• -Principe actif
• +Principes actifs
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés d'évérolimus à 0.25, 0.5, 0.75 mg et 1 mg.
• -Comprimés d'évérolimus dispersibles à 0.1 mg.
• -La posologie doit être ajustée en fonction des concentrations sanguines, de la tolérance, de la situation clinique individuelle et lors d'un changement des médicaments associés. En fonction de la concentration sanguine résiduelle, les ajustements de posologie peuvent être réalisés 4-5 jours après une modification de dose (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
• +La posologie doit être ajustée en fonction des concentrations sanguines, de la tolérance, de la situation clinique individuelle et lors d'un changement des médicaments associés. En fonction de la concentration sanguine résiduelle, les ajustements de posologie peuvent être réalisés 4–5 jours après une modification de dose (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
• -Transplantation rénale et cardiaque: la posologie initiale recommandée est de 0.75 mg deux fois par jour, à débuter dès que possible après la transplantation en visant une concentration résiduelle cible de 3-8 ng/ml.
• -Transplantation hépatique: la posologie initiale recommandée est de 1.0 mg deux fois par jour, à débuter au plus tôt 30 jours après la transplantation en visant une concentration résiduelle cible de 3-8 ng/ml.
• +Transplantation rénale et cardiaque: la posologie initiale recommandée est de 0.75 mg deux fois par jour, à débuter dès que possible après la transplantation en visant une concentration résiduelle cible de 3–8 ng/ml.
• +Transplantation hépatique: la posologie initiale recommandée est de 1.0 mg deux fois par jour, à débuter au plus tôt 30 jours après la transplantation en visant une concentration résiduelle cible de 3–8 ng/ml.
• -Le traitement par Certican associé à une dose réduite de ciclosporine et à des stéroïdes doit être instauré immédiatement après la transplantation. Certican ne doit pas être administré avec une dose pleine de ciclosporine. Dans l'étude A2309, la dose initiale moyenne de ciclosporine a été de 5.21±2.72 mg/kg/jour. La dose a ensuite été ajustée en fonction de la concentration sanguine cible recommandée de ciclosporine (cf. tableau) et diminuée progressivement de sorte qu'au mois 12, la dose moyenne était de 1.49±0.68 mg/kg/jour et la concentration sanguine résiduelle moyenne de ciclosporine de 55±38 ng/ml.
• +Le traitement par Certican associé à une dose réduite de ciclosporine et à des stéroïdes doit être instauré immédiatement après la transplantation. Certican ne doit pas être administré avec une dose pleine de ciclosporine. Dans l'étude A2309, la dose initiale moyenne de ciclosporine a été de 5.21 ± 2.72 mg/kg/jour. La dose a ensuite été ajustée en fonction de la concentration sanguine cible recommandée de ciclosporine (cf. tableau) et diminuée progressivement de sorte qu'au mois 12, la dose moyenne était de 1.49 ± 0.68 mg/kg/jour et la concentration sanguine résiduelle moyenne de ciclosporine de 55 ± 38 ng/ml.
• - Mois 1 Mois 2-3 Mois 4-5 Mois 6-12
• -Ciclosporine C0 (ng/ml) 100-200 75-150 50-100 25-50
• + Mois 1 Mois 2–3 Mois 4–5 Mois 6–12
• +Ciclosporine C0 (ng/ml) 100–200 75–150 50–100 25–50
• - Mois 1 Mois 2 Mois 3-4 Mois 5-6 Mois 7-12
• -Ciclosporine C0 (ng/ml) 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100
• + Mois 1 Mois 2 Mois 3–4 Mois 5–6 Mois 7–12
• +Ciclosporine C0 (ng/ml) 200–350 150–250 100–200 75–150 50–100
• -Après une durée de traitement de 12 mois, il est recommandé de maintenir les concentrations résiduelles réduites de ciclosporine (C0) de 50-100 ng/ml en association avec Certican. On ne dispose cependant à ce jour que de données limitées chez des patients transplantés cardiaques traités au-delà de 12 mois avec ce schéma thérapeutique.
• +Après une durée de traitement de 12 mois, il est recommandé de maintenir les concentrations résiduelles réduites de ciclosporine (C0) de 50–100 ng/ml en association avec Certican. On ne dispose cependant à ce jour que de données limitées chez des patients transplantés cardiaques traités au-delà de 12 mois avec ce schéma thérapeutique.
• -Il faut respecter un délai d'un mois après la transplantation avant d'instaurer le traitement par Certican. Une fois que des concentrations sanguines résiduelles de Certican comprises entre 3-8 ng/ml ont été atteintes, l'exposition au tacrolimus doit être réduite à une concentration sanguine résiduelle comprise entre 3-5 ng/ml afin de limiter la néphrotoxicité due au tacrolimus. L'utilisation simultanée de Certican et de tacrolimus à pleine dose n'a pas été étudiée. Il est nécessaire de surveiller étroitement les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus et de tacrolimus. Les contrôles sont recommandés 4 à 5 jours après chaque ajustement posologique.
• +Il faut respecter un délai d'un mois après la transplantation avant d'instaurer le traitement par Certican. Une fois que des concentrations sanguines résiduelles de Certican comprises entre 3–8 ng/ml ont été atteintes, l'exposition au tacrolimus doit être réduite à une concentration sanguine résiduelle comprise entre 3–5 ng/ml afin de limiter la néphrotoxicité due au tacrolimus. L'utilisation simultanée de Certican et de tacrolimus à pleine dose n'a pas été étudiée. Il est nécessaire de surveiller étroitement les concentrations sanguines résiduelles d'évérolimus et de tacrolimus. Les contrôles sont recommandés 4 à 5 jours après chaque ajustement posologique.
• -Patients de race noire: l'incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été plus élevée chez les patients transplantés rénaux de race noire que chez les autres patients (cf. «Pharmacocinétique»). Les données d'efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation d'évérolimus chez les patients de race noire.
• +Patients de race noire: l'incidence des épisodes de rejets aigus confirmés par biopsie a été significativement plus élevée chez les patients transplantés rénaux de race noire que chez les patients non noirs (cf. «Pharmacocinétique»). Les données d'efficacité et de tolérance sont encore trop limitées à ce jour pour permettre des recommandations spécifiques quant à l'utilisation d'évérolimus chez les patients de race noire.
• -L'expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Toutefois, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique d'évérolimus chez les patients âgés de plus de 65-70 ans (cf. «Pharmacocinétique»).
• +L'expérience clinique chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée. Toutefois, il n'existe pas de différence apparente quant à la pharmacocinétique de l'évérolimus chez les patients âgés de 65–70 ans et plus (cf. «Pharmacocinétique»).
• -Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Certican chez les enfants et les adolescents pour permettre une recommandation dans ce groupe d'âge. Toutefois, des informations limitées sont disponibles pour les patients pédiatriques transplantés rénaux (cf. «Pharmacocinétique»).
• +Certican n'est pas autorisé pour la population pédiatrique. Aucune recommandation de dosage ne peut être indiquée. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique».
• -Certican n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique. Les patients transplantés rénaux ont été exclus des études cliniques en cas de durée d'ischémie froide >40 h, de greffons présentant un cross match lymphocytaire T positif, de même que les receveurs de transfusions de cellules du donneur. Dans les études sur la transplantation cardiaque, les patients présentant des Panel Reactive Antibody (PRA) > 20% ont été exclus. Les patients chez lesquels plusieurs organes solides ont été transplantés (y compris plus d'un rein) ou chez lesquels une transplantation d'organes a été effectuée antérieurement, ainsi que les receveurs d'organes A-B-O-incompatibles ont été exclus dans les deux indications. Le risque immunologique a été considéré comme faible ou moyen chez les patients qui n'ont pas été exclus selon ces critères.
• +Certican n'a pas été suffisamment étudié chez les patients à haut risque immunologique. Les patients transplantés rénaux ont été exclus des études cliniques en cas de durée d'ischémie froide > 40 h, de greffons présentant un cross match lymphocytaire T positif, de même que les receveurs de transfusions de cellules du donneur. Dans les études sur la transplantation cardiaque, les patients présentant des Panel Reactive Antibody (PRA) > 20% ont été exclus. Les patients chez lesquels plusieurs organes solides ont été transplantés (y compris plus d'un rein) ou chez lesquels une transplantation d'organes a été effectuée antérieurement, ainsi que les receveurs d'organes A-B-Oincompatibles ont été exclus dans les deux indications. Le risque immunologique a été considéré comme faible ou moyen chez les patients qui n'ont pas été exclus selon ces critères.
• -Une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T (globuline de lapin anti-lymphocytes) est contre-indiquée lors de l'application simultanée du schéma thérapeutique Certican/ciclosporine/stéroïdes. Dans une étude clinique réalisée chez des patients transplantés cardiaques (étude A2310, cf. «Propriétés/Effets»), dans le sous-groupe de patients soumis à une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T, une nette augmentation de la mortalité et une augmentation de l'incidence des infections sévères ont été observées sous évérolimus par rapport au groupe contrôle traité par le mycophénolate mofétil pendant les 3 premiers mois après la transplantation. Cette mortalité augmentée a été particulièrement observée chez les patients hospitalisés avant la transplantation qui nécessitaient un système d'assistance ventriculaire (VAD, ventricular assistance device) (décès sous EVR 5/9 (55.6%) vs mycophénolate 1/14 (7.1%)). Indépendamment de la fonction rénale, la mortalité a été significativement plus élevée sous évérolimus que sous mycophénolate dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T. Le taux de décès a cependant été particulièrement élevé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (GFR < 40 ml/min), s'élevant à presque 30% (décès sous EVR 6/21 (28.6%) vs mycophénolate 2/20 (10%)).
• +Une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T (globuline de lapin anti-lymphocytes) est contre-indiquée lors de l'application simultanée du schéma thérapeutique Certican/ciclosporine/stéroïdes. Dans une étude clinique réalisée chez des patients transplantés cardiaques (étude A2310, cf. «Propriétés/Effets»), dans le sous-groupe de patients soumis à une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T, une nette augmentation de la mortalité et une augmentation de l'incidence des infections sévères ont été observées sous évérolimus (EVR) par rapport au groupe contrôle traité par le mycophénolate mofétil pendant les 3 premiers mois après la transplantation. Cette mortalité augmentée a été particulièrement observée chez les patients hospitalisés avant la transplantation qui nécessitaient un système d'assistance ventriculaire (VAD, ventricular assistance device) (décès sous EVR 5/9 (55.6%) vs mycophénolate 1/14 (7.1%)). Indépendamment de la fonction rénale, la mortalité a été significativement plus élevée sous évérolimus que sous mycophénolate dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T. Le taux de décès a cependant été particulièrement élevé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (GFR < 40 ml/min), s'élevant à presque 30% (décès sous EVR 6/21 (28.6%) vs mycophénolate 2/20 (10%)).
• -Les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs peuvent être plus sensibles aux infections opportunistes suivantes: infections à Polyomavirus dont la néphropathie associée au virus BK pouvant entraîner la perte du greffon rénal, et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, potentiellement fatale. Ces infections qui sont souvent en rapport avec la charge immunosuppressive totale, doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs qui présentent une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
• +Les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs peuvent être plus sensibles aux infections opportunistes suivantes: infections à Polyomavirus dont la néphropathie associée au virus BK pouvant entraîner la perte du greffon rénal, et leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, potentiellement fatale. Ces infections, qui sont souvent en rapport avec la charge immunosuppressive totale, doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients traités par des médicaments immunosuppresseurs qui présentent une altération de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques.
• -Une surveillance étroite des concentrations résiduelles (C0) et un ajustement de la posologie d'évérolimus sont recommandés chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Interactions avec les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4- et/ou la glycoprotéine-P (P-gp)
• -L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des glycoprotéines-P (P-gp/multidrug-efflux-transporter) (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) peut entraîner une augmentation du taux sanguin d'évérolimus et n'est donc recommandée que si le bénéfice est supérieur au risque. L'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou des P-gp (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne) n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque.
• -Si l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de P-gp ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total et l'état clinique du patient/de la patiente pendant l'administration concomitante de ces substances actives avec l'évérolimus ainsi qu'après son arrêt. Il peut être nécessaire d'adapter la dose d'évérolimus (cf. «Interactions»).
• +Une surveillance étroite des concentrations résiduelles (C0) et un ajustement de la posologie de l'évérolimus sont recommandés chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Interactions avec les inhibiteurs et les inducteurs puissants du CYP3A4- et/ou la glycoprotéine-P (Pgp)
• +L'association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et/ou des glycoprotéines-P (Pgp/multidrug-efflux-transporter) (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) peut entraîner une augmentation du taux sanguin d'évérolimus et n'est donc recommandée que si le bénéfice est supérieur au risque. L'administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou des Pgp (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénytoïne) n'est pas recommandée, sauf si le bénéfice est supérieur au risque.
• +Si l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la Pgp ne peut être évitée, il est recommandé de surveiller les concentrations résiduelles d'évérolimus dans le sang total et l'état clinique du patient/de la patiente pendant l'administration concomitante de ces substances actives avec l'évérolimus ainsi qu'après son arrêt. Il peut être nécessaire d'adapter la dose d'évérolimus (cf. «Interactions»).
• -Chez les patients transplantés, l'utilisation de Certican avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus a été associée à une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques pouvant nécessiter un traitement. Les patients traités par Certican doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu'un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (cf. «Interactions»). Avant toute instauration d'un traitement immunosuppresseur incluant Certican, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d'un maintien du traitement par Certican doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère.
• +Chez les patients transplantés, l'utilisation de Certican avec de la ciclosporine sous forme de microémulsion ou du tacrolimus peut entraîner une élévation du cholestérol et des triglycérides sériques, ce qui peut rendre un traitement nécessaire. Les patients traités par Certican doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une éventuelle hyperlipidémie. Si nécessaire, des mesures telles qu'un régime alimentaire et un traitement par des médicaments hypolipémiants devront être prises (cf. «Interactions»). Avant toute instauration d'un traitement immunosuppresseur incluant Certican, le rapport bénéfice-risque doit être considéré chez les patients présentant une hyperlipidémie établie. De la même manière, le rapport bénéfice-risque d'un maintien du traitement par Certican doit être réévalué chez les patients présentant une hyperlipidémie réfractaire sévère.
• -Un risque accru de survenue d'une thrombose de l'artère ou de la veine rénale susceptible d'entraîner la perte du greffon a été constatée essentiellement au cours des 30 premiers jours après la transplantation.
• +Un risque accru de survenue d'une thrombose de l'artère ou de la veine rénale ayant entraîné la perte du greffon a été constatée essentiellement au cours des 30 premiers jours après la transplantation.
• -La fréquence des épanchements péricardiques et pleuraux est augmentée chez les patients transplantés cardiaques ces épanchements survenant le plus souvent dans les 30 premiers jours (plus de 75% des cas).
• +La fréquence des épanchements péricardiques et pleuraux est augmentée chez les patients transplantés cardiaques, ces épanchements survenant le plus souvent dans les 30 premiers jours (plus de 75% des cas).
• -Interactions attendues en raison desquelles l'administration concomitante n'est pas recommandée:
• +Interactions attendues en raison desquelles l'administration concomitante n'est pas recommandée
• -Interactions observées devant être prises en considération:
• -Interactions influençant l'utilisation de Certican:
• -Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp): la biodisponibilité d'évérolimus est significativement augmentée par l'administration concomitante de ciclosporine. Au cours d'une étude à dose unique chez des volontaires sains, la ciclosporine sous forme de microémulsion (Sandimmun Neoral®) a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de l'évérolimus de 168% (fourchette de 46% à 365%) et de sa Cmax de 82% (fourchette de 25% à 158%), comparé à l'administration d'évérolimus seul. Une adaptation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire en cas de modification de la dose de ciclosporine (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
• +Interactions observées devant être prises en considération
• +Interactions influençant l'utilisation de Certican
• +Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la Pgp): la biodisponibilité de l'évérolimus est significativement augmentée par l'administration concomitante de ciclosporine. Au cours d'une étude à dose unique chez des volontaires sains, la ciclosporine sous forme de microémulsion (Sandimmun Neoral®) a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (AUC) de l'évérolimus de 168% (fourchette de 46% à 365%) et de sa Cmax de 82% (fourchette de 25% à 158%), comparé à l'administration d'évérolimus seul. Une adaptation de la dose d'évérolimus peut être nécessaire en cas de modification de la dose de ciclosporine (cf. «Suivi des concentrations thérapeutiques»).
• -Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4/de la P-gp): lorsque Certican est utilisé simultanément à une microémulsion de ciclosporine, une légère réduction de la dose de ciclosporine (de 9-20%) peut s'avérer nécessaire pour obtenir la concentration sanguine résiduelle recommandée de ciclosporine (C0).
• +Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4/de la Pgp): lorsque Certican est utilisé simultanément à une microémulsion de ciclosporine, une légère réduction de la dose de ciclosporine (de 9–20%) peut s'avérer nécessaire pour obtenir la concentration sanguine résiduelle recommandée de ciclosporine (C0).
• -Les patients doivent être suivis quant à l'apparition d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans les informations pour professionnels sur les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
• -Midazolam (substrat du CYP3A4):
• -Dans une étude de type croisé portant sur les interactions, 25 volontaires sains ont reçu une dose unique de 4 mg de midazolam au cours de la phase 1. Au cours de la phase 2, ils ont reçu 10 mg d'évérolimus une fois par jour pendant 5 jours ainsi qu'une dose unique de 4 mg de midazolam avec la dernière dose d'évérolimus. La Cmax de midazolam a augmenté d'un facteur 1.25 (IC à 90% 1.14 – 1.37) et l'AUCinf d'un facteur 1.30 (1.22 – 1.39). La demi-vie du midazolam n'a pas subi de modification. Cette étude suggère que l'évérolimus est un inhibiteur faible du CYP3A4.
• -Interactions attendues devant être prises en considération:
• +Les patients doivent être suivis quant à l'apparition d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans l'information professionnelle des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
• +Midazolam (substrat du CYP3A4)
• +Dans une étude de type croisé portant sur les interactions, 25 volontaires sains ont reçu une dose unique de 4 mg de midazolam au cours de la phase 1. Au cours de la phase 2, ils ont reçu 10 mg d'évérolimus une fois par jour pendant 5 jours ainsi qu'une dose unique de 4 mg de midazolam avec la dernière dose d'évérolimus. La Cmax du midazolam a augmenté d'un facteur 1.25 (IC à 90% 1.14–1.37) et son AUCinf d'un facteur 1.30 (1.22–1.39). La demi-vie du midazolam n'a pas subi de modification. Cette étude suggère que l'évérolimus est un inhibiteur faible du CYP3A4.
• +Interactions attendues devant être prises en considération
• -Inhibiteurs de la P-gp: les inhibiteurs de la P-gp peuvent diminuer l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales et augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus. (par ex. cannabidiol [Cmax et AUC de l'évérolimus augmentées d'un facteur 2.5]).
• +Inhibiteurs de la Pgp: les inhibiteurs de la Pgp peuvent diminuer l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales et augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus. (par ex. cannabidiol [Cmax et AUC de l'évérolimus augmentées d'un facteur 2.5]).
• -On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Certican chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/fœtotoxicité (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Certican ne doit être administré à la femme enceinte que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Chez les femmes en âge de procréer une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Certican, ainsi qu'au cours des 8 semaines suivant l'arrêt du traitement.
• +On ne dispose pas de données sur l'utilisation de Certican chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction, notamment une embryo/fœtotoxicité (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas connu. Certican ne doit être administré à la femme enceinte que si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée au cours du traitement par Certican, ainsi qu'au cours des 8 semaines suivant l'arrêt du traitement.
• -Certican a été évalué en association avec la ciclosporine dans cinq études réalisées chez des patients transplantés rénaux de novo englobant au total 2'497 patients (y compris deux études n'ayant pas de groupe contrôle sans Certican) ainsi que dans trois études réalisées chez des patients transplantés cardiaques de novo englobant au total 1'531 patients (populations ITT) (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Certican a été évalué en association avec la ciclosporine dans cinq études réalisées chez des patients transplantés rénaux de novo englobant au total 2497 patients (y compris deux études n'ayant pas de groupe contrôle sans Certican) ainsi que dans trois études réalisées chez des patients transplantés cardiaques de novo englobant au total 1531 patients (populations ITT) (cf. «Propriétés/Effets»).
• -L'énumération ci-dessous contient les effets indésirables observés au cours des études cliniques de phase III dont la relation de causalité avec Certican est possible ou probable. Sauf mention contraire, ces effets indésirables ont été identifiés par une incidence accrue dans les études de phase III chez les patients traités par Certican comparativement aux patients traités par le schéma thérapeutique standard sans Certican, ou par la même incidence si l'événement est connu pour être un effet indésirable du produit comparatif (MPA dans les études sur les transplantations rénales et cardiaques). Sauf mention contraire, le profil d'effets indésirables est valable pour toutes les indications de transplantation. Sa compilation est conforme aux classes standard d'organes du dictionnaire MedDRA.
• -Les effets indésirables du médicament relevés lors des études cliniques sont énumérés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables du médicament sont répertoriés par ordre de fréquence décroissante. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1000); très rares (<1/10'000).
• +L'énumération ci-dessous inclut les effets indésirables observés au cours des études cliniques de phase III dont la relation de causalité avec Certican est possible ou probable. Sauf mention contraire, ces effets indésirables ont été identifiés par une incidence accrue dans les études de phase III chez les patients traités par Certican comparativement aux patients traités par le schéma thérapeutique standard sans Certican, ou par la même incidence si l'événement est connu pour être un effet indésirable du produit comparatif (acide mycophénolique [MPA] dans les études sur les transplantations rénales et cardiaques). Sauf mention contraire, le profil d'effets indésirables est valable pour toutes les indications de transplantation. Sa compilation est conforme aux classes de systèmes d'organes du dictionnaire MedDRA.
• +Les effets indésirables du médicament relevés lors des études cliniques sont énumérés selon la classe de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables du médicament sont répertoriés par ordre de fréquence décroissante. De plus, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1000 à < 1/100); rares (≥1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000).
• -Très fréquent: Infections virales, bactériennes et fongiques (63.1%), infections des voies respiratoires supérieures (24.8%), infection des voies urinaires (24.8%; fréquente en cas de transplantation cardiaque et hépatique), infections des voies respiratoires inférieures, y compris pneumonie (12.9%; fréquentes en cas de transplantation rénale et hépatique).
• -Fréquent: Septicémies, infection des plaies.
• +Très fréquents: Infections virales, bactériennes et fongiques (63.1%), infections des voies respiratoires supérieures (24.8%), infection des voies urinaires (24.8%; fréquente en cas de transplantation cardiaque et hépatique), infections des voies respiratoires inférieures, y compris pneumonie (12.9%; fréquentes en cas de transplantation rénale et hépatique).
• +Fréquents: Septicémies, infection des plaies.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
• -Fréquent: Tumeurs malignes ou non spécifiées, tumeurs cutanées.
• -Occasionnel: Lymphomes, maladies lymphoprolifératives.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)
• +Fréquents: Tumeurs malignes ou non spécifiées, tumeurs cutanées.
• +Occasionnels: Lymphomes, maladies lymphoprolifératives.
• -Très fréquent: Anémie (41.9%), leucopénie (15.8%), thrombocytopénie (11.1%).
• -Fréquent: Pancytopénie, affections microangiopathiques thrombotiques (purpura thrombotique thrombocytopénique, syndrome hémolytique et urémique, microangiopathie thrombotique).
• +Très fréquents: Anémie (41.9%), leucopénie (15.8%), thrombocytopénie (11.1%).
• +Fréquents: Pancytopénie, affections microangiopathiques thrombotiques (purpura thrombotique thrombocytopénique, syndrome hémolytique et urémique, microangiopathie thrombotique).
• -Occasionnel: Hypogonadisme masculin (diminution de la testostérone, augmentation de la FSH et de la LH).
• +Occasionnels: Hypogonadisme masculin (diminution de la testostérone, augmentation de la FSH et de la LH).
• -Très fréquent: Hyperlipidémie (cholestérol et triglycérides) (52.2%), induction d'un diabète (21.2%), hypokaliémie (12.9%).
• +Très fréquents: Hyperlipidémie (cholestérol et triglycérides) (52.2%), induction d'un diabète (21.2%), hypokaliémie (12.9%).
• -Très fréquent: Insomnie (26.9%), anxiété (15.1%).
• +Très fréquents: Insomnie (26.9%), anxiété (15.1%).
• -Très fréquent: Céphalées (28.0%).
• +Très fréquents: Céphalées (28.0%).
• -Très fréquent: Epanchement péricardique (en cas de transplantation cardiaque) (39.8%).
• -Fréquent: Tachycardie.
• +Très fréquents: Épanchement péricardique (en cas de transplantation cardiaque) (39.8%).
• +Fréquents: Tachycardie.
• -Très fréquent: Hypertension (46.2%), thromboembolies veineuses (12.2%).
• -Fréquent: Lymphocèle (en cas de transplantation rénale et cardiaque), thrombose du greffon rénal, épistaxis.
• -Rare: Vascularite leucocytoclasique*.
• +Très fréquents: Hypertension (46.2%), thromboembolies veineuses (12.2%).
• +Fréquents: Lymphocèle (en cas de transplantation rénale et cardiaque), thrombose du greffon rénal, épistaxis.
• +Rares: Vascularite leucocytoclasique*.
• -Très fréquent: Epanchement pleural (25.4%; fréquent en cas de transplantation rénale et hépatique), toux (20.4%; fréquent en cas de transplantation rénale et hépatique), dyspnée (16.8%; fréquent en cas de transplantation rénale et hépatique).
• -Occasionnel: Pneumopathie interstitielle.
• +Très fréquents: Épanchement pleural (25.4%; fréquent en cas de transplantation rénale et hépatique), toux (20.4%; fréquent en cas de transplantation rénale et hépatique), dyspnée (16.8%; fréquent en cas de transplantation rénale et hépatique).
• +Occasionnels: Pneumopathie interstitielle.
• -Très fréquent: Nausées (29.6%), diarrhée (19.2%), douleurs abdominales (18.4%), vomissements (14.6%).
• -Fréquent: Douleurs bucco-pharyngées, pancréatite, stomatite/ulcères buccaux.
• +Très fréquents: Nausées (29.6%), diarrhée (19.2%), douleurs abdominales (18.4%), vomissements (14.6%).
• +Fréquents: Douleurs bucco-pharyngées, pancréatite, stomatite/ulcères buccaux.
• -Fréquent: Acné, rash.
• -Rare: Érythrodermie*.
• +Fréquents: Acné, rash.
• +Rares: Érythrodermie*.
• -Fréquent: Arthralgie, myalgie.
• +Fréquents: Arthralgie, myalgie.
• -Fréquent: Protéinurie, nécrose tubulaire (en cas de transplantation rénale), insuffisance rénale essentiellement en association avec la dose complète de ciclosporine, un inhibiteur de la calcineurine.
• +Fréquents: Protéinurie, nécrose tubulaire (en cas de transplantation rénale), insuffisance rénale essentiellement en association avec la dose complète de ciclosporine, un inhibiteur de la calcineurine.
• -Fréquent: Dysfonction érectile, kyste de l'ovaire*.
• +Fréquents: Dysfonction érectile, kyste de l'ovaire*.
• -Très fréquent: Œdème périphérique (44.9%), troubles de la cicatrisation (32.5%), fièvre (18.6%), douleurs (15.4%).
• -Fréquent: Hernies cicatricielles, angio-œdème, surtout au niveau de la langue et du pharynx, avant tout sous inhibiteurs de l'ECA (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Très fréquents: Œdème périphérique (44.9%), troubles de la cicatrisation (32.5%), fièvre (18.6%), douleurs (15.4%).
• +Fréquents: Hernies cicatricielles, angio-œdème, surtout au niveau de la langue et du pharynx, avant tout sous inhibiteurs de l'ECA (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Fréquent: Tests fonctionnels hépatiques anormaux (élévation des γ-GT, ASAT, ALAT).
• -* rapports post-commercialisation
• -Au cours des essais cliniques contrôlés durant lesquels au total 3'256 patients traités par Certican en association à d'autres immunosuppresseurs ont été suivis pendant au moins 1 an, au total 3.1% des patients ont développé des tumeurs malignes (1.0% des tumeurs cutanées malignes et 0.6% des lymphomes ou des syndromes lymphoprolifératifs).
• -La survenue des effets indésirables peut dépendre du protocole d'immunosuppression. Au cours des études menées avec Certican en association à la ciclosporine, des élévations de la créatinine sérique ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Certican en association à une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients des groupes contrôles. L'incidence globale des effets indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (cf. «Propriétés/Effets»).
• +Fréquents: Tests fonctionnels hépatiques anormaux (élévation des γ-GT, ASAT, ALAT).
• +* Rapports post-commercialisation
• +Au cours des essais cliniques contrôlés durant lesquels au total 3256 patients traités par Certican en association à d'autres immunosuppresseurs ont été suivis pendant au moins 1 an, au total 3.1% des patients ont développé des tumeurs malignes (1.0% des tumeurs cutanées malignes et 0.6% des lymphomes ou des syndromes lymphoprolifératifs).
• +La survenue des effets indésirables peut dépendre du protocole d'immunosuppression. Au cours des études menées avec Certican en association à la ciclosporine, des élévations de la créatinine sérique ont été observées plus fréquemment chez les patients recevant Certican en association à une dose pleine de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients des groupes contrôle. L'incidence globale des effets indésirables a été moins élevée avec une dose réduite de ciclosporine sous forme de microémulsion (cf. «Propriétés/Effets»).
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Population pédiatrique
• +Les données concernant la sécurité chez les enfants et les adolescents reposent sur les données d'une étude d'une durée de 36 mois menée auprès de patients transplantés rénaux et d'une étude d'une durée de 24 mois menée auprès de patients transplantés hépatiques (cf. rubrique «Propriétés/Effets»).
• +Dans l'étude menée auprès de patients pédiatriques transplantés rénaux (A2314), 35% des patients du groupe recevant de l'évérolimus et du tacrolimus à dose réduite (EVR + TACr) contre 17% dans le groupe recevant du mycophénolate mofétil et du tacrolimus à dose standard (MMF + TACs) ont arrêté le traitement de l'étude en raison d'EI ou d'infections.
• +Dans le groupe EVR + TACr, deux patients (âgés de 2 et 9 ans) ont présenté une maladie lymphoproliférative post-transplantation et un patient (âgé de 3 ans) a présenté un carcinome hépatocellulaire.
• +Dans l'étude menée auprès des patients pédiatriques transplantés hépatiques (H2305), aucun impact négatif sur la croissance ou la maturation sexuelle n'a été observé. Toutefois, le traitement de l'étude a été arrêté prématurément chez 25% des patients (44.6%), et 43% des patients (76.8%) ont présenté des infections graves conduisant à une hospitalisation. Pendant la période de l'étude, une maladie lymphoproliférative post-transplantation (MLPT) a été constatée chez trois patients dans le groupe des patients âgés de moins de 2 ans (âges: 0.9 ans, 1.6 ans et 1.7 ans) et chez deux patients dans le groupe des patients âgés de 2 à moins de 18 ans (âges: 2.2 ans et 5.5 ans).
• +Annonce d'effets indésirables
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch
• -Les cas signalés de surdosage chez l'homme sont extrêmement limités, puisqu'il n'existe qu'un seul cas d'ingestion accidentelle de 1.5 mg d'évérolimus chez un enfant âgé de 2 ans chez lequel aucun événement indésirable n'a été observé. Des doses uniques allant jusqu'à 25 mg ont été administrées chez des patients transplantés avec une tolérance aiguë acceptable.
• +Les cas signalés de surdosage chez l'homme sont extrêmement limités, puisqu'il n'existe qu'un seul cas d'ingestion accidentelle de 1.5 mg d'évérolimus chez un enfant âgé de 2 ans chez lequel aucun effet nocif n'a été observé. Des doses uniques allant jusqu'à 25 mg ont été administrées chez des patients transplantés avec une tolérance aiguë acceptable.
• -Code ATC:
• -L04AA18.
• +Code ATC
• +L04AA18
• -Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence d'évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. La phosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (également appelée m-TOR) laisse supposer que le complexe évérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP et interfère avec sa fonction. La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaire. L'inhibition de la fonction de la FRAP explique par conséquent l'arrêt du cycle cellulaire provoqué par l'évérolimus.
• -L'évérolimus possède ainsi un mode d'action différent de celui de la ciclosporine. Dans des modèles précliniques d'allotransplantation, l'association d'évérolimus et de ciclosporine était plus efficace que l'un ou l'autre de ces médicaments utilisé seul.
• +Au niveau moléculaire, l'évérolimus forme un complexe avec la protéine cytoplasmique FKBP-12. En présence d'évérolimus, la phosphorylation stimulée par facteur de croissance de la p70 S6 kinase est inhibée. La phosphorylation de la p70 S6 kinase étant contrôlée par la FRAP (également appelée m-TOR) laisse supposer que le complexe évérolimus-FKBP-12 se lie à la FRAP et interfère avec sa fonction. La FRAP est une protéine régulatrice essentielle qui contrôle le métabolisme, la croissance et la prolifération cellulaires. L'inhibition de la fonction de la FRAP explique par conséquent l'arrêt du cycle cellulaire provoqué par l'évérolimus.
• +L'évérolimus possède ainsi un mode d'action différent de celui de la ciclosporine. Dans des modèles précliniques d'allotransplantation, l'association d'évérolimus et de ciclosporine a été plus efficace que l'un ou l'autre de ces médicaments utilisé seul.
• -Transplantation rénale:
• -L'efficacité de Certican à une dose fixe de 1.5 mg/j, en association à des doses standards de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes a été étudiée au cours de deux essais de phase III (B201 et B251) réalisés chez des patients transplantés rénaux de novo. Le mycophénolate mofétil (MMF) à une dose de 1 g deux fois par jour a été utilisé comme comparateur. Les critères combinés primaires d'évaluation étaient l'échec du traitement à 6 mois (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue) et la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 12 mois. Dans ces essais, Certican a globalement démontré une efficacité équivalente à celle du MMF. L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie à 6 mois dans l'étude B201 était de 21.6% pour le groupe Certican 1.5 mg/j et de 23.5% pour le groupe MMF. Dans l'étude B251, les incidences étaient de 17.1% pour le groupe Certican 1.5 mg/j et de 23.5% pour le groupe MMF.
• -Une diminution de la fonction du greffon accompagnée d'une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant Certican en association à une dose standard de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous MMF. Cet effet suggère que Certican potentialise la néphrotoxicité de la ciclosporine. Des analyses des concentrations de médicament et de la pharmacocinétique ont montré qu'une exposition réduite à la ciclosporine pouvait améliorer la fonction rénale, sans perte d'efficacité, tant que la concentration sanguine résiduelle cible d'évérolimus était supérieure à 3 ng/ml. Cette hypothèse a été rétrospectivement confirmée dans 2 autres études de phase III (A2306 et A2307 qui ont englobé respectivement 237 et 256 patients). L'efficacité et la sécurité des doses de 1.5 mg/j de Certican (doses initiales, suivies d'une dose basée sur une concentration résiduelle cible (C0) ≥3 ng/ml), administrées en association avec une exposition réduite à la ciclosporine, y ont été évaluées. Dans ces deux études, la fonction rénale s'est améliorée, sans perte d'efficacité. Ces études ne comportaient cependant pas de bras comparatif sans Certican.
• +Transplantation rénale
• +L'efficacité de Certican à une dose fixe de 1.5 mg/j, en association à des doses standards de ciclosporine sous forme de microémulsion et des corticoïdes a été étudiée au cours de deux essais de phase III (B201 et B251) réalisés chez des patients transplantés rénaux de novo. Le mycophénolate mofétil (MMF) à une dose de 1 g deux fois par jour a été utilisé comme comparateur. Les critères combinés primaires d'évaluation étaient l'échec du traitement à 6 mois (rejet aigu confirmé par biopsie, perte du greffon, décès ou patients perdus de vue) et la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 12 mois. Dans ces essais, Certican a globalement démontré une efficacité équivalente à celle du MMF. L'incidence des rejets aigus confirmés par biopsie à 6 mois dans l'étude B201 a été de 21.6% pour le groupe Certican 1.5 mg/j et de 23.5% pour le groupe MMF. Dans l'étude B251, les incidences étaient de 17.1% pour le groupe Certican 1.5 mg/j et de 23.5% pour le groupe MMF.
• +Une diminution de la fonction du greffon accompagnée d'une élévation de la créatininémie a été observée plus fréquemment chez les sujets recevant Certican en association à une dose pleine de ciclosporine sous forme de microémulsion que chez les patients sous MMF. Cet effet suggère que Certican potentialise la néphrotoxicité de la ciclosporine. Des analyses des concentrations de médicament et de la pharmacocinétique ont montré qu'une exposition réduite à la ciclosporine pouvait améliorer la fonction rénale, sans perte d'efficacité, tant que la concentration sanguine résiduelle cible d'évérolimus était supérieure à 3 ng/ml. Cette hypothèse a été rétrospectivement confirmée dans 2 autres études de phase III (A2306 et A2307 qui ont englobé respectivement 237 et 256 patients). L'efficacité et la sécurité des doses de 1.5 mg/j de Certican (doses initiales, suivies d'une dose basée sur une concentration résiduelle cible (C0) ≥3 ng/ml), administrées en association avec une exposition réduite à la ciclosporine, y ont été évaluées. Dans ces deux études, la fonction rénale s'est améliorée, sans perte d'efficacité. Ces études ne comportaient cependant pas de bras comparatif sans Certican.
• -La dose initiale a été de 1.5 mg/j dans le groupe Certican. Elle a été répartie en deux doses quotidiennes. À partir du jour 5, la dose a été modifiée afin de maintenir la concentration résiduelle cible d'évérolimus à 3-8 ng/ml. La dose de mycophénolate sodique a été de 1.44 g/j. Les doses de ciclosporine ont été adaptées afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles cibles indiquées dans le tableau 1. Les valeurs mesurées des concentrations sanguines d'évérolimus et de ciclosporine (C0 et C2) sont indiquées dans le tableau 2.
• +La dose initiale a été de 1.5 mg/j dans le groupe Certican. Elle a été répartie en deux doses quotidiennes. À partir du jour 5, la dose a été modifiée afin de maintenir la concentration résiduelle cible d'évérolimus à 3–8 ng/ml. La dose de mycophénolate sodique a été de 1.44 g/j. Les doses de ciclosporine ont été adaptées afin de maintenir les concentrations sanguines résiduelles cibles indiquées dans le tableau 1. Les valeurs mesurées des concentrations sanguines d'évérolimus et de ciclosporine (C0 et C2) sont indiquées dans le tableau 2.
• - Mois 1 Mois 2-3 Mois 4-5 Mois 6-12
• -Groupe Certican 100-200 75-150 50-100 25-50
• -Groupe MPA 200-300 100-250 100-250 100-250
• + Mois 1 Mois 2–3 Mois 4–5 Mois 6–12
• +Groupe Certican 100–200 75–150 50–100 25–50
• +Groupe MPA 200–300 100–250 100–250 100–250
• -Mois 9 55± 24 319 ± 172 149 ± 69 648 ± 265
• -Mois 12 55 ± 38 291 ± 155 137 ± 55 587± 241
• -Évérolimus (C0 cible 3-8)
• +Mois 9 55 ± 24 319 ± 172 149 ± 69 648 ± 265
• +Mois 12 55 ± 38 291 ± 155 137 ± 55 587 ± 241
• +Évérolimus (C0 cible 3–8)
• -Les valeurs sont les moyennes ± DS des valeurs mesurées; C0 = concentration résiduelle, C2 = valeur 2 heures après l'administration
• +Les valeurs sont les moyennes ± écart type des valeurs mesurées; C0 = concentration résiduelle, C2 = valeur 2 heures après l'administration
• - Certican 1.5 mg N=277 % (n) MPA 1.44 g N=277 % (n)
• + Certican 1.5 mg N = 277 % (n) MPA 1.44 g N = 277 % (n)
• -La protéinurie estimée par une analyse du rapport protéine/créatinine sur un prélèvement d'urine ponctuel est présentée dans le tableau 5. Un effet de concentration a été retrouvé, la protéinurie ayant été plus importante chez les patients présentant une concentration résiduelle d'évérolimus >8 ng/ml.
• +La protéinurie estimée par une analyse du rapport protéine/créatinine sur un prélèvement d'urine ponctuel est présentée dans le tableau 5. Un effet de concentration a été retrouvé, la protéinurie ayant été plus importante chez les patients présentant une concentration résiduelle d'évérolimus > 8 ng/ml.
• - Certican 1.5 mg N=277 MPA 1.44 g N=277
• + Certican 1.5 mg N = 277 MPA 1.44 g N = 277
• - Traitement normale % (n) (<3.39) légère % (n) (3.39-<33.9) sub-néphrotique % (n) (33.9-<339) Néphrotique % (n) (>339)
• + Traitement normale % (n) (< 3.39) légère % (n) (3.39–< 33.9) sub-néphrotique % (n) (33.9–< 339) Néphrotique % (n) (> 339)
• -Transplantation cardiaque:
• -Au cours de l'essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), Certican 1.5 mg/j associé à des doses standards de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été comparé à l'azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/j. Le critère d'évaluation primaire était un critère combiné, comprenant l'incidence du rejet aigu ≥ grade 3A de la classification ISHLT, le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. La posologie de 1.5 mg de Certican a démontré une supériorité par rapport à l'azathioprine à 6, 12 et 24 mois. L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie ≥ grade 3A de la classification ISHLT au mois 6 était de 27.8% pour le groupe 1.5 mg/j, et de 41.6% pour le groupe AZA (p = 0.003 pour le groupe 1.5 mg/j comparé au groupe contrôle).
• -Les données d'échographie endocoronaire obtenues dans un sous-groupe de patients de l'étude ont permis de montrer que la posologie de 1.5 mg de Certican pouvait empêcher la vasculopathie du transplant (définie comme une augmentation ≥0.5 mm de l'épaisseur maximale de l'intima par rapport à la valeur initiale sur au moins une coupe correspondante de la séquence automatisée de retrait) de manière statistiquement plus efficace que l'AZA. La vasculopathie du transplant est reconnue comme un facteur de risque important de perte du greffon à long terme.
• +Dans une étude randomisée, multicentrique, ouverte, à deux bras, d'une durée de 24 mois (A2433), 2037 patients adultes transplantés rénaux ont été randomisés dans les 24 heures suivant leur transplantation pour recevoir un traitement soit par EVR + ICNr (inhibiteur de la calcineurine à dose réduite), soit par MPA + ICNs (inhibiteur de la calcineurine à dose standard). Dans le groupe EVR + ICNr, la dose initiale d'évérolimus était de 3 mg/jour sous la forme d'une dose de 1.5 mg deux fois par jour (dans le cas d'une utilisation en association avec le tacrolimus) et de 1.5 mg sous la forme d'une dose de 0.75 mg deux fois par jour (dans le cas d'une utilisation en association avec la ciclosporine). Au cours du 24e mois, aucun test formel pour les critères d'évaluation de l'efficacité n'a été réalisé. Par conséquent, seuls les taux d'incidence de tous les critères d'évaluation de l'efficacité du 12e mois sont résumés dans le tableau 6.
• +Les effets indésirables dans le groupe EVR + ICNr de l'étude A2433 correspondent aux résultats relatifs à la sécurité issus des études menées en vue de l'autorisation, qui sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».
• +Tableau 6 Comparaison entre les traitements en termes de taux d'incidence des critères d'évaluation composites (population totale)
• +Critères d'évaluation de l'efficacité EVR + ICNr N = 1022 n (%) MPA + ICNs N = 1015 n (%) Différence en % (IC à 95%) Valeur de p (de non-infériorité avec une valeur limite de 10%)
• +tBPAR ou DFGe < 50 ml/min/1.73 m2# 489 (47.9) 456 (44.9) 3.0 (-1.4, 7.3) < 0.001
• +tBPAR, perte du greffon ou décès 146 (14.4) 131 (13.0) 1.4 (-1.6, 4.4) < 0.001
• +Composants individuels*
• +tBPAR 107 (10.8) 91 (9.2) 1.6 (-1.1, 4.2)
• +DFGe < 50 ml/min/1.73 m2# 456 (44.6) 424 (41.8) 2.9 (-1.5, 7.2)
• +Perte du greffon 33 (3.3) 28 (2.8) 0.5 (-1.0, 2.0)
• +Décès 20 (2.0) 28 (2.8) -0.8 (-2.2, 0.5)
• +*Plus d'un composant peut s'appliquer à chaque patient; le critère d'évaluation marqué avec # est comparé à l'aide des taux d'incidence bruts; les autres critères d'évaluation sont comparés à l'aide des taux d'incidence de Kaplan-Meier; les valeurs de p ne sont indiquées que pour les hypothèses pour lesquelles le contrôle des erreurs par famille de type 1 est appliqué; BPAR = rejet aigu confirmé par biopsie (biopsy-proven acute rejection); IC = intervalle de confiance; DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé; EVR = évérolimus; MPA = acide mycophénolique; ICNr = inhibiteur de la calcineurine à dose réduite; ICNs = inhibiteur de la calcineurine à dose standard; tBPAR = rejet aigu confirmé par biopsie et traité.
• +
• +Transplantation cardiaque
• +Au cours de l'essai de phase III de transplantation cardiaque (B253), Certican 1.5 mg/j associé à des doses standards de ciclosporine sous forme de microémulsion et aux corticoïdes a été comparé à l'azathioprine (AZA) à des doses de 1 à 3 mg/kg/j. Le critère d'évaluation principal était un critère combiné, comprenant l'incidence du rejet aigu ≥ grade 3A de la classification ISHLT, le rejet aigu associé à des troubles hémodynamiques, la perte du greffon, les décès ou patients perdus de vue à 6, 12 et 24 mois. La posologie de 1.5 mg de Certican a démontré une supériorité par rapport à l'azathioprine à 6, 12 et 24 mois. L'incidence du rejet aigu confirmé par biopsie ≥ grade 3A de la classification ISHLT au mois 6 était de 27.8% pour le groupe 1.5 mg/j, et de 41.6% pour le groupe AZA (p = 0.003 pour le groupe 1.5 mg/j comparé au groupe contrôle).
• +Les données d'échographie endocoronaire obtenues dans un sous-groupe de patients de l'étude ont permis de montrer que la posologie de 1.5 mg de Certican pouvait empêcher la vasculopathie du greffon (définie comme une augmentation ≥0.5 mm de l'épaisseur maximale de l'intima par rapport à la valeur initiale sur au moins une coupe correspondante de la séquence automatisée de retrait) de manière statistiquement plus efficace que l'AZA. La vasculopathie du greffon est reconnue comme un facteur de risque important de perte du greffon à long terme.
• -L'étude A2411 est une étude ouverte, randomisée, d'une durée de 12 mois, réalisée chez des patients transplantés cardiaques de novo, dans laquelle Certican, administré en association avec des doses réduites d'une microémulsion de ciclosporine et des corticostéroïdes, a été comparé au mycophénolate mofétil (MMF), administré en association avec des doses standards d'une microémulsion de ciclosporine et des corticostéroïdes. Le but de l'étude était de montrer, en critère primaire, que la fonction rénale (évaluée par la clearance de la créatinine calculée après 6 mois) n'est pas plus mauvaise sous le traitement par Certican/CsA que dans le groupe contrôle MMF/CsA, pour une efficacité comparable (critère secondaire). Au total, 174 patients ont été inclus dans cette étude.
• -La posologie de Certican (N = 92) était de 1.5 mg/jour au début du traitement et a été adaptée pour maintenir la valeur cible de la concentration sanguine d'évérolimus entre 3 et 8 ng/ml. Le traitement par le MMF (N = 84) a été initié avec une posologie de 1'500 mg deux fois par jour. Les doses de la microémulsion de ciclosporine ont été adaptées pour obtenir les concentrations résiduelles cibles suivantes (ng/ml) (tableau 6):
• -Tableau 6 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine (ng/ml)
• - 1er mois 2e mois 3e-4e mois 5e-6e mois 7e-12e mois
• -Groupe Certican 200-350 150-250 100-200 75-150 50-100
• -Groupe MMF 200-350 200-350 200-300 150-250 100-250
• -
• -Concentrations résiduelles mesurées: cf. tableau 7.
• -Tableau 7 A2411: Résumé statistique des concentrations sanguines de CsA* (moyenne ± DS)
• - Groupe Certican (N=91) Groupe MMF (N=83)
• +L'étude A2411 est une étude ouverte, randomisée, d'une durée de 12 mois, réalisée chez des patients transplantés cardiaques de novo, dans laquelle Certican, administré en association avec des doses réduites d'une microémulsion de ciclosporine et des corticostéroïdes, a été comparé au mycophénolate mofétil (MMF), administré en association avec des doses standards d'une microémulsion de ciclosporine et des corticostéroïdes. Le but de l'étude était de montrer (critère d'évaluation principal) que la fonction rénale (évaluée par la clairance de la créatinine calculée après 6 mois) n'est pas plus mauvaise sous le traitement par Certican/CsA que dans le groupe contrôle MMF / CsA, pour une efficacité comparable (critère d'évaluation secondaire). Au total, 174 patients ont été inclus dans cette étude.
• +La posologie de Certican (N = 92) était de 1.5 mg/jour au début du traitement et a été adaptée pour maintenir la valeur cible de la concentration sanguine d'évérolimus entre 3 et 8 ng/ml. Le traitement par le MMF (N = 84) a été initié avec une posologie de 1500 mg deux fois par jour. Les doses de la microémulsion de ciclosporine ont été adaptées pour obtenir les concentrations résiduelles cibles suivantes (ng/ml) (tableau 7):
• +Tableau 7 Concentrations résiduelles cibles de ciclosporine (ng/ml)
• + 1er mois 2e mois 3e–4e mois 5e–6e mois 7e–12e mois
• +Groupe Certican 200–350 150–250 100–200 75–150 50–100
• +Groupe MMF 200–350 200–350 200–300 150–250 100–250
• +
• +Concentrations résiduelles mesurées: cf. tableau 8.
• +Tableau 8 A2411: Résumé statistique des concentrations sanguines de CsA* (moyenne ± écart type)
• + Groupe Certican (N = 91) Groupe MMF (N = 83)
• -4e jour 154 ± 71: n=79 155 ± 96: n=74
• -1er mois 245 ± 99: n=76 308 ± 96: n=71
• -3e mois 199 ± 96: n=70 256 ± 73: n=70
• -6e mois 157 ± 61: n=73 219 ± 83: n=67
• -9e mois 133 ± 67: n=72 187 ± 58: n=64
• -12e mois 110 ± 50: n=68 180 ± 55: n=64
• -
• -* Concentrations résiduelles (C0)
• -Modifications de la fonction rénale: cf. tableau 8.
• -Résultats concernant l'efficacité: cf. tableau 9.
• -Une non-infériorité pour la fonction rénale après six mois n'a pas été retrouvée chez les patients traités par Certican/CsA par rapport aux patients traités par MMF/CsA. Ceci peut être considéré au moins en partie comme la conséquence de la disparité des groupes, existante lors de la randomisation au début de l'étude.
• -Tableau 8 Etude A2411: Fonction rénale moyenne (évaluée par la clairance de la créatinine calculée selon Cockroft - Gault, ml/min), en fonction de la visite et du groupe thérapeutique.
• +4e jour 154 ± 71: n = 79 155 ± 96: n = 74
• +1er mois 245 ± 99: n = 76 308 ± 96: n = 71
• +3e mois 199 ± 96: n = 70 256 ± 73: n = 70
• +6e mois 157 ± 61: n = 73 219 ± 83: n = 67
• +9e mois 133 ± 67: n = 72 187 ± 58: n = 64
• +12e mois 110 ± 50: n = 68 180 ± 55: n = 64
• +
• +*Concentrations résiduelles (C0)
• +Modifications de la fonction rénale: cf. tableau 9.
• +Résultats concernant l'efficacité: cf. tableau 10.
• +Une non-infériorité pour la fonction rénale après six mois n'a pas été retrouvée chez les patients traités par Certican / CsA par rapport aux patients traités par MMF / CsA. Ceci peut toutefois être considéré au moins en partie comme la conséquence de la disparité des groupes, existante lors de la randomisation au début de l'étude.
• +Tableau 9 Étude A2411: Fonction rénale moyenne (évaluée par la clairance de la créatinine calculée selon Cockroft - Gault, ml/min), en fonction de la visite et du groupe thérapeutique.
• -Valeur initiale N Moyenne (DS) 91 72.5 (27.88) 82 76.8 (32.08) -4.3
• -1er mois N Moyenne (DS) 87 68.5 (31.53) 79 79.2 (35.76) -10.7
• -3e mois N Moyenne (DS) 80 67.6 (25.13) 75 74.4 (26.52) -6.8
• -6e mois N Moyenne (DS) 83 65.4 (24.69) 73 72.2 (26.23) -6.9
• -9e mois N Moyenne (DS) 83 68.4 (27.29) 73 73.3 (27.79) -4.9
• -12e mois N Moyenne (DS) 82 68.7 (27.71) 72 71.8 (29.81) -3.1
• +Valeur initiale N Moyenne (écart type) 91 72.5 (27.88) 82 76.8 (32.08) - 4.3
• +1er mois N Moyenne (écart type) 87 68.5 (31.53) 79 79.2 (35.76) - 10.7
• +3e mois N Moyenne (écart type) 80 67.6 (25.13) 75 74.4 (26.52) - 6.8
• +6e mois N Moyenne (écart type) 83 65.4 (24.69) 73 72.2 (26.23) - 6.9
• +9e mois N Moyenne (écart type) 83 68.4 (27.29) 73 73.3 (27.79) - 4.9
• +12e mois N Moyenne (écart type) 82 68.7 (27.71) 72 71.8 (29.81) - 3.1
• -Tableau 9 Étude A2411: Taux des événements relatifs à l'efficacité, en fonction des groupes thérapeutiques (analyse à 12 mois)
• -Critère d'efficacité Certican N = 92 n (%) MMF N = 84 n (%) Différence de taux d'événements Certican – MMF (IC 95%) Valeur p
• +Tableau 10 Étude A2411: Taux des événements relatifs à l'efficacité, en fonction des groupes de traitement (analyse à 12 mois)
• +Critère d'efficacité Certican N = 92 n (%) MMF N = 84 n (%) Différence de taux d'événements Certican – MMF (IC 95 %) Valeur p
• -Rejet aigu démontré par la biopsie, de grade >3A 21 (22.8) 25 (29.8) -6.9 (-19.9; 6.1) 0,0054
• +Rejet aigu démontré par la biopsie, de grade ≥3A 21 (22.8) 25 (29.8) -6.9 (-19.9; 6.1) 0.0054
• -Mort ou perte du greffon/ retransplantation 10 (10.9) 10 (11.9) -1.0 (-10.4; 8.4) 1.0000
• +Mort ou perte du greffon / retransplantation 10 (10.9) 10 (11.9) -1.0 (-10.4; 8.4) 1.0000
• -Tous les patients randomisés. «n» est le nombre de patients avec un événement. % est le taux d'événements. Chez les patients qui ont interrompu le traitement par le médicament de l'étude, le tableau comprend les données obtenues après l'interruption de l'étude. Pour le critère secondaire, l'IC bilatéral à 95% se base sur le test z, la valeur p étant calculée au moyen du test z unilatéral évaluant la non-infériorité avec un niveau de significativité de 0.025. Pour les autres variables d'efficacité, le test exact de Fisher a été utilisé, la valeur p n'ayant pas montré de différence significative.
• -L'étude A2310 est une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase III, comparant l'efficacité et la sécurité de deux schémas thérapeutiques avec Certican et la ciclosporine à posologie réduite à celles d'un schéma thérapeutique standard avec le mycophénolate mofétil (MMF)/ciclosporine pendant 24 mois. La réalisation d'un traitement d'induction était spécifique au centre d'étude; les options étaient l'absence d'induction, une induction par le basiliximab ou une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T. Tous les patients ont reçu des corticostéroïdes.
• -Dans le groupe Certican, la dose initiale était de 1.5 mg/jour et a été ajustée à partir du 4e jour afin de maintenir des concentrations sanguines minimales cibles d'évérolimus de 3-8 ng/ml. La dose de MMF était de 3 g/jour. Les posologies de ciclosporine ont été ajustées pour que les concentrations sanguines minimales cibles se maintiennent dans les mêmes intervalles comme dans l'étude A2411.
• -La partie de l'étude avec le bras traité par la dose la plus élevée de Certican (3 mg) a dû être prématurément arrêtée en raison d'un taux élevé de décès dus à des infections et des maladies cardio-vasculaires au cours des 3 mois après la randomisation.
• -Les concentrations sanguines d'évérolimus et de ciclosporine sont présentées dans le tableau 10.
• -Tableau 10 Étude A2310: Concentrations sanguines minimales mesurées de ciclosporine (CsA) et d'évérolimus
• -Visite (moment) Certican 1,5 mg/dose réduite de CsA N=279 MMF 3 g/dose standard de CsA N=268
• +Tous les patients randomisés. «n» est le nombre de patients avec un événement. % est le taux d'événements. Chez les patients qui ont interrompu le traitement par le médicament de l'étude, le tableau comprend les données obtenues après l'interruption de l'étude. Pour le critère d'évaluation secondaire, l'IC bilatéral à 95% se base sur le test z, la valeur p étant calculée au moyen du test z unilatéral évaluant la non-infériorité avec un niveau de significativité de 0.025. Pour les autres variables d'efficacité, le test exact de Fisher a été utilisé, la valeur p n'ayant pas montré de différence significative.
• +L'étude A2310 est une étude multicentrique, randomisée, ouverte, de phase III, comparant l'efficacité et la sécurité de deux schémas thérapeutiques avec Certican et la ciclosporine à posologie réduite à celles d'un schéma thérapeutique standard par mycophénolate mofétil (MMF)/ciclosporine pendant 24 mois. La réalisation d'un traitement d'induction était spécifique au centre d'étude; les options étaient l'absence d'induction, une induction par le basiliximab ou une induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T. Tous les patients ont reçu des corticostéroïdes.
• +Dans le groupe Certican, la dose initiale était de 1.5 mg/jour et a été ajustée à partir du 4e jour afin de maintenir des concentrations sanguines minimales cibles d'évérolimus de 3–8 ng/ml. La dose de MMF était de 3 g/jour. Les posologies de ciclosporine ont été ajustées pour que les concentrations sanguines minimales cibles se maintiennent dans les mêmes intervalles que dans l'étude A2411.
• +La partie de l'étude avec le bras traité par la dose la plus élevée de Certican (3 mg) a dû être arrêtée prématurément en raison d'un taux élevé de décès dus à des infections et des maladies cardio-vasculaires au cours des 3 mois après la randomisation.
• +Les concentrations sanguines d'évérolimus et de ciclosporine sont présentées dans le tableau 11.
• +Tableau 11 Étude A2310: Concentrations sanguines minimales mesurées de ciclosporine (CsA) et d'évérolimus
• +Visite (fenêtre temporelle) Certican 1.5 mg/dose réduite de CsA N = 279 MMF 3 g/dose standard de CsA N = 268
• -Les valeurs sont des moyennes ± DS des valeurs mesurées; C0 = concentration résiduelle.
• -Le principal critère d'efficacité était une variable composite de l'échec thérapeutique comprenant la survenue de l'un des événements suivants: épisode de rejet aigu confirmé par biopsie (Biopsy Proven Acute Rejection, BPAR) de degré ≥3A selon l'ISHLT, épisode de rejet aigu (Acute Rejection, AR) avec retentissement hémodynamique (Hemodynamic Compromise, HDC), perte du greffon/retransplantation, décès ou patients perdus de vue. Les résultats concernant l'efficacité à 12 mois sont présentés dans le tableau 11.
• -Tableau 11 Étude A2310: Taux d'incidence des critères d'efficacité dans les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois)
• - Certican 1,5 mg N=279 MMF N=271
• +Les valeurs sont des moyennes ± écart type des valeurs mesurées; C0 = concentration résiduelle.
• +Le principal critère d'efficacité était une variable composite de l'échec thérapeutique comprenant la survenue de l'un des événements suivants: épisode de rejet aigu confirmé par biopsie (Biopsy Proven Acute Rejection, BPAR) de degré ≥3A selon l'ISHLT, épisode de rejet aigu (Acute Rejection, AR) avec retentissement hémodynamique (Hemodynamic Compromise, HDC), perte du greffon/retransplantation, décès ou patients perdus de vue. Les résultats concernant l'efficacité à 12 mois sont présentés dans le tableau 12.
• +Tableau 12 Étude A2310: Taux d'incidence des critères d'efficacité dans les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois)
• + Certican 1.5 mg N = 279 MMF N = 271
• -·AR avec HDC 11 (3.9) 7 (2.6)
• -·BPAR de degré ≥3A selon l'ISHLT 63 (22.3) 67 (24.7)
• -·Décès 22 (7.8) 13 (4.8)
• -·Perte du greffon/retransplantation 4 (1.4) 5 (1.8)
• -·Patients perdus de vue* 9 (3.2) 10 (3.7)
• +- AR avec HDC 11 (3.9) 7 (2.6)
• +- BPAR de degré ≥3A selon l'ISHLT 63 (22.3) 67 (24.7)
• +- Décès 22 (7.8) 13 (4.8)
• +- Perte du greffon/retransplantation 4 (1.4) 5 (1.8)
• +- Patients perdus de vue* 9 (3.2) 10 (3.7)
• -·Patients perdus de vue* 11 (3.9) 11 (4.1)
• +- Patients perdus de vue* 11 (3.9) 11 (4.1)
• -Tableau 12 Taux d'incidence des critères d'efficacité en cas de traitement d'induction (population ITT: analyse à 12 mois)
• +Tableau 13 Taux d'incidence des critères d'efficacité en cas de traitement d'induction (population ITT: analyse à 12 mois)
• - N=101 N=97 N=86 N=83 N=92 N=89
• + N = 101 N = 97 N = 86 N = 83 N = 92 N = 89
• -Le taux de mortalité plus élevé dans le bras Certican que dans le bras MMF est principalement dû à l'augmentation du taux de décès par infection au cours des trois premiers mois chez les patients traités par Certican et appartenant aux sous-groupes qui ont reçu un traitement d'induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T. La nette augmentation de l'incidence des infections sévères observée à trois mois dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T chez les patients traités par Certican par rapport aux patients traités par le MMF semble refléter un effet immunosuppressif plus fort (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Le taux de mortalité plus élevé dans le bras Certican que dans le bras MMF a été principalement dû à l'augmentation du taux de décès par infection au cours des trois premiers mois chez les patients traités par Certican et appartenant aux sous-groupes qui ont reçu un traitement d'induction par l'immunoglobuline anti-lymphocytes T. La nette augmentation de l'incidence des infections sévères observée à trois mois dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T chez les patients traités par Certican par rapport aux patients traités par le MMF semble refléter un effet immunosuppressif plus fort (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Indépendamment de la fonction rénale, la mortalité a été significativement plus élevée sous évérolimus que sous mycophénolate dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T. Le taux de décès a été particulièrement élevé (presque 30%) chez les patients atteints d'une altération de la fonction rénale (GFR <40 ml/min) (décès sous EVR 6/21 (28.6%) vs mycophénolate 2/20 (10%)).
• +Indépendamment de la fonction rénale, la mortalité a été significativement plus élevée sous évérolimus que sous mycophénolate dans le sous-groupe immunoglobuline anti-lymphocytes T. Le taux de décès a été particulièrement élevé (presque 30%) chez les patients atteints d'une altération de la fonction rénale (GFR < 40 ml/min) (décès sous EVR 6/21 (28.6%) vs mycophénolate 2/20 (10%)).
• -Dans l'étude de phase III menée chez des adultes transplantés hépatiques (H2304), des patients VHC+ et VHC- ont été traités par du tacrolimus à dose réduite et Certican 1.0 mg deux fois par jour, la première dose de Certican n'étant administrée que 30 jours après la transplantation. Ce schéma posologique a été comparé au traitement par tacrolimus seul à une concentration sanguine résiduelle cible comprise entre 6-10 ng/ml jusqu'à 24 mois. Dans le bras de traitement avec Certican et tacrolimus à dose réduite, la dose de Certican a été ajustée pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-8 ng/ml. Dans le bras de traitement Certican + tacrolimus à dose réduite, les concentrations sanguines cibles moyennes d'évérolimus se situaient dans la fourchette cible (fourchette: 3.4-6.3 ng/ml) à tous les temps de mesure. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-5 ng/ml pendant 12 mois.
• +Dans l'étude de phase III menée chez des adultes transplantés hépatiques (H2304), des patients VHC+ et VHC- ont été traités par du tacrolimus à dose réduite et Certican 1.0 mg deux fois par jour, la première dose de Certican n'étant administrée que 30 jours après la transplantation. Ce schéma posologique a été comparé au traitement par tacrolimus seul à une concentration sanguine résiduelle cible comprise entre 6-10 ng/ml jusqu'à 24 mois. Dans le bras de traitement avec Certican et tacrolimus à dose réduite, la dose de Certican a été ajustée pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3-8 ng/ml. Dans le bras de traitement Certican + tacrolimus à dose réduite, les concentrations sanguines cibles moyennes d'évérolimus se sont situées dans la fourchette cible (fourchette: 3.4–6.3 ng/ml) à tous les temps de mesure. Dans ce bras, les doses de tacrolimus ont par la suite été ajustées pour atteindre des concentrations sanguines cibles comprises entre 3–5 ng/ml pendant 12 mois.
• -En résumé, l'analyse à 12 mois a montré que l'incidence du critère composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite (6.7%) par rapport au bras contrôle tacrolimus seul (9.7%) (tableau 13). La différence dans les estimations entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul était de -3.0% (IC à 97.5% -8.7% - 2.6%). S'agissant de l'incidence du rejet du greffon et du décès, le bras Certican + tacrolimus à dose réduite était numériquement non inférieur par rapport au bras tacrolimus seul, la différence n'était pas statistiquement significative. Dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au bras tacrolimus seul, un taux inférieur et statistiquement significatif de rejets aigus a été observé (3.7% versus 10.7%) (tableau 14). Les résultats étaient similaires chez les patients HCV+ et ceux HCV-.
• -Tableau 13 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères primaires d'efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT – analyse à 12 mois et 24 mois)
• -Statistiques EVR+TAC réduit n=245 TAC contrôle n=243
• +En résumé, l'analyse à 12 mois a montré que l'incidence du critère composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) était plus faible dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite (6.7%) par rapport au bras contrôle tacrolimus seul (9.7%) (tableau 14). La différence dans les estimations entre le bras Certican + tacrolimus à dose réduite et le bras tacrolimus seul était de -3.0% (IC à 97.5%:-8.7% , -2.6%). S'agissant de l'incidence du rejet du greffon et du décès, le bras Certican + tacrolimus à dose réduite était numériquement non inférieur par rapport au bras tacrolimus seul; la différence n'était pas statistiquement significative. Dans le bras Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au bras tacrolimus seul, un taux inférieur et statistiquement significatif de rejets aigus a été observé (3.7% versus 10.7%) (tableau 15). Les résultats ont été similaires chez les patients HCV+ et ceux HCV-.
• +Tableau 14 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères primaires d'efficacité par la méthode de Kaplan-Meier (population ITT – analyse à 12 mois et 24 mois)
• +Statistiques EVR + TAC réduit n = 245 TAC contrôle n = 243
• -Valeur de p* du test Z (TAC réduit - contrôle ≥0.12) (test de non-infériorité) <0.001 <0.001
• +Valeur de p* du test Z (TAC réduit - contrôle ≥0.12) (test de non-infériorité) < 0.001 < 0.001
• -Tableau 14 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères d'efficacité secondaires (population ITT – analyse à 12 mois et à 24 mois)
• -Critères d'efficacité EVR/TAC réduit N=245 n (%) TAC contrôle N=243 n (%) Diff. de risque (lC*) Valeur p
• +Tableau 15 Étude H2304: Comparaison des groupes de traitement concernant les taux d'incidence des critères d'efficacité secondaires (population ITT – analyse à 12 mois et à 24 mois)
• +Critères d'efficacité EVR/TAC réduit N = 245 n (%) TAC contrôle N = 243 n (%) Diff. de risque (lC*) Valeur p
• -Fonction rénale:
• -La comparaison entre les groupes de traitement en termes d'évolution du GFR estimé (MDRD4) [ml/min/1.73 m²] depuis la randomisation (30e jour) jusqu'au 12e et 24e mois pour la population ITT est représenté dans le tableau 15. Après 12 mois, un GFR estimé supérieur (80.6 ml/min/1.73 m2 versus 70.3 ml/min/1.73 m2) a été mesuré pour Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au tacrolimus seul.
• -Tableau 15 Étude H2304: comparaison du GFR estimé (MDRD 4) entre les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois et à 24 mois)
• +Fonction rénale
• +La comparaison entre les groupes de traitement en termes d'évolution du GFR estimé (MDRD4) [ml/min/1.73 m²] depuis la randomisation (30e jour) jusqu'au 12e et 24e mois pour la population ITT est représenté dans le tableau 16. Après 12 mois, un GFR estimé supérieur (80.6 ml/min/1.73 m2 versus 70.3 ml/min/1.73 m2) a été mesuré pour Certican + tacrolimus à dose réduite par rapport au tacrolimus seul.
• +Tableau 16 Étude H2304: comparaison du GFR estimé (MDRD 4) entre les groupes de traitement (population ITT – analyse à 12 mois et à 24 mois)
• -12 mois 244 -2.23 (1.54) 8.50 (2.12) (3.74, 13.27) <0.0001 <0.0001
• -24 mois 245 -7.94 (1.53) 6.66 (2.12) (1.9, 11.42) <0.0001 0.0018
• -
• -
• +12 mois 244 -2.23 (1.54) 8.50 (2.12) (3.74, 13.27) < 0.0001 < 0.0001
• +24 mois 245 -7.94 (1.53) 6.66 (2.12) (1.9, 11.42) < 0.0001 0.0018
• -
• +1. Les moyennes des moindres carrés (LS, Least Squares), l'intervalle de confiance à 97.5% et les valeurs de p proviennent d'un modèle ANCOVA qui contient des statuts de traitement et du VHC en tant que facteurs et le GFR estimé de départ en tant que covariable. 2. Règles pour l'imputation des valeurs de GFR estimé (MDRD 4) manquantes pour les mois 12, 24 et 36: 1) Pour les patients sans valeur de GFR estimé après la randomisation, utiliser la dernière valeur disponible avant ou pendant la randomisation; 2) utiliser la valeur minimale entre la randomisation et le 6e mois si la dernière valeur a été observée entre la randomisation et le 6e mois; 3) utiliser la valeur minimale entre le 6e et le 12e mois si la dernière valeur a été observée au cours du 6e mois ou après le 6e mois; 4) utiliser la valeur minimale entre le 12e et le 24e mois si la dernière valeur a été observée au cours du 12e mois ou après le 12e mois; 5) utiliser la valeur 15 ml/min/1.73 m2 si le patient a été dialysé après randomisation. 3. Valeur de p (1): test de non-infériorité avec valeur limite de non-infériorité = -6 ml/min/1.73 m2, au niveau unilatéral 0.0125. 4. Valeur de p (2): test de supériorité au niveau bilatéral 0.025.
• -1. Les moyennes des moindres carrés (LS, Least Squares), l'intervalle de confiance à 97.5% et les valeurs de p proviennent d'un modèle ANCOVA qui contient des statuts de traitement et de HCV en tant que facteurs et le GFR estimé de départ en tant que covariable.
• -2. Règles pour l'imputation des valeurs de GFR estimé (MDRD 4) manquantes pour les mois 12, 24 et 36: 1) Pour les patients sans valeur de GFR estimé après la randomisation, utiliser la dernière valeur disponible avant ou pendant la randomisation; 2) utiliser la valeur minimale entre la randomisation et le 6e mois si la dernière valeur a été observée entre la randomisation et le 6e mois; 3) utiliser la valeur minimale entre le 6e et le 12e mois si la dernière valeur a été observée au cours du 6e mois ou après le 6e mois; 4) utiliser la valeur minimale entre le 12e et le 24e mois si la dernière valeur a été observée au cours du 12e mois ou après le 12e mois; 5) utiliser la valeur 15 ml/min/1.73 m2 si le patient a été dialysé après randomisation.
• -3. Valeur de p (1): test de non-infériorité avec valeur limite de non-infériorité = -6 ml/min/1.73 m2, au niveau unilatéral 0.0125.
• -4. Valeur de p (2): test de supériorité au niveau bilatéral 0.025.
• +Une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée, de non-infériorité, d'une durée de 24 mois (H2307), a été réalisée chez des patients adultes transplantés hépatiques dont la greffe hépatique provenait d'un donneur vivant (living donor liver transplant, LDLT), qui ont reçu de l'évérolimus en association avec du tacrolimus à dose réduite (EVR + TACr), en comparaison avec le tacrolimus à dose standard (TACs), afin de prouver une efficacité non inférieure, déterminée à l'aide du CEF (tBPAR, perte du greffon ou décès) et une fonction rénale au moins non inférieure, mesurée à l'aide du GFR estimé. La concentration dans le sang total recommandée au moment où la concentration est la plus faible avant l'administration de la dose matinale (C-0h) (3 à 8 mg/ml) dans le bras EVR + TACr a été maintenue pendant toute la durée de l'étude.
• +Au cours du 24e mois, aucun test formel pour les critères d'évaluation de l'efficacité n'a été réalisé. Par conséquent, les taux d'incidence de tous les critères d'évaluation de l'efficacité du 12e mois sont résumés dans le tableau 17.
• +Les effets indésirables dans le groupe EVR + TAC de l'étude H2307 correspondent aux résultats relatifs à la sécurité issus des études menées en vue de l'autorisation, qui sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».
• +Tableau 17 Étude H2307: comparaison entre les traitements en termes de taux d'incidence des critères d'évaluation composites (population totale – analyse après 12 mois)
• +Critères d'évaluation de l'efficacité EVR + TAC réduit TAC N = 142 n (%) TAC groupe contrôle N = 142 n (%) Différence en % (IC à 90%) Valeur de p (de non-infériorité avec une valeur limite de 10%)
• +Critère d'évaluation principal
• +tBPAR, perte du greffon ou décès 7 (5.1%) 8 (5.8%) -0.7% (-5.2%, 3.7%) < 0.001
• +Composants individuels*
• +Perte du greffon/décès 4 (2.9) 3 (2.2) 0.7 (-2.5, 3.8)
• +Perte du greffon 0 (0.0) 0 (0.0)
• +Décès 4 (2.9) 3 (2.2) 0.7 (-2.5, 3.8)
• +tBPAR 3 (2.2) 5 (3.6) -1.4 (-3.4, 5.1)
• +Critère d'évaluation secondaire le plus important
• +Variation du GFR estimé depuis la randomisation jusqu'au mois 12# -7.94 (1.839) -12.09 (1.824) 4.15 (-0.09, 8.40) < 0.001
• +* Plus d'un composant peut s'appliquer à chaque patient; le critère d'évaluation marqué avec # est la variation moyenne des moindres carrés (erreur type), les autres critères d'évaluation sont comparés à l'aide des taux d'incidence de Kaplan-Meier; les valeurs de p ne sont indiquées que pour les hypothèses pour lesquelles le contrôle des erreurs par famille de type 1 est appliqué; IC = intervalle de confiance; GFR estimé = débit de filtration glomérulaire estimé; EVR = évérolimus; tBPAR = rejet aigu confirmé par biopsie et traité (biopsy-proven acute rejection); TAC = tacrolimus.
• +
• +Dans la phase d'extension de l'étude H2307 (H2307E1), 18 patients (uniquement des Japonais) ont terminé le traitement d'une durée de 36 mois dans leur bras respectif EVR + TAC (n = 13) et TACs contrôle (n = 5). L'objectif de cette étude d'extension était d'évaluer l'efficacité et la sécurité à long terme de de l'évérolimus en association avec du tacrolimus (TAC) à dose réduite, en comparaison avec le TAC contrôle. Au mois 36, le taux d'incidence du critère d'évaluation composite entre EVR + TACr et TACs contrôle pour les événements d'efficacité était de 14.4% (deux patients) et de 9.1% (un patient), respectivement. Au mois 36, la variation moyenne des moindres carrés du GFR estimé depuis la randomisation était de -26.88 ml/min/1.73 m2 dans le groupe EVR + TACr et de 16.87 ml/min/1.73 m2 dans le groupe TACs contrôle. Le profil de sécurité de EVR + TACr dans l'étude d'extension correspondait aux résultats observés après 24 mois dans l'étude H2307.
• +Population pédiatrique
• +Dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, contrôlée, d'une durée de 12 mois, l'étude A2314, avec un suivi supplémentaire de la sécurité après un délai supplémentaire de 24 mois, 106 patients pédiatriques transplantés rénaux ont été randomisés dans le but d'évaluer l'efficacité, la tolérance et la sécurité de l'induction précoce d'évérolimus en cas de réduction de la dose de tacrolimus et d'arrêt du stéroïde 6 mois après la transplantation (52 patients dans le groupe EVR + TACr), en comparaison avec un schéma standard comprenant du tacrolimus, du MMF et un stéroïde (54 patients dans le groupe MMF + TACs). Au bout de 12 mois, le taux d'incidence pour le critère d'échec de l'efficacité composite (composite efficacy failure, CEF) (BPAR, perte du greffon ou décès) était de 9.6% dans le groupe EVR + TACr et de 5.6% dans le groupe MMF + TACs.
• +Au bout de 36 mois, le critère d'évaluation pour le CEF était de 9.8% dans le groupe EVR + TACr et de 9.6% dans le groupe MMF + TACs, tandis qu'un BPAR traité est survenu chez cinq patients dans chaque groupe. Une perte du greffon a été constatée chez un patient (2.1%) dans le groupe EVR + TACr et chez deux patients (3.8%) dans le groupe MMF + TACs.
• +La fonction rénale calculée à l'aide du débit de filtration glomérulaire estimé (GFR estimé) était de 76.2 ml/min/1.73 m2 dans le groupe EVR + TACr et de 72.5 ml/min/1.73 m2 dans le groupe MMF + TACs au mois 12. Au bout de 36 mois, le GFR estimé était de 68.1 ml/min/1.73 m2 dans le groupe EVR + TACr et de 67.3 ml/min/1.73 m2 dans le groupe MMF + TACs. Les événements indésirables observés lors du traitement par évérolimus sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».
• +Une étude prospective multicentrique, à bras unique, d'une durée de 24 mois (H2305), a été réalisée chez des patients pédiatriques transplantés hépatiques (n = 56; tranche d'âge: 1 mois à 18 ans) afin d'évaluer la fonction rénale ainsi que l'efficacité, la sécurité et la tolérance de l'évérolimus en association avec une dose réduite de ciclosporine ou de tacrolimus.
• +Les estimations selon Kaplan-Meier du critère d'échec de l'efficacité composite (tBPAR, perte du greffon ou décès) étaient de 1.9% 12 mois après la transplantation, et de 5.9% 24 mois après la transplantation. Au cours des 24 mois de traitement, aucun cas de décès et aucun cas de perte du greffon ne sont survenus. Aux mois 12 et 24, une amélioration de la fonction rénale de respectivement 6.2 ml/min/1.73 m2 et 4.5 ml/min/1.73 m2 par rapport à la valeur initiale, calculée à l'aide du GFR estimé, a été constatée. Les événements indésirables constatés lors du traitement par l'évérolimus sont mentionnés dans la rubrique «Effets indésirables».
• -Après administration orale, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 h après l'administration. Chez les patients transplantés, les concentrations sanguines d'évérolimus sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0.25 à 15 mg. La biodisponibilité relative du comprimé dispersible comparée à celle du comprimé est de 0.90 (90%, IC 0.76-1.07) sur la base des rapports des AUC.
• +Après administration orale, les concentrations maximales d'évérolimus sont atteintes en 1 à 2 h. Chez les patients transplantés, les concentrations sanguines d'évérolimus sont proportionnelles à la dose sur l'intervalle de doses allant de 0.25 à 15 mg. La biodisponibilité relative du comprimé dispersible comparée à celle du comprimé est de 0.90 (IC à 90% 0.76–1.07) sur la base des rapports des AUC.
• -Le rapport sang-plasma d'évérolimus est concentration-dépendant sur l'intervalle de 5 à 5000 ng/ml et se situe entre 17% et 73%. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et les patients présentant une atteinte hépatique modérée. Le volume de distribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantés rénaux en traitement d'entretien est de 342 ± 107 l.
• +Le rapport sang-plasma d'évérolimus est concentration-dépendant sur l'intervalle de 5 à 5000 ng/ml et se situe entre 17% et 73%. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 74% chez les sujets sains et les patients présentant une atteinte hépatique légère. Le volume de distribution associé à la phase terminale (Vz/F) chez les transplantés rénaux en traitement d'entretien est de 342 ± 107 l.
• -Elimination
• +Élimination
• -Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'AUC moyenne de l'évérolimus a augmenté d'un facteur 1.6 par rapport à celle mesurée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Dans deux groupes étudiés indépendamment l'un de l'autre et comprenant respectivement 8 et 9 patients présentant une insuffisance hépatique moyenne (classe B de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée respectivement d'un facteur 2.1 et 3.3. Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur 3.6. Les demi-vies moyennes ont été de 52, 59 et 78 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), l'AUC moyenne de l'évérolimus a augmenté d'un facteur 1.6 par rapport à celle mesurée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Dans deux groupes étudiés indépendamment l'un de l'autre et comprenant respectivement 8 et 9 patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée respectivement d'un facteur 2.1 et 3.3. Chez 6 patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), l'AUC moyenne était augmentée d'un facteur 3.6. Les demi-vies moyennes ont été de 52, 59 et 78 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤3.4 3.5-4.5 4.6-5.7 5.8–7.7 7.8-15.0
• +Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤3.4 3.5–4.5 4.6–5.7 5.8–7.7 7.8–15.0
• -Thrombocytopénie (<100 x 109/l) 10% 9% 7% 14% 17%
• +Thrombocytopénie (< 100 × 109/l) 10% 9% 7% 14% 17%
• -Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤3.5 3.6-5.3 5.4-7.3 7.4–10.2 10.3-21.8
• +Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤3.5 3.6–5.3 5.4–7.3 7.4–10.2 10.3–21.8
• -Thrombocytopénie (<75 x 109/l) 5% 5% 6% 8% 9%
• +Thrombocytopénie (< 75 × 109/l) 5% 5% 6% 8% 9%
• -Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤3 3-8 ≥8%
• +Concentration sanguine résiduelle (ng/ml) ≤3 3–8 ≥8%
• -Thrombocytopénie (<75 x 109/l) 35% 13% 18%
• -Neutropénie (<1.75 x 109/l) 70% 31% 44%
• +Thrombocytopénie (< 75 × 109/l) 35% 13% 18%
• +Neutropénie (< 1.75 × 109/l) 70% 31% 44%
• -Le profil de sécurité préclinique d'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le porc miniature, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez le singe et le rat, et uniquement chez le rat, les poumons (prolifération de macrophages alvéolaires) et les yeux (opacités au niveau des fibres antérieures du cristallin). Des modifications mineures ont été observées au niveau du rein chez le rat (augmentation des dépôts de lipofuscine liés à l'âge au niveau de l'épithélium tubulaire) et chez la souris (aggravation de lésions préexistantes). L'exposition chez le rat a été inférieure à l'exposition à des doses thérapeutiques.
• +Le profil de sécurité préclinique d'évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le porc miniature, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles ont été les systèmes de reproduction mâle et femelle (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution de la quantité de sperme dans les épididymes et atrophie utérine) chez le singe et le rat, et, uniquement chez le rat, les poumons (prolifération de macrophages alvéolaires) et les yeux (opacités au niveau des fibres antérieures du cristallin). Des modifications mineures ont été observées au niveau du rein chez le rat (augmentation des dépôts de lipofuscine liés à l'âge au niveau de l'épithélium tubulaire) et chez la souris (aggravation de lésions préexistantes). L'exposition chez le rat a été inférieure à l'exposition à des doses thérapeutiques.
• -Carcinogénicité
• +Cancérogénicité
• -Conservation
• +Stabilité
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité et pas au-dessus de 30 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité et ne pas conserver audessus de 30 °C.
• -Décembre 2022
• +Mai 2023