• -Principe actif: Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil).
• -Excipients: Lactose monohydraté, Color.: Carmin d'indigo (E132), Excip. pro compresso obducto.
• -Chaque comprimé pelliculé contient 164 mg de lactose monohydraté.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés pelliculés à 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil).
• -
• +Principes actifs
• +Ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil).
• +Excipients
• +Noyau du comprimé: croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572), cellulose microcristalline (E460), amidon prégélatinisé.
• +Enrobage: triacétine (E1518), hypromellose (E464), laque aluminique d'indigotine (E132), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171).
• +Un comprimé pelliculé de Viread contient 164 mg de lactose monohydraté.
• +Un comprimé pelliculé de Viread contient 3,8 mg de sodium.
• +
• +
• -Viread est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et en échec virologique suite à un traitement par association d’antirétroviraux (ART). La démonstration du bénéfice apporté par Viread en cas d’infection par le VIH-1 s’appuie sur des études d’intensification dans lesquelles Viread était ajouté à l’ART préexistant. La majorité des patients recevaient une trithérapie contre le VIH et étaient en échec virologique précoce (<10’000 copies d’ARN du VIH/ml), avec la plus grande partie d’entre eux ayant moins de 5’000 copies d’ARN du VIH/ml. Le bénéfice de Viread chez les patients ayant plus de 10’000 copies d’ARN du VIH/ml n’est actuellement pas connu.
• +Viread est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients âgés de plus de 18 ans infectés par le VIH-1 et en échec virologique suite à un traitement par association d'antirétroviraux (ART). La démonstration du bénéfice apporté par Viread en cas d'infection par le VIH-1 s'appuie sur des études d'intensification dans lesquelles Viread était ajouté à l'ART préexistant. La majorité des patients recevaient une trithérapie contre le VIH et étaient en échec virologique précoce (<10'000 copies d'ARN du VIH/ml), avec la plus grande partie d'entre eux ayant moins de 5000 copies d'ARN du VIH/ml. Le bénéfice de Viread chez les patients ayant plus de 10'000 copies d'ARN du VIH/ml n'est actuellement pas connu.
• -·une maladie hépatique décompensée (voir «Mises en garde et précautions»; «Effets indésiderables»; et «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).
• +·une maladie hépatique décompensée (voir «Mises en garde et précautions»; «Effets indésirables»; et «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).
• -Chez les patients ayant des difficultés à avaler, le comprimé de Viread peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
• +Durée du traitement
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité d'emploi et l'efficacité de Viread n'ont pas été établies chez les patients en dessous de 18 ans. Viread ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents jusqu'à ce que des données supplémentaires pour cette classe d'âge soient disponibles.
• -Patients âgés
• -Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Viread à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale
• +Instructions posologiques particulières
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• +Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Les résultats d'études de doses uniques administrées à des patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).
• +Si le traitement avec Viread est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans coinfection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• -On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Viread chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de sécurité d'emploi à long terme en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) n'ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Viread devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min.
• +On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Viread chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min) et les données de sécurité d'emploi à long terme en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) n'ont pas été évaluées. Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, Viread devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min.
• -Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min): En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, un intervalle prolongé entre les administrations peut être appliqué comme suit: 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine).
• -Cette adaptation de la posologie n'a pas été confirmée dans le cadre d'études cliniques. Des simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min): En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'ajuster convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, un intervalle prolongé entre les administrations peut être appliqué comme suit: 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine). Cet ajustement de la posologie n'a pas été confirmé dans le cadre d'études cliniques. Des simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• -Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Les résultats d'études de doses uniques administrées à des patients avec insuffisance hépatique modérée à sévère ont montré une légère élévation de l'ASC du ténofovir proportionnelle au degré de l'insuffisance hépatique (insuffisance hépatique modérée +13%, insuffisance hépatique sévère +34%).
• -Si le traitement avec Viread est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans coinfection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Patients âgés
• +Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Viread à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité d'emploi et l'efficacité de Viread n'ont pas été établies chez les patients en dessous de 18 ans. Viread ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents jusqu'à ce que des données supplémentaires pour cette classe d'âge soient disponibles.
• +Mode d'administration
• +Chez les patients ayant des difficultés à avaler, le comprimé de Viread peut être délité dans environ 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
• -Viread contient du lactose monohydraté. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -·Viread ne doit pas être coadministré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
• -·Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
• -·La coadministration de Viread et de didanosine n'est pas recommandée. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi le paragraphe «Trithérapie par INTI resp. INNTI»).
• +·Viread ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
• +·Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
• +·La coadministration de Viread et de didanosine n'est pas recommandée. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi «Trithérapie par INTI resp. INNTI»).
• -Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s’agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l’objet d’investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d’une transmission materno-fÅ“tale du VIH.
• +Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fÅ“tale du VIH.
• -Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l’amélioration de l’état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu’aucun lien n’a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l’infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l’évaluation clinique.
• +Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.
• -Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l’initiation du traitement par Viread et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
• -Chez les patients présentant un risque d’insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l’administration d’adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• -Patients présentant une clairance de la créatinine de 10 à 50 ml/min: On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sevère. L'exposition au ténofovir peut être fortement augmentée chez les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min. Par conséquent, le fumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min), l'utilisation du ténofovir n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, l'intervalle entre les administrations doit être adapté et la fonction rénale et la charge virale doivent être étroitement surveillées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez tous les patients traités par Viread présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Viread doit être adapté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par Viread doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L’interruption du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n’a été identifiée.
• +Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Viread et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.
• +Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, y compris les patients qui ont présenté des effets indésirables rénaux lors de l'administration d'adéfovir dipivoxil, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.
• +Patients présentant une clairance de la créatinine de 10 à 50 ml/min: On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sevère. L'exposition au ténofovir peut être fortement augmentée chez les patients présentant une clairance de la créatinine <50 ml/min. Par conséquent, le fumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min), l'utilisation du ténofovir n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, l'intervalle entre les administrations doit être ajusté et la fonction rénale et la charge virale doivent être étroitement surveillées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• +Chez tous les patients traités par Viread présentant une phosphatémie <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Viread doit être ajusté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par Viread doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• -Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l’instauration d’un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d’insuffisance rénale. Si le fumarate de ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d’effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• +Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si le fumarate de ténofovir disoproxil est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.
• -En raison du risque d’apparition d’une résistance du VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d’un ART approprié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d’un ART, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. En cas de signes d’aggravation de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt définitif du traitement doit être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d’ALAT peuvent faire partie de la réponse à la thérapie antivirale au ténofovir (voir «Exacerbations de l’hépatite»).
• -Administration de certains virostatiques de l’hépatite C:
• -En cas de co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l’infection par le VIH à base de fumarate de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d’administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir et d’un booster pharmacocinétique n’a pas été démontrée. Les risques et avantages potentiels d’une co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir et de fumarate de ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) devraient être pondérés, en particulier chez les patients présentant un risque accru d’insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir associé au fumarate de ténofovir disoproxil et à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés attentivement à la recherche d’effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil.
• +En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d'un ART approprié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire partie de la réponse à la thérapie antivirale au ténofovir (voir «Exacerbations de l'hépatite»).
• +Administration de certains virostatiques de l'hépatite C
• +En cas de co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir, il est prouvé que les concentrations plasmatiques de ténofovir augmentent, en particulier en cas de traitement concomitant contre l'infection par le VIH à base de fumarate de ténofovir disoproxil et de booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil en cas d'administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et d'un booster pharmacocinétique n'a pas été démontrée. Les risques et avantages potentiels d'une co-administration de lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir et de fumarate de ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé (p.ex. atazanavir ou darunavir) devraient être pondérés, en particulier chez les patients présentant un risque accru d'insuffisance rénale. Les patients qui reçoivent du lédipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir ou sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir associé au fumarate de ténofovir disoproxil et à un inhibiteur de protéase du VIH potentialisé doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil.
• -Bien qu’il ait été démontré que le contrôle virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
• +Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.
• -Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l’instauration de l’ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux (ART). Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• -L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• +L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.
• +Excipients
• +Viread contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Viread est essentiellement «sans sodium».
• +Viread contient 164 mg de lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
• +
• -(voir aussi «Mises en garde et précautions».)
• -Viread ne doit pas être coadministré avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
• -Viread ne doit pas être co-administré avec l’adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
• +(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• +Viread ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
• +Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.
• -D'autres interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d’autres médicaments sont énumérées dans le Tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour).
• +D'autres interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont énumérées dans le Tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour).
• -Atazanavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: ASC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Ténofovir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% L’adaptation de la dose n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Darunavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Darunavir: Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir. Ténofovir: ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% L’adaptation de la dose n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lopinavir/Ritonavir/Fumarate de ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir. Ténofovir: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% L’adaptation de la dose n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Atazanavir/Ritonavir/ Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: ASC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Ténofovir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Darunavir/Ritonavir/ Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Darunavir: Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir. Ténofovir: ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lopinavir/Ritonavir/ Fumarate de ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir. Ténofovir: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Antiviraux contre l’hépatite C
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l’administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d’atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n’a pas fait l’objet d’études suffisantes. S’il n’existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l’administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n’a pas fait l’objet d’études suffisantes. S’il n’existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/ Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% L’adaptation de la dose n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/ Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% L’adaptation de la dose n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072 ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutégravir ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% L’adaptation de la dose n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpatasvir: ASC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l’administration combinée de fumarate de ténofovir, de sofosbuvir/velpatasvir et de atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n’a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir “Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/ Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 28% Cmax: ↓ 38% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l’administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p. ex. ritonavir ou cobicistat) n’a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabine/ Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Lopinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l’administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n’a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/ Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% L’adaptation de la dose n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/ Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Les concentrations plasmatiques de velpatasvir peuvent être diminuées par la coadministration de sofosbuvir/velpatasvir et d'éfavirenz. La coadministration de sofosbuvir/velpatasvir et d'un régime posologique d‘éfavirenz n'est pas recommandée.
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/ Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% L’adaptation de la dose n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: N/A GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: N/A Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: ASC: ↑ 143% Cmax: ↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: ASC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% L’adaptation de la dose n’est pas recommandée. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir »Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/ Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Aucune adaptation de dose nécessaire.
• +Antiviraux contre l'hépatite C
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpatasvir: ASC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir, de sofosbuvir/velpatasvir et de atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 28% Cmax: ↓ 38% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Lopinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Les concentrations plasmatiques de velpatasvir peuvent être diminuées par la coadministration de sofosbuvir/velpatasvir et d'éfavirenz. La coadministration de sofosbuvir/velpatasvir et d'un régime posologique d'éfavirenz n'est pas recommandée.
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprévir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: n/a GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: n/a Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprévir: ASC: ↑ 143% Cmax: ↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: ASC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Aucun ajustement de la posologie nécessaire.
• -1 Les données proviennent d’une association au lédipasvir/sofosbuvir. L’utilisation différée (à 12 heures d’intervalle) a donné des résultats similaires.
• +1 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.
• -3 Étude conduite avec 100 mg supplémentaires de voxilaprevir afin d’obtenir les expositions au voxilaprevir attendues lors de la prise en charge des patients atteints d’une infection par le VHC.
• +3 Étude conduite avec 100 mg supplémentaires de voxilaprévir afin d'obtenir les expositions au voxilaprévir attendues lors de la prise en charge des patients atteints d'une infection par le VHC.
• +n/a = non applicable.
• +
• -Effet de la nourriture: Viread doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).
• +Effets de la prise de nourriture: Viread doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).
• -Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fÅ“tus ou le nouveau-né associé au fumarate de ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fÅ“tus ou le nouveau-né associé au fumarate de ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• -Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Expérience post-commercialisation».
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Effets indésirables après commercialisation».
• -Très fréquents: hypophosphatémie (12%).
• -Système nerveux
• -Très fréquents: sensations vertigineuses (28%).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquents: diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%).
• -Fréquents: flatulence.
• +Très fréquents: hypophosphatémie (12%)
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: sensations vertigineuses (28%)
• +Affections gastro-intestinales
• +Très fréquents: diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%)
• +Fréquents: flatulence
• -Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence par classe d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Expérience post-commercialisation».
• -Système nerveux
• -Fréquents: céphalées.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale, flatulence.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Fréquents: élévation des taux sériques d'alanine-aminotransférase (ALAT).
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence par classe d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Effets indésirables après commercialisation».
• +Affections du système nerveux
• +Fréquents: céphalées
• +Affections gastro-intestinales
• +Fréquents: diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale, flatulence
• +Affections hépatobiliaires
• +Fréquents: élévation des taux sériques d'alanine-aminotransférase (ALAT)
• -Fréquents: fatigue.
• +Fréquents: fatigue
• -Expérience post-commercialisation
• -En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables suivants ont également été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation du fumarate de ténofovir disoproxil. Les fréquences sont définies comme suit: rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Ces effets indésirables ayant été rapportées sur la base du volontariat au sein d'une population de taille non connue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Indéterminés: anémie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie.
• -Système immunitaire
• -Indéterminés: réaction allergique (y compris angiÅ“dème).
• +Effets indésirables après commercialisation
• +En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables suivants ont également été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation du fumarate de ténofovir disoproxil. Les fréquences sont définies comme suit: rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Ces effets indésirables ayant été rapportées sur la base du volontariat au sein d'une population de taille non connue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence.
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Indéterminés: anémie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie
• +Affections du système immunitaire
• +Indéterminés: réaction allergique (y compris angiÅ“dème)
• -Rares: acidose lactique.
• -Indéterminés: hypokaliémie.
• -Système nerveux
• -Indéterminés: neuropathies périphériques.
• -Organes respiratoires
• -Très rares: dyspnée.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Rares: pancréatite.
• -Indéterminés: élévation de l'amylase.
• -Troubles hépato-biliaires
• -Rares: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT), d'alanine-aminotransférase (ALAT) et de gammaglutamyltransférase (gamma-GT).
• -Très rares: hépatite.
• -Indéterminés: stéatose hépatique, défaillance hépatique.
• -Troubles cutanés
• -Rares: exanthème.
• -Indéterminés: syndrome de Stevens-Johnson.
• -Troubles musculosquelettiques
• -Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie.
• +Rares: acidose lactique
• +Indéterminés: hypokaliémie
• +Affections du système nerveux
• +Indéterminés: neuropathies périphériques
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Très rares: dyspnée
• +Affections gastro-intestinales
• +Rares: pancréatite
• +Indéterminés: élévation de l'amylase
• +Affections hépatobiliaires
• +Rares: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT), d'alanine-aminotransférase (ALAT) et de gammaglutamyltransférase (gamma-GT)
• +Très rares: hépatite
• +Indéterminés: stéatose hépatique, défaillance hépatique
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Rares: exanthème
• +Indéterminés: syndrome de Stevens-Johnson
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
• -Troubles rénaux et urinaires
• -Rares: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie.
• -Très rares: nécrose tubulaire aiguë.
• -Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, protéinurie, polyurie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Rares: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie
• +Très rares: nécrose tubulaire aiguë
• +Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, protéinurie, polyurie
• -Très rares: asthénie.
• -Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l’instauration de l’ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très rares: asthénie
• +Description de certains effets indésirables
• +Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résolue ou améliorée après l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s’est pas totalement résolue malgré l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: J05AF07
• +Code ATC
• +J05AF07
• -Comparées à la constante d'inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1 (0,02 µmol/l), la constante d'inhibition (Ki) pour la polymérase α de l'ADN humain est plus de 200 fois supérieure (5,2 µmol/l) et celles pour les polymérases β et γ de l'ADN humain sont plus de 3'000 fois supérieures (resp. 81,7 et 59,5 µmol/l).
• -Données relatives au VIH
• +Comparées à la constante d'inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1 (0,02 µmol/l), la constante d'inhibition (Ki) pour la polymérase α de l'ADN humain est plus de 200 fois supérieure (5,2 µmol/l) et celles pour les polymérases β et γ de l'ADN humain sont plus de 3000 fois supérieures (resp. 81,7 et 59,5 µmol/l).
• +Données relatives au VIH
• +Données relatives au VHB
• +Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB
• +L'activité antivirale in vitro du ténofovir contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50%) >100 µmol/l.
• +Résistance
• +Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir «Efficacité clinique»). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus présentant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
• +Données relatives au VIH
• +
• -GS-99-907: Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités par des antirétroviraux ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale <5'000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. Les patients avec une charge virale >10'000 copies de l'ARN du VIH/ml ont été exclus de l'étude. C'est pourquoi le bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil est actuellement inconnu chez les patients prétraités par des antirétroviraux ayant une charge virale supérieure à 10'000 copies de l'ARN du VIH/ml.
• +GS-99-907: Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités par des antirétroviraux ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale <5000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. Les patients avec une charge virale >10'000 copies de l'ARN du VIH/ml ont été exclus de l'étude. C'est pourquoi le bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil est actuellement inconnu chez les patients prétraités par des antirétroviraux ayant une charge virale supérieure à 10'000 copies de l'ARN du VIH/ml.
• -GS-99-903: L'étude GS-99-903 était une étude contrôlée de 144 semaines, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3; le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml; 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale >100'000 copies/ml et 39% avaient un taux de CD4 <200 cellules/ml.
• -L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et les changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 <400 copies/ml et <50 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 80% et 76% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et 80% dans le groupe stavudine, respectivement. À la semaine 144, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 <400 copies/ml et <50 copies/ml était de 71% et 68% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le groupe stavudine, respectivement.
• +GS-99-903: L'étude GS-99-903 était une étude contrôlée de 144 semaines, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3; le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml; 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale >100'000 copies/ml et 39% avaient un taux de CD4<200 cellules/ml.
• +L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et les changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml à 48 semaines de traitement était de 80% et 76% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et 80% dans le groupe stavudine, respectivement. À la semaine 144, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1<400 copies/ml et <50 copies/ml était de 71% et 68% dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le groupe stavudine, respectivement.
• -GS-01-934: Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN du VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN du VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN du VIH-1 <400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
• +GS-01-934: Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN du VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN du VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN du VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
• - GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
• - Emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz Emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz
• + GS-01-934 Traitement pendant 48 semaines GS-01-934 Traitement pendant 144 semaines
• +Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz
• -a: Test Van Elteren
• +a Test Van Elteren
• -Pharmacodynamique
• -Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB
• -L'activité antivirale in vitro du ténofovir contre le VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE50 du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50%) >100 µmol/l.
• -Résistance
• -Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir «Efficacité clinique»). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus présentant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
• -Efficacité clinique
• - Étude 174-0102 (AgHBe négatifs) Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
• -Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 125 Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 90
• -Réponse complète (%)a 71* 49 67* 12
• + Étude 174-0102 (AgHBe négatifs) Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
• +Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 125 Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg n = 90
• +Réponse complète (%)a 71* 49 67* 12
• -Réponse histologique (%)b 72 69 74 68
• +Réponse histologique (%)b 72 69 74 68
• -n/a= non applicable.
• +n/a = non applicable.
• -La réponse au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant un taux d'ALAT initialement normal (n = 21) et initialement anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était initialement normal et 88% des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml.
• -Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103: Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l’étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du fumarate de ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77% et 61% des patients ont continué l’étude jusqu’à la semaine 384. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les patients traités par fumarate de ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
• -Tableau 4: Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
• - Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
• -Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125
• +La réponse au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant un taux d'ALAT initialement normal (n = 21) et initialement anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était initialement normal et 88% des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml.
• +Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103: Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du fumarate de ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77% et 61% des patients ont continué l'étude jusqu'à la semaine 384. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les patients traités par fumarate de ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
• +Tableau 4: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
• + Étude 174-0102 (AgHBe négatifs)
• +Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125
• -ADN du VHB (%) <400 copies/ml (<69 UI/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
• +ADN du VHB (%) <400 copies/ml (<69 UI/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76
• -Sérologie (%) Négativation AgHBe/séroconversion HBe n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
• -Négativation AgHBs/séroconversion HBs 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
• +Sérologie (%) Négativation AgHBe/ séroconversion HBe n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a n/a
• +Négativation AgHBs/ séroconversion HBs 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k 1/1n 1/1n
• -a Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la 384ème semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
• +a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
• -d La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
• +d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
• -k Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours présent dans l’étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l’AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.
• +k Un patient de ce groupe a été identifié AgHBs négatif pour la première fois à la visite de la semaine 240 et était toujours présent dans l'étude à la fin de la prise en compte des données. La négativation de l'AgHBs chez ce sujet a toutefois été confirmée de façon définitive à la visite suivante.
• -n Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-TDF).
• +n Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-TDF).
• -n/a: non applicable.
• -Tableau 5: Paramètres d’efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
• - Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
• -Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 90
• +n/a = non applicable.
• +Tableau 5: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
• + Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
• +Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176 Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 90
• -Sérologie (%) Négativation AgHBe/séroconversion HBe 26/23 29/23 34/25 38/30 37/25 30/20 24/20 33/26 36/30 38/31 40/31 35/24
• -Négativation AgHBs/séroconversion HBs 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12l 6/5 8/7g 8/7g 10/10l 11/10l 13/11l
• +Sérologie (%) Négativation AgHBe/séroconversion HBe 26/ 23 29/ 23 34/ 25 38/ 30 37/ 25 30/ 20 24/ 20 33/ 26 36/ 30 38/ 31 40/ 31 35/ 24
• +Négativation AgHBs/séroconversion HBs 5/ 4 8/ 6g 11/ 8g 11/ 8l 12/ 8l 15/ 12l 6/ 5 8/ 7g 8/ 7g 10/ 10l 11/ 10l 13/ 11l
• -a Calculé d’après un algorithme d’évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l’étude avant la 384ème semaine en raison d’un critère d’évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
• +a Calculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 384ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 384 semaines, sont inclus dans le dénominateur.
• -d La population prise en compte pour l’analyse de la normalisation du taux d’ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d’ALAT était supérieur à la LSN à l’initiation de l’étude.
• +d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude.
• -g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-ITT).
• +g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier incluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-ITT).
• -l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l’ajout de l’emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-TDF).
• +l Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier excluant les données collectées après l'ajout de l'emtricitabine au traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil (KM-TDF).
• - Étude 174-0102 (AgHBe négatifs) Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
• + Étude 174-0102 (AgHBe négatifs) Étude 174-0103 (AgHBe positifs)
• -Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante: L'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥1'000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml (<69 UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement en ouvert par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
• +Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante: L'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥1000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml (<69 UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement en ouvert par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
• - Étude 174-0108
• -Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45) Emtricitabine 200 mg/ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45) Entécavir (0,5 mg ou 1 mg) n = 22
• -Intolérance n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
• -Augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl par rapport à l'initiation de l'étude ou taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl n (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
• -ADN du VHB n (%) <400 copies/ml n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
• -ALAT n (%) ALAT normal 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
• -Baisse ≥2 points du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
• + Étude 174-0108
• +Paramètre Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45) Emtricitabine 200 mg/ ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 45) Entécavir (0,5 mg ou 1 mg) n = 22
• +Intolérance n (%)a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%)
• +Augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl par rapport à l'initiation de l'étude ou taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl n (%)b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%)
• +ADN du VHB n (%) <400 copies/ml n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%)
• +ALAT n (%) ALAT normal 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%)
• +Baisse ≥2 points du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%)
• -Résistance clinique: Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivi d’un traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB > 400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous fumarate de ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil ne s’est développée.
• -Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d’un traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d’ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous fumarate de ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu’aucune mutation associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil ne s’est développée.
• -Dans l’étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l’adéfovir dipivoxil à l’initiation de l’étude) ont reçu du fumarate de ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu’à 48 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d’isolats de VHB appariés prélevés à l’initiation de l’étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d’ADN du VHB >400 copies/ml. Aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n’a été identifiée dans ces isolats.
• +Résistance clinique: Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivi d'un traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous fumarate de ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil ne s'est développée.
• +Chez 215 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 125) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 90) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) et 384 (n = 2) sous fumarate de ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil ne s'est développée.
• +Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude) ont reçu du fumarate de ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VHB appariés prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.
• -Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. Après une prise à jeun les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%. Par rapport à une administration à jeun, la prise de fumarate de ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Viread devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
• +Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et converti en ténofovir. Après une prise à jeun les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%. Par rapport à une administration à jeun, la prise de fumarate de ténofovir disoproxil au cours d'un repas riche en lipides ou léger a retardé d'environ trois quarts d'heure l'obtention de la concentration maximale de ténofovir et provoqué l'augmentation de l'ASC du ténofovir de 35% environ et de sa Cmax de 15% environ. Viread devrait être pris avec un repas afin d'augmenter la biodisponibilité du ténofovir.
• +Pharmacocinétique intracellulaire
• +Dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-vie intracellulaire du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est d'environ 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +
• -Insuffisance rénale
• -Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr > 80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• -L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les recommandations, pour les patients insuffisants rénaux, d'augmentation de l'intervalle entre les administrations, peuvent entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• -Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses sur 48 heures, atteignant une Cmax moyenne de 1'032 ng/ml et une ASC0-48h moyenne de 42'857 ng•h/ml (29%).
• -Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• -La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients non dialysés dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min ni en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse. Le ténofovir est contre-indiqué chez tous ces patients.
• -Insuffisance hépatique
• +Troubles de la fonction hépatique
• - Insuffisance hépatique
• - Normale (n = 8) Modérée (n = 7) Sévère (n = 8)
• + Normale (n = 8) Insuffisance hépatique
• +Modérée (n = 7) Sévère (n = 8)
• -moyenne 2'050 2'310 (+13%) 2'740 (+34%)
• +moyenne 2050 2310 (+13%) 2740 (+34%)
• -Pharmacocinétique intracellulaire
• -Dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) non prolifératives, la demi-vie intracellulaire du ténofovir diphosphate est d'environ 50 heures, alors qu'elle est d'environ 10 heures dans les CMSP stimulées par la phytohémagglutinine.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• +L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3064 ng•h/ml (30%), 6009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère. Les recommandations, pour les patients insuffisants rénaux, d'augmentation de l'intervalle entre les administrations, peuvent entraîner des pics de concentration plasmatique plus élevés et des Cmin plus basses que chez les patients présentant une fonction rénale normale. Les implications cliniques de cette observation ne sont pas connues.
• +Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) (ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses sur 48 heures, atteignant une Cmax moyenne de 1032 ng/ml et une ASC0-48h moyenne de 42'857 ng•h/ml (29%).
• +Il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +La pharmacocinétique du ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients non dialysés dont la clairance de la créatinine est <10 ml/min ni en IRT sous dialyse péritonéale ou autres types de dialyse. Le ténofovir est contre-indiqué chez tous ces patients.
• -Toxicité sur les fonctions de reproduction
• +Toxicité sur la reproduction
• +Incompatibilités
• +Non pertinent.
• -Remarques concernant le stockage
• -Tenir hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• -Conserver dans l'emballage original, à l'abri de l'humidité.
• -Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice. Conserver le flacon soigneusement fermé.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Tenir hors de portée des enfants.
• +Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
• +Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de l'humidité.
• +Conserver le flacon soigneusement fermé.
• +Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.
• -Août 2018.
• +Février 2020.