• -Principe actif: Evérolimus.
• -Excipients: Butylhydroxytoluène (E321), excip. pro compresso.
• +Principe actif
• +Evérolimus.
• +Excipients
• +Comprimés à 0.25 mg: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 2.23 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 51.1 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.025 mg; pro compresso.
• +Comprimés à 0.5 mg: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 4.45 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 74.38 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.05 mg; pro compresso.
• +Comprimés à 0.75 mg: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 6.68 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 111.56 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.075 mg; pro compresso.
• +Comprimés à 1 mg: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 8.9 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 148.75 mg; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.1 mg; pro compresso.
• +Comprimés dispersibles à 0.1 mg: Magnesii stearas; Lactosum monohydricum 0.89 mg; Hypromellosum; Crospovidonum; Lactosum 71.5 mg; Silica colloidalis anhydrica; Butylhydroxytoluolum (E321) 0.01 mg; pro compresso.
• -Comprimés à 0.25, 0.5, 0.75 mg et 1 mg.
• -Comprimés dispersibles à 0.1 mg.
• +Comprimés d'évérolimus à 0.25, 0.5, 0.75 mg et 1 mg.
• +Comprimés d'évérolimus dispersibles à 0.1 mg.
• -Patients de race noire: l'incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été plus élevée chez les patients transplantés rénaux de race noire que chez les autres patients (cf. «Pharmacocinétique»). Les données d'efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation d'évérolimus chez les patients de race noire.
• -Enfants et adolescents (de moins de 18 ans): aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Certican chez les enfants et les adolescents pour permettre une recommandation dans ce groupe d'âge. Toutefois, des informations limitées sont disponibles pour les patients pédiatriques transplantés rénaux (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Sujets âgés (65 ans ou plus): l'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Toutefois, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique d'évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Patients insuffisants rénaux: aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire dans cette population (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Patients insuffisants hépatiques: une surveillance étroite des concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) est recommandée chez les patients avec atteinte hépatique (cf. paragraphe suivant «Suivi des concentrations thérapeutiques»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), la dose doit être réduite à environ deux tiers de la dose normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose doit être réduite environ de moitié par rapport à la dose normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose doit être réduite au moins de moitié par rapport à la dose normale. Tout ajustement ultérieur de la posologie doit reposer sur le suivi des concentrations thérapeutiques (concentrations sanguines résiduelles).
• -Suivi des concentrations thérapeutiques, surveillance du traitement: une surveillance régulière des concentrations sanguines thérapeutiques d'évérolimus doit être effectuée. L'analyse de la relation efficacité-exposition et tolérance-exposition a montré, tant en transplantation rénale, cardiaque qu'hépatique, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsie chez les patients atteignant des concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) ≥3.0 ng/ml. La limite supérieure de la fourchette thérapeutique recommandée ne doit pas dépasser 8 ng/ml car des concentrations élevées sont associées à une immunosuppression accrue et à des effets indésirables sévères, y compris des infections fatales. Des expositions supérieures à 12 ng/ml n'ont pas été étudiées. Ces fourchettes recommandées pour l'évérolimus ont été déterminées par une méthode validée associant la chromatographie liquide à la spectrométrie de masse en tandem.
• +Suivi des concentrations thérapeutiques, surveillance du traitement
• +Une surveillance régulière des concentrations sanguines thérapeutiques d'évérolimus doit être effectuée. L'analyse de la relation efficacité-exposition et sécurité-exposition a montré, tant en transplantation rénale, cardiaque qu'hépatique, une incidence plus faible des rejets aigus confirmés par biopsie chez les patients atteignant des concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) ≥3.0 ng/ml. La limite supérieure de la fourchette thérapeutique recommandée ne doit pas dépasser 8.0 ng/ml car des concentrations élevées sont associées à une immunosuppression accrue et à des effets indésirables sévères, y compris des infections fatales. Des expositions supérieures à 12 ng/ml n'ont pas été étudiées. Ces fourchettes recommandées pour l'évérolimus ont été déterminées par une méthode validée associant la chromatographie liquide à la spectrométrie de masse en tandem.
• -L'ajustement posologique doit reposer sur les valeurs des concentrations sanguines résiduelles (C0) déterminées 4-5 jours après une précédente modification de dose. En cas d'insuffisance hépatique, l'allongement de la demi-vie de l'évérolimus implique que l'ajustement posologique se fasse sur la base de deux valeurs consécutives de concentrations sanguines résiduelles. En raison d'une interaction avec le CYP3A4 et la glycoprotéine P, les concentrations sanguines d'évérolimus peuvent diminuer lors d'une réduction de la dose de ciclosporine (cf. «Interactions»).
• +L'ajustement posologique doit reposer sur les valeurs des concentrations sanguines résiduelles (C0) déterminées 4 à 5 jours après une précédente modification de dose. En cas d'insuffisance hépatique, l'allongement de la demi-vie de l'évérolimus implique que l'ajustement posologique se fasse sur la base de deux valeurs consécutives de concentrations sanguines résiduelles. En raison d'une interaction avec le CYP3A4 et la glycoprotéine P, les concentrations sanguines d'évérolimus peuvent diminuer lors d'une réduction de la dose de ciclosporine (cf. «Interactions»).
• +Traitement associé
• +
• -Il faut respecter un délai d'un mois après la transplantation avant d'instaurer le traitement par Certican. Une fois que des concentrations sanguines résiduelles de Certican comprises entre 3-8 ng/ml ont été atteintes, l'exposition au tacrolimus doit être réduite à une concentration sanguine résiduelle comprise entre 3-5 ng/ml afin de limiter la néphrotoxicité due au tacrolimus. L'utilisation simultanée de Certican et de tacrolimus à pleine dose n'a pas été étudiée. Il est nécessaire de surveiller étroitement les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus et de tacrolimus. Les contrôles sont recommandés 4-5 jours après chaque ajustement posologique.
• +Il faut respecter un délai d'un mois après la transplantation avant d'instaurer le traitement par Certican. Une fois que des concentrations sanguines résiduelles de Certican comprises entre 3-8 ng/ml ont été atteintes, l'exposition au tacrolimus doit être réduite à une concentration sanguine résiduelle comprise entre 3-5 ng/ml afin de limiter la néphrotoxicité due au tacrolimus. L'utilisation simultanée de Certican et de tacrolimus à pleine dose n'a pas été étudiée. Il est nécessaire de surveiller étroitement les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus et de tacrolimus. Les contrôles sont recommandés 4 à 5 jours après chaque ajustement posologique.
• +Instructions posologiques particulières
• +Race
• +Patients de race noire: l'incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été plus élevée chez les patients transplantés rénaux de race noire que chez les autres patients (cf. «Pharmacocinétique»). Les données d'efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation d'évérolimus chez les patients de race noire.
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Une surveillance étroite des concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus (C0) est recommandée chez les patients avec atteinte hépatique (cf. paragraphe suivant «Suivi des concentrations thérapeutiques»). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), la dose doit être réduite à environ deux tiers de la dose normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), la dose doit être réduite environ de moitié par rapport à la dose normale. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose doit être réduite au moins de moitié par rapport à la dose normale. Tout ajustement ultérieur de la posologie doit reposer sur le suivi des concentrations thérapeutiques (concentrations sanguines résiduelles).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire dans cette population (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (65 ans ou plus)
• +L'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Toutefois, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique d'évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
• +Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Certican chez les enfants et les adolescents pour permettre une recommandation dans ce groupe d'âge. Toutefois, des informations limitées sont disponibles pour les patients pédiatriques transplantés rénaux (cf. «Pharmacocinétique»).
• +
• -Les patients présentant des troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit sévère en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les patients atteints de maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase total ou du syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Interactions observées en raison desquelles l'administration concomitante n'est pas recommandée:
• +Interactions observées en raison desquelles l'administration concomitante n'est pas recommandée
• +Inducteurs enzymatiques
• +Inhibiteurs enzymatiques
• -Inhibiteurs/Inducteurs puissants du CYP3A4: le traitement concomitant par des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandé (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir et/ou rifampicine, rifabutine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs/Inducteurs puissants du CYP3A4
• +Le traitement concomitant par des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandé (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir et/ou rifampicine, rifabutine) (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Interactions influençant l'action d'autres médicaments:
• +Effet de Certican sur d'autres médicaments
• -Midazolam (substrat du CYP3A4)
• -Dans une étude de type croisé portant sur les interactions, 25 volontaires sains ont reçu une dose unique de 4 mg de midazolam au cours de la phase 1. Au cours de la phase 2, ils ont reçu 10 mg d'évérolimus une fois par jour pendant 5 jours ainsi qu'une dose unique de 4 mg de midazolam avec la dernière dose d'évérolimus. La Cmax de midazolam a augmenté d'un facteur 1.25 (IC à 90% 1.14 – 1.37) et l'AUCinf d'un facteur 1.30 (1.22 – 1.39). La demi-vie du midazolam n'a pas subi de modification. Cette étude suggère que l'évérolimus est un inhibiteur faible du CYP3A4.
• +Midazolam (substrat du CYP3A4):
• +Dans une étude de type croisé portant sur les interactions, 25 volontaires sains ont reçu une dose unique de 4 mg de midazolam au cours de la phase 1. Au cours de la phase 2, ils ont reçu 10 mg d'évérolimus une fois par jour pendant 5 jours ainsi qu'une dose unique de 4 mg de midazolam avec la dernière dose d'évérolimus. La Cmax de midazolam a augmenté d'un facteur 1.25 (IC à 90% 1.14–1.37) et l'AUCinf d'un facteur 1.30 (1.22–1.39). La demi-vie du midazolam n'a pas subi de modification. Cette étude suggère que l'évérolimus est un inhibiteur faible du CYP3A4.
• +Grossesse
• +Allaitement
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Traitement
• +
• -Code ATC: L04AA18
• -Mécanisme d'action/pharmacodynamie
• +Code ATC:
• +L04AA18.
• +Mécanisme d'action
• +Pharmacodynamique
• -*Concentrations résiduelles (C0)
• +* Concentrations résiduelles (C0)
• -Rejet aigu démontré par la biopsie, de grade >3A 21 (22.8) 25 (29.8) -6.9 (-19.9; 6.1) 0,0054
• -Autres variables d'efficacité:
• +Rejet aigu démontré par la biopsie, de grade >3A 21 (22.8) 25 (29.8) -6.9 (-19.9; 6.1) 0,0054
• +Autres variables d'efficacité:
• -Mort ou perte du greffon/retransplantation 10 (10.9) 10 (11.9) -1.0 (-10.4; 8.4) 1.0000
• +Mort ou perte du greffon/ retransplantation 10 (10.9) 10 (11.9) -1.0 (-10.4; 8.4) 1.0000
• -Statistiques EVR+TAC réduit n=245 TAC contrôle n=243
• +Statistiques EVR+TAC réduit n=245 TAC contrôle n=243
• -Perte du greffon**
• +Perte du greffon**
• -2. Définition d’un patient sans contrôle de suivi s’agissant de «Perte du greffon, décès ou sans contrôle de suivi»: patient non décédé, sans perte du greffon et pour lequel le dernier contact est antérieur à la limite inférieure du suivi de 12/24mois.
• +2. Définition d'un patient sans contrôle de suivi s'agissant de «Perte du greffon, décès ou sans contrôle de suivi»: patient non décédé, sans perte du greffon et pour lequel le dernier contact est antérieur à la limite inférieure du suivi de 12/24 mois.
• -4. ** = l’intervalle de confiance exact et le test exact de Fisher bilatéral ont été utilisés pour cette variable. Des intervalles de confiance asymptotiques et le test du khi-carré de Pearson ont été utilisés pour les autres variables.
• +4. ** = l'intervalle de confiance exact et le test exact de Fisher bilatéral ont été utilisés pour cette variable. Des intervalles de confiance asymptotiques et le test du khi-carré de Pearson ont été utilisés pour les autres variables.
• -Fonction rénale
• -La comparaison entre les groupes de traitement en termes d’évolution du GFR estimé (MDRD4) [ml/min/1.73 m²] depuis la randomisation (30e jour) jusqu’au 12e et 24e mois pour la population ITT est représenté dans le tableau 15. Après 12 mois, un GFR estimé supérieur (80.6 ml/min/1.73 m2 versus 70.3 ml/min/1.73 m2) a été mesuré pour Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au tacrolimus seul.
• +Fonction rénale:
• +La comparaison entre les groupes de traitement en termes d'évolution du GFR estimé (MDRD4) [ml/min/1.73 m²] depuis la randomisation (30e jour) jusqu'au 12e et 24e mois pour la population ITT est représenté dans le tableau 15. Après 12 mois, un GFR estimé supérieur (80.6 ml/min/1.73 m2 versus 70.3 ml/min/1.73 m2) a été mesuré pour Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au tacrolimus seul.
• -12 mois 244 -2.23 (1.54) 8.50 (2.12) (3.74, 13.27) < 0.0001 <0.0001
• +12 mois 244 -2.23 (1.54) 8.50 (2.12) (3.74, 13.27) <0.0001 <0.0001
• +
• +
• +
• -1. Les moyennes des moindres carrés (LS, Least Squares), l’intervalle de confiance à 97.5% et les valeurs de p proviennent d’un modèle ANCOVA qui contient des statuts de traitement et de HCV en tant que facteurs et le GFR estimé de départ en tant que covariable.
• -2. Règles pour l’imputation des valeurs de GFR estimé (MDRD 4) manquantes pour les mois 12, 24 et 36: 1) Pour les patients sans valeur de GFR estimé après la randomisation, utiliser la dernière valeur disponible avant ou pendant la randomisation; 2) utiliser la valeur minimale entre la randomisation et le 6e mois si la dernière valeur a été observée entre la randomisation et le 6e mois; 3) utiliser la valeur minimale entre le 6e et le 12e mois si la dernière valeur a été observée au cours du 6e mois ou après le 6e mois; 4) utiliser la valeur minimale entre le 12e et le 24e mois si la dernière valeur a été observée au cours du 12e mois ou après le 12e mois; 5) utiliser la valeur 15 ml/min/1.73 m2 si le patient a été dialysé après randomisation.
• +1. Les moyennes des moindres carrés (LS, Least Squares), l'intervalle de confiance à 97.5% et les valeurs de p proviennent d'un modèle ANCOVA qui contient des statuts de traitement et de HCV en tant que facteurs et le GFR estimé de départ en tant que covariable.
• +2. Règles pour l'imputation des valeurs de GFR estimé (MDRD 4) manquantes pour les mois 12, 24 et 36: 1) Pour les patients sans valeur de GFR estimé après la randomisation, utiliser la dernière valeur disponible avant ou pendant la randomisation; 2) utiliser la valeur minimale entre la randomisation et le 6e mois si la dernière valeur a été observée entre la randomisation et le 6e mois; 3) utiliser la valeur minimale entre le 6e et le 12e mois si la dernière valeur a été observée au cours du 6e mois ou après le 6e mois; 4) utiliser la valeur minimale entre le 12e et le 24e mois si la dernière valeur a été observée au cours du 12e mois ou après le 12e mois; 5) utiliser la valeur 15 ml/min/1.73 m2 si le patient a été dialysé après randomisation.
• -Une différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (Certican + tacrolimus à dose réduite vs. bras de contrôle du tacrolimus) a été observée en faveur de Certican + tacrolimus à dose réduite concernant le GFR estimé moyen de la 6e semaine jusqu’au 36e mois (y compris critère d’évaluation de l’étude et fin du traitement). Au moment de la randomisation, le GFR estimé moyen s’élevait à 85.0 ml/min/1.73 m2 pour Certican + tacrolimus à dose réduite contre 78.0 ml/min/1.73 m2 pour le tacrolimus seul.
• +Une différence statistiquement significative entre les groupes de traitement (Certican + tacrolimus à dose réduite vs. bras de contrôle du tacrolimus) a été observée en faveur de Certican + tacrolimus à dose réduite concernant le GFR estimé moyen de la 6e semaine jusqu'au 36e mois (y compris critère d'évaluation de l'étude et fin du traitement). Au moment de la randomisation, le GFR estimé moyen s'élevait à 85.0 ml/min/1.73 m2 pour Certican + tacrolimus à dose réduite contre 78.0 ml/min/1.73 m2 pour le tacrolimus seul.
• -Le rapport sang-plasma d'évérolimus est concentrationdépendant sur l'intervalle de 5 à 5000 ng/ml et se situe entre 17% et 73%. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et les patients présentant une atteinte hépatique modérée. Le volume de distribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantés rénaux en traitement d'entretien est de 342 ± 107 l.
• -Biotransformation/Métabolisme
• +Le rapport sang-plasma d'évérolimus est concentration-dépendant sur l'intervalle de 5 à 5000 ng/ml et se situe entre 17% et 73%. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et les patients présentant une atteinte hépatique modérée. Le volume de distribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantés rénaux en traitement d'entretien est de 342 ± 107 l.
• +Métabolisme
• -Le Tmax est atteint en 1 à 2 h après l'administration. Pour une dose de 0.75 deux fois par jour, la Cmax est en moyenne de 11.1 ± 4.6 ng/ml et l'AUC en moyenne de 75 ± 31 ng × h/ml. Pour une dose de 0.75 mg deux fois par jour, les concentrations sanguines résiduelles pré-dose (Cmin) sont en moyenne de 4.1 ± 2.1 ng/ml. L'exposition à l'évérolimus reste stable durant la première année suivant la transplantation. La Cmin est significativement corrélée à l'AUC, avec un coefficient de corrélation compris entre 0.86 et 0.94. Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est de 8.8 l/h (variation inter-patient 27%) et le volume de distribution central (Vc/F) est de 110 l (variation inter-patient 36%). La variabilité résiduelle des concentrations sanguines est de 31%. La demi-vie d'élimination est de 28 ± 7 h.
• +Le Tmax est atteint en 1 à 2 h après l'administration. Pour une dose de 0.75 deux fois par jour, la Cmax est en moyenne de 11.1 ± 4.6 ng/ml et l'AUC en moyenne de 75 ± 31 ng x h/ml. Pour une dose de 0.75 mg deux fois par jour, les concentrations sanguines résiduelles pré-dose (Cmin) sont en moyenne de 4.1 ± 2.1 ng/ml. L'exposition à l'évérolimus reste stable durant la première année suivant la transplantation. La Cmin est significativement corrélée à l'AUC, avec un coefficient de corrélation compris entre 0.86 et 0.94. Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est de 8.8 l/h (variation inter-patient 27%) et le volume de distribution central (Vc/F) est de 110 l (variation inter-patient 36%). La variabilité résiduelle des concentrations sanguines est de 31%. La demi-vie d'élimination est de 28 ± 7 h.
• -Insuffisance hépatique: chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'AUC moyenne de l'évérolimus a augmenté d'un facteur 1.6 par rapport à celle mesurée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Dans deux groupes étudiés indépendamment l'un de l'autre et comprenant respectivement 8 et 9 patients présentant une insuffisance hépatique moyenne (classe B de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée respectivement d'un facteur 2.1 et 3.3. Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur 3.6. Les demi-vies moyennes ont été de 52, 59 et 78 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Insuffisance rénale: une insuffisance rénale post-transplantation (Clcr entre 11 et 107 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'évérolimus.
• -Enfants (de moins de 18 ans): la CL/F de l'évérolimus a augmenté de façon linéaire avec l'âge des patients (1 à 16 ans), la surface corporelle (0.49 à 1.92 m2) et le poids (11 à 77 kg). La CL/F à l'état d'équilibre était de 10.2 ± 3.0 l/h/m2 et la demi-vie d'élimination était de 30 ± 11 h. Au total, 19 patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (1 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de Certican à une dose de 0.8 mg/m2 (maximum 1.5 mg) deux fois par jour avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion. A ces posologies, l'AUC de l'évérolimus s'élevait à 87 ± 27 ngxh/ml et était similaire à celle des patients adultes recevant 0.75 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales (C0) à l'état d'équilibre étaient de 4.4 ± 1.7 ng/ml.
• -Sujets âgés (65 ans ou plus): chez les adultes (16 à 70 ans), une diminution limitée de la clairance orale de l'évérolimus a été estimée à 0.33% par an. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• -Race: sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est en moyenne de 20% plus élevée chez les patients de race noire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Relation exposition-réponse: une relation a été établie entre la concentration résiduelle (C0) cible moyenne d'évérolimus au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation et l'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie et des thrombocytopénies chez les patients transplantés rénaux et cardiaques (cf. le tableau ci-dessous).
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'AUC moyenne de l'évérolimus a augmenté d'un facteur 1.6 par rapport à celle mesurée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Dans deux groupes étudiés indépendamment l'un de l'autre et comprenant respectivement 8 et 9 patients présentant une insuffisance hépatique moyenne (classe B de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée respectivement d'un facteur 2.1 et 3.3. Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur 3.6. Les demi-vies moyennes ont été de 52, 59 et 78 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Troubles de la fonction rénale
• +Une insuffisance rénale post-transplantation (Clcr entre 11 et 107 ml/min) n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique de l'évérolimus.
• +Patients âgés (65 ans ou plus)
• +Chez les adultes (16 à 70 ans), une diminution limitée de la clairance orale de l'évérolimus a été estimée à 0.33% par an. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.
• +Enfants et adolescents (de moins de 18 ans)
• +La CL/F de l'évérolimus a augmenté de façon linéaire avec l'âge des patients (1 à 16 ans), la surface corporelle (0.49 à 1.92 m2) et le poids (11 à 77 kg). La CL/F à l'état d'équilibre était de 10.2 ± 3.0 l/h/m2 et la demi-vie d'élimination était de 30 ± 11 h. Au total, 19 patients pédiatriques transplantés rénaux de novo (1 à 16 ans) ont reçu des comprimés dispersibles de Certican à une dose de 0.8 mg/m2 (maximum 1.5 mg) deux fois par jour avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion. A ces posologies, l'AUC de l'évérolimus s'élevait à 87 ± 27 ngxh/ml et était similaire à celle des patients adultes recevant 0.75 mg deux fois par jour. Les concentrations minimales (C0) à l'état d'équilibre étaient de 4.4 ± 1.7 ng/ml.
• +Race
• +Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance orale (CL/F) est en moyenne de 20% plus élevée chez les patients de race noire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Relation exposition-réponse
• +Une relation a été établie entre la concentration résiduelle (C0) cible moyenne d'évérolimus au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation et l'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie et des thrombocytopénies chez les patients transplantés rénaux et cardiaques (cf. le tableau ci-dessous).
• -Thrombocytopénie (<100 × 109/l) 10% 9% 7% 14% 17%
• +Thrombocytopénie (<100 x 109/l) 10% 9% 7% 14% 17%
• -Thrombocytopénie (<75 × 109/l) 5% 5% 6% 8% 9%
• +Thrombocytopénie (<75 x 109/l) 5% 5% 6% 8% 9%
• -Thrombocytopénie (<75 × 109/l) 35% 13% 18%
• -Neutropénie (<1.75 × 109/l) 70% 31% 44%
• +Thrombocytopénie (<75 x 109/l) 35% 13% 18%
• +Neutropénie (<1.75 x 109/l) 70% 31% 44%
• +Mutagénicité
• +Les études de génotoxicité comprenant des critères de jugement pertinents pour la génotoxicité n'ont révélé aucune évidence d'activité clastogène ou mutagène.
• +Carcinogénicité
• +L'administration d'évérolimus jusqu'à 2 ans chez la souris et le rat n'a révélé aucun potentiel oncogène.
• +Toxicité sur la reproduction
• +
• -La fertilité des rates femelles n’a pas été affectée, mais l’évérolimus a franchi la barrière placentaire et s’est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l’évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité qui s’est manifestée sous la forme d’une mortalité et d’une réduction du poids du fœtus, ainsi qu’une incidence plus élevée de modifications et de malformations du squelette, pour des niveaux d’exposition systémique inférieurs aux niveaux thérapeutiques chez l’homme. Chez le lapin, l’embryotoxicité s’est manifestée par une augmentation des résorptions tardives pour des niveaux d’exposition systémique similaires à ceux de l’homme.
• -Les études de génotoxicité comprenant des critères de jugement pertinents pour la génotoxicité n'ont révélé aucune évidence d'activité clastogène ou mutagène. L'administration d'évérolimus jusqu'à 2 ans chez la souris et le rat n'a révélé aucun potentiel oncogène.
• +La fertilité des rates femelles n'a pas été affectée, mais l'évérolimus a franchi la barrière placentaire et s'est avéré toxique pour le fœtus. Chez le rat, l'évérolimus a provoqué une embryo/fœtotoxicité qui s'est manifestée sous la forme d'une mortalité et d'une réduction du poids du fœtus, ainsi qu'une incidence plus élevée de modifications et de malformations du squelette, pour des niveaux d'exposition systémique inférieurs aux niveaux thérapeutiques chez l'homme. Chez le lapin, l'embryotoxicité s'est manifestée par une augmentation des résorptions tardives pour des niveaux d'exposition systémique similaires à ceux de l'homme.
• +Conservation
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver Certican comprimés dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.
• -Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.
• +Conserver hors de portée des enfants.
• -56238, 56239 (Swissmedic).
• +56238, 56239 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz
• -Septembre 2019.
• +Octobre 2019