanguine résiduelle cible comprise entre 6-10 ng/ml. Dans le bras de traitement avec Certican et tacrolimus à dose réduite, la dose de Certican a été ajustée pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-8 ng/ml. Dans le bras de traitement Certican + tacrolimus à dose réduite, les concentrations sanguines cibles moyennes d'évérolimus se situaient dans la fourchette cible (fourchette: 3.4-6.3 ng/ml) à tous les temps de mesure. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-5 ng/ml pendant 12 mois.
• +Dans l'étude de phase III menée chez des adultes transplantés hépatiques (H2304), des patients VHC+ et VHC- ont été traités par du tacrolimus à dose réduite et Certican 1.0 mg deux fois par jour, la première dose de Certican n'étant administrée que 30 jours après la transplantation. Ce schéma posologique a été comparé au traitement par tacrolimus seul à une concentration sanguine résiduelle cible comprise entre 6-10 ng/ml. Dans le bras de traitement avec Certican et tacrolimus à dose réduite, la dose de Certican a été ajustée pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-8 ng/ml. Dans le bras de traitement Certican + tacrolimus à dose réduite, les concentrations sanguines cibles moyennes d'évérolimus se situaient dans la fourchette cible (fourchette: 3.4-6.3 ng/ml) à tous les temps de mesure. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-5 ng/ml pendant 12 mois.
• -En résumé, l'analyse à 12 mois a montré que l'incidence du critère composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite (6,7%) par rapport au bras contrôle tacrolimus seul (9,7%) (tableau 13). La différence dans les estimations entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul était de -3.0% (IC à 97.5% -8.7% - 2.6%). S'agissant de l'incidence du rejet du greffon et du décès, le bras Certican + tacrolimus à dose réduite était numériquement non inférieur par rapport au bras tacrolimus seul, la différence n'était pas statistiquement significative. Dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au bras tacrolimus seul, un taux inférieur et statistiquement significatif de rejets aigus a été observé (3.7% versus 10.7%) (tableau 14). Les résultats étaient similaires chez les patients HCV+ et ceux HCV-.
• -Tableau 13: Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères primaires d'efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT – analyse à 12 mois)
• -Statistiques EVR+TAC réduit n= 245 TAC contrôle n= 243
• +En résumé, l'analyse à 12 mois a montré que l'incidence du critère composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite (6.7%) par rapport au bras contrôle tacrolimus seul (9.7%) (tableau 13). La différence dans les estimations entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul était de -3.0% (IC à 97.5% -8.7% - 2.6%). S'agissant de l'incidence du rejet du greffon et du décès, le bras Certican + tacrolimus à dose réduite était numériquement non inférieur par rapport au bras tacrolimus seul, la différence n'était pas statistiquement significative. Dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au bras tacrolimus seul, un taux inférieur et statistiquement significatif de rejets aigus a été observé (3.7% versus 10.7%) (tableau 14). Les résultats étaient similaires chez les patients HCV+ et ceux HCV.
• +Tableau 13 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères primaires d'efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT – analyse à 12 mois)
• +Statistiques EVR+TAC réduit n=245 TAC contrôle n=243
• -IC à 97,5% de la différence (-8.7%, 2.6%)
• +IC à 97.5% de la différence (-8.7%, 2.6%)
• -2. * Test Z: la valeur de p du test de non-infériorité (seuil de non-infériorité = 12%) est valable pour le test unilatéral et a été comparée au seuil de significativité de 0.0125.
• +2. *Test Z: la valeur de p du test de non-infériorité (seuil de non-infériorité = 12%) est valable pour le test unilatéral et a été comparée au seuil de significativité de 0.0125.
• -Tableau 14: Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères d'efficacité secondaires (population ITT – analyse à 12 mois)
• -Critères d'efficacité EVR/TAC réduit N= 245 n (%) TAC contrôle N= 243 n (%) Valeur p
• -Perte du greffon* 6 (2,4) 3 (1,2) n.s.
• -Décès* 13 (5,3) 7 (2,9) n.s.
• -AR 9 (3,7) 26 (10,7) 0,0026
• -tAR 6 (2,4) 17 (7,0) 0,0178
• -BPAR 10 (4,1) 26 (10,7) 0.0052
• -tBPAR 7 (2,9) 17 (7,0) 0,0345
• -AR subclinique* 1 (0,4) 5 (2,1) n.s.
• +Tableau 14 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères d'efficacité secondaires (population ITT – analyse à 12 mois)
• +Critères d'efficacité EVR/TAC réduit N=245 n (%) TAC contrôle N=243 n (%) Valeur p
• +Perte du greffon* 6 (2.4) 3 (1.2) n.s.
• +Décès* 13 (5.3) 7 (2.9) n.s.
• +AR 9 (3.7) 26 (10.7) 0.0026
• +tAR 6 (2.4) 17 (7.0) 0.0178
• +BPAR 10 (4.1) 26 (10.7) 0.0052
• +tBPAR 7 (2.9) 17 (7.0) 0.0345
• +AR subclinique* 1 (0.4) 5 (2.1) n.s.
• -4. Toutes les valeurs de p sont valables pour des tests bilatéraux et ont été comparées au seuil de significativité de 0,05.
• -La comparaison entre les groupes de traitement en termes d'évolution du GFR estimé (MDRD4) [ml/min/1,73 m²] depuis la randomisation (30e jour) jusqu'au 12e mois pour la population ITT a montré une différence moyenne corrigée du GFR estimé entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul de 8.50 ml/min/1.73 m2. (p<0.001; IC à 97.5%: 3.74, 13.27). Durant l'étude et après 12 mois, un GFR estimé supérieur (80.9 versus 70.3 ml/min/1.73 m2) a été mesuré pour EVR+ TAC à dose réduite par rapport au TAC seul.
• +4. Toutes les valeurs de p sont valables pour des tests bilatéraux et ont été comparées au seuil de significativité de 0.05.
• +La comparaison entre les groupes de traitement en termes d'évolution du GFR estimé (MDRD4) [ml/min/1.73 m²] depuis la randomisation (30e jour) jusqu'au 12e mois pour la population ITT a montré une différence moyenne corrigée du GFR estimé entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul de 8.50 ml/min/1.73 m2. (p<0.001; IC à 97.5%: 3.74, 13.27). Durant l'étude et après 12 mois, un GFR estimé supérieur (80.9 versus 70.3 ml/min/1.73 m2) a été mesuré pour EVR+ TAC à dose réduite par rapport au TAC seul.
• -La pharmacocinétique est comparable chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de l'évérolimus deux fois par jour en association à la ciclosporine sous forme de microémulsion. L'état d'équilibre est atteint au 4 jour avec des valeurs sanguines doubles voire triples par rapport à celles mesurées après la première dose.
• +La pharmacocinétique est comparable chez les patients transplantés rénaux et cardiaques recevant de l'évérolimus deux fois par jour en association à la ciclosporine sous forme de microémulsion. L'état d'équilibre est atteint au 4ème jour avec des valeurs sanguines doubles voire triples par rapport à celles mesurées après la première dose.
• -Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤ 3.4 3.5-4.5 4.6-5.7 5.8–7.7 7.8-15.0
• +Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤3.4 3.5-4.5 4.6-5.7 5.8–7.7 7.8-15.0
• -Thrombocytopénie (<100× 109/l) 10% 9% 7% 14% 17%
• +Thrombocytopénie (<100 × 109/l) 10% 9% 7% 14% 17%
• -Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤ 3.5 3.6-5.3 5.4-7.3 7.4–10.2 10.3-21.8
• +Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤3.5 3.6-5.3 5.4-7.3 7.4–10.2 10.3-21.8
• -Thrombocytopénie (<75× 109/l) 5% 5% 6% 8% 9%
• +Thrombocytopénie (<75 × 109/l) 5% 5% 6% 8% 9%
• -Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤ 3 3-8 ≥8%
• +Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤3 3-8 ≥8%
• -Thrombocytopénie (<75× 109/l) 35% 13% 18%
• -Neutropénie (<1.75× 109/l) 70% 31% 44%
• +Thrombocytopénie (<75 × 109/l) 35% 13% 18%
• +Neutropénie (<1.75 × 109/l) 70% 31% 44%
• -Comprimés dispersibles à 0.25 mg: 60 (B)