• -Noyau du comprimé: croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572), cellulose microcristalline (E460), amidon prégélatinisé.
• -Enrobage: triacétine (E1518), hypromellose (E464), laque aluminique d'indigotine (E132), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171).
• -Un comprimé pelliculé de Viread contient 164 mg de lactose monohydraté.
• -Un comprimé pelliculé de Viread contient 3,8 mg de sodium.
• +Noyau du comprimé : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E572), cellulose microcristalline (E460), amidon prégélatinisé.
• +Enrobage : triacétate de glycérol (E1518), hypromellose (E464), laque aluminique d'indigotine (E132), lactose monohydraté, dioxyde de titane (E171).
• +Composition selon la notice d'emballage étrangère.
• -Viread ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
• +Viread ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir « Mises en garde et précautions » et « Interactions ».
• -Viread est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'hépatite B chronique présentant:
• -·une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).
• -·une maladie hépatique décompensée (voir «Mises en garde et précautions»; «Effets indésirables»; et «Propriétés/Effets», «Données relatives au VHB», «Efficacité clinique»).
• +Viread est indiqué pour le traitement des adultes atteints d'hépatite B chronique présentant :
• +une maladie hépatique compensée avec mise en évidence d'une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d'alanine aminotransférase (ALAT) et une inflammation hépatique active et/ou une fibrose histologiquement prouvées (voir « Propriétés/Effets », « Données relatives au VHB », « Efficacité clinique »).
• +·une maladie hépatique décompensée (voir « Mises en garde et précautions »; « Effets indésirables »; et « Propriétés/Effets », « Données relatives au VHB », « Efficacité clinique »).
• -Hépatite B chronique: La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit:
• -·Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir «Mises en garde et précautions»). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être déterminés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
• +Hépatite B chronique : La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit :
• +·Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir « Mises en garde et précautions »). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être déterminés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
• -Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• +Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• -Si le traitement avec Viread est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans coinfection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Si le traitement avec Viread est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min): Des données limitées issues des études cliniques étayent l'administration d'une dose quotidienne unique de Viread chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min): Il est recommandé d'administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures. Cette recommandation se fonde sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique de fumarate de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH ni par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance rénale, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale devraient être étroitement surveillées chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min): En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'ajuster convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, un intervalle prolongé entre les administrations peut être appliqué comme suit: 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine). Cet ajustement de la posologie n'a pas été confirmé dans le cadre d'études cliniques. Des simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
• -Patients non dialysés (clairance de la créatinine <10 ml/min): Aucune recommandation posologique n'a pu être établie pour les patients non dialysés avec une clairance de la créatinine <10 ml/min. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients est contre-indiquée.
• -Patients dialysés: L'utilisation de ténofovir est contre-indiquée chez les patients dialysés.
• +Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) : Des données limitées issues des études cliniques étayent l'administration d'une dose quotidienne unique de Viread chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) : Il est recommandé d'administrer 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 48 heures. Cette recommandation se fonde sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique de fumarate de ténofovir disoproxil chez des sujets non infectés par le VIH ni par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance rénale, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale devraient être étroitement surveillées chez ces patients (voir « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• +Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min) : En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'ajuster convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, un intervalle prolongé entre les administrations peut être appliqué comme suit : 245 mg de ténofovir disoproxil toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine). Cet ajustement de la posologie n'a pas été confirmé dans le cadre d'études cliniques. Des simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir « Mises en garde et précautions » et « Pharmacocinétique »).
• +Patients non dialysés (clairance de la créatinine <10 ml/min) : Aucune recommandation posologique n'a pu être établie pour les patients non dialysés avec une clairance de la créatinine <10 ml/min. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ces patients est contre-indiquée.
• +Patients dialysés : L'utilisation de ténofovir est contre-indiquée chez les patients dialysés.
• -Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Viread à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir une recommandation posologique chez les patients âgés de plus de 65 ans. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription de Viread à des patients âgés de plus de 65 ans en raison de la présence fréquente d'insuffisance rénale chez ces patients (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant de commencer le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir ci-dessous «Coinfection par le VIH-1 et l'hépatite B»).
• +Un test de dépistage des anticorps anti-VIH doit être proposé à tous les patients infectés par le VHB avant de commencer le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir ci-dessous « Co-infection par le VIH-1 et l'hépatite B »).
• -·Viread ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
• -·Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
• -·La coadministration de Viread et de didanosine n'est pas recommandée. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir «Interactions»). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi «Trithérapie par INTI resp. INNTI»).
• +·Viread ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
• +·Viread ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec tout autre médicament contenant du ténofovir alafénamide (voir « Interactions »).
• +·La co-administration de Viread et de didanosine n'est pas recommandée. La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine (voir « Interactions »). De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique (voir aussi « Trithérapie par INTI resp. INNTI »).
• -Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• +Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• -Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).
• -Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial
• +Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi « Effets indésirables »).
• +Exposition in utero : dysfonctionnement mitochondrial
• -Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).
• +Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, ainsi que de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ont été observés lors de l'utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir « Effets indésirables »).
• -Patients présentant une clairance de la créatinine de 10 à 50 ml/min: On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère. L'exposition au ténofovir peut être fortement augmentée chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min. Par conséquent, le fumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min), l'utilisation du ténofovir n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, l'intervalle entre les administrations doit être ajusté et la fonction rénale et la charge virale doivent être étroitement surveillées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).
• -Chez tous les patients traités par Viread présentant une phosphatémie < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale» sous «Effets indésirables»). L'intervalle entre les administrations de Viread doit être ajusté en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'interruption du traitement par Viread doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• -L'utilisation de Viread doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir «Interactions»). Si l'association de Viread et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• +Patients présentant une clairance de la créatinine de 10 à 50 ml/min : On dispose de données limitées concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère. L'exposition au ténofovir peut être fortement augmentée chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min. Par conséquent, le fumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 10 à 29 ml/min), l'utilisation du ténofovir n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, l'intervalle entre les administrations doit être ajusté et la fonction rénale et la charge virale doivent être étroitement surveillées (voir « Posologie/Mode d'emploi » et « Pharmacocinétique »).
• +Chez tous les patients traités par Viread présentant une phosphatémie < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir « Tubulopathie rénale proximale » sous « Effets indésirables »). L'intervalle entre les administrations de Viread doit être ajusté en conséquence (voir « Posologie/Mode d'emploi »). L'interruption du traitement par Viread doit aussi être envisagée chez les patients présentant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par fumarate de ténofovir disoproxil doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée.
• +L'utilisation de Viread doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2) (voir « Interactions »). Si l'association de Viread et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• -Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• -Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1 et 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. La coadministration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• +Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir « Interactions »). L'utilisation simultanée de fumarate de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être évaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.
• +Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1 et 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co-administrés. La co-administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.
• -Exacerbations de la maladie au cours du traitement: Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique d'ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d'ALAT peut augmenter alors que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir «Effets indésirables»). Chez les patients traités par le ténofovir, les exacerbations sous traitement se sont généralement produites au bout de 4 à 8 semaines de traitement. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose présentent un risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement.
• -Exacerbations de la maladie après l'arrêt du traitement: Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
• +Exacerbations de la maladie au cours du traitement : Les exacerbations spontanées de l'hépatite B chronique sont relativement fréquentes et se manifestent par des élévations transitoires du taux sérique d'ALAT. Une fois le traitement antiviral instauré, le taux sérique d'ALAT peut augmenter alors que les taux sériques d'ADN du VHB diminuent (voir « Effets indésirables »). Chez les patients traités par le ténofovir, les exacerbations sous traitement se sont généralement produites au bout de 4 à 8 semaines de traitement. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée, ces élévations du taux sérique d'ALAT ne s'accompagnent généralement pas d'une augmentation de la concentration sérique de la bilirubine ou d'une décompensation hépatique. Les patients atteints de cirrhose présentent un risque plus important de décompensation hépatique suite à une exacerbation de l'hépatite et doivent donc faire l'objet d'une étroite surveillance pendant le traitement.
• +Exacerbations de la maladie après l'arrêt du traitement : Des exacerbations aiguës de l'hépatite ont également été rapportées chez des patients ayant arrêté le traitement contre l'hépatite B. Les exacerbations post-traitement sont habituellement associées à une élévation d'ADN du VHB et semblent le plus souvent spontanément résolutives. Des cas d'exacerbations sévères, parfois fatales, ont cependant été rapportés. La fonction hépatique doit être surveillée régulièrement tant au plan clinique que biologique pendant au moins 6 mois après l'arrêt du traitement contre l'hépatite B. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car une exacerbation de l'hépatite post-traitement pourrait entraîner une décompensation hépatique.
• -En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d'un ART approprié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire partie de la réponse à la thérapie antivirale au ténofovir (voir «Exacerbations de l'hépatite»).
• +En raison du risque d'apparition d'une résistance du VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil doit être utilisé exclusivement dans le cadre d'un ART approprié chez les patients co-infectés par le VIH/VHB. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé. Cependant, il est à noter que les élévations d'ALAT peuvent faire partie de la réponse à la thérapie antivirale au ténofovir (voir « Exacerbations de l'hépatite »).
• -Viread ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).
• +Viread ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH-1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir « Pharmacodynamique »).
• -Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• +Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.
• -Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).
• +Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le fumarate de ténofovir disoproxil (voir « Effets indésirables »).
• -Viread contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Viread est essentiellement «sans sodium».
• +Viread contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Viread est essentiellement « sans sodium ».
• -Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant le fumarate de ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant le fumarate de ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi « Pharmacocinétique »).
• -(voir aussi «Mises en garde et précautions»)
• -Viread ne doit pas être coadministré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
• +(voir aussi « Mises en garde et précautions »)
• +Viread ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil.
• -Didanosine: La coadministration de Viread et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
• -Trithérapie par INTI resp. INNTI: Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• -Médicaments éliminés par voie rénale: L'utilisation de Viread doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
• +Didanosine : La co-administration de Viread et de didanosine n'est pas recommandée (voir Tableau 1).
• +Trithérapie par INTI resp. INNTI : Des taux élevés d'échec virologique et d'émergence de résistances ont été rapportés à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lors de la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et des associations lamivudine et abacavir, lamivudine et didanosine, didanosine et éfavirenz ainsi que lamivudine et névirapine en une dose quotidienne. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.
• +Médicaments éliminés par voie rénale : L'utilisation de Viread doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine-2).
• -Abacavir, emtricitabine, tipranavir, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir et saquinavir (potentialisé par le ritonavir): La coadministration avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'a induit aucune interaction cliniquement significative.
• -D'autres interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont énumérées dans le Tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour et «q.d.» une fois par jour).
• -Tableau 1: Interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments antirétroviraux
• +Abacavir, emtricitabine, tipranavir, lamivudine, indinavir, éfavirenz, nelfinavir et saquinavir (potentialisé par le ritonavir) : La co-administration avec le fumarate de ténofovir disoproxil n'a induit aucune interaction cliniquement significative.
• +D'autres interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments sont énumérées dans le Tableau 1 ci-dessous (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » pas de modification, « b.i.d. » signifie deux fois par jour et « q.d. » une fois par jour).
• +Tableau 1 : Interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d'autres médicaments antirétroviraux
• -Atazanavir/Ritonavir/ Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir: ASC: ↓ 25% Cmax: ↓ 28% Cmin: ↓ 26% Ténofovir: ASC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Darunavir/Ritonavir/ Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Darunavir: Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir. Ténofovir: ASC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lopinavir/Ritonavir/ Fumarate de ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir: Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir. Ténofovir: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Atazanavir/Ritonavir/ Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.) Atazanavir : ASC : ↓ 25% Cmax : ↓ 28% Cmin : ↓ 26% Ténofovir : ASC : ↑ 37% Cmax : ↑ 34% Cmin : ↑ 29% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Darunavir/Ritonavir/ Fumarate de ténofovir disoproxil (300 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Darunavir : Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir/ritonavir. Ténofovir : ASC : ↑ 22% Cmin : ↑ 37% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Lopinavir/Ritonavir/ Fumarate de ténofovir disoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.) Lopinavir/Ritonavir : Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir/ritonavir. Ténofovir : ASC : ↑ 32% Cmax : ↔ Cmin : ↑ 51% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Adéfovir dipivoxil ASC: ↔ Cmax: ↔ Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Didanosine La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la coadministration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique. L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Entécavir ASC: ↔ Cmax: ↔ Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec entécavir.
• +Adéfovir dipivoxil ASC : ↔ Cmax : ↔ Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec l'adéfovir dipivoxil (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Didanosine La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est-à-dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH-1, la co-administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique. L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n'est pas recommandée (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Entécavir ASC : ↔ Cmax : ↔ Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration du fumarate de ténofovir disoproxil avec entécavir.
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↑ 96% Cmax: ↑ 68% Cmin: ↑ 118% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 47% Cmin: ↑ 47% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↓ 27% Cmax: ↓ 37% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 50% Cmax: ↑ 64% Cmin: ↑ 59% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↓ 34% Cmax: ↓ 34% Cmin: ↓ 34% Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 98% Cmax: ↑ 79% Cmin: ↑ 163% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Lédipasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 65% Cmax: ↑ 61% Cmin: ↑ 115% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% Velpatasvir: ASC: ↑ 142% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 301% Atazanavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 39% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir, de sofosbuvir/velpatasvir et de atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 28% Cmax: ↓ 38% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 24% Cmin: ↔ Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% Cmax: ↑ 55% Cmin: ↑ 52% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↓ 29% Cmax: ↓ 41% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: ↑ 63% Lopinavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 42% Cmin: ↔ Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltégravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↑ 46% Cmin: ↑ 70% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 38% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↓ 53% Cmax: ↓ 47% Cmin: ↓ 57% Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 81% Cmax: ↑ 77% Cmin: ↑ 121% Les concentrations plasmatiques de velpatasvir peuvent être diminuées par la coadministration de sofosbuvir/velpatasvir et d'éfavirenz. La coadministration de sofosbuvir/velpatasvir et d'un régime posologique d'éfavirenz n'est pas recommandée.
• -Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprévir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 30% Cmin: n/a GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: n/a Velpatasvir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprévir: ASC: ↑ 143% Cmax: ↑ 72% Cmin: ↑ 300% Darunavir: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: ASC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: ASC: ↔ Cmax: ↓ 19% GS-3310072: ASC: ↔ Cmax: ↓ 23% Éfavirenz: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabine: ASC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ténofovir: ASC: ↔ Cmax: ↑ 25% Cmin: ↔ Aucun ajustement de la posologie nécessaire.
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir : ASC : ↑ 96% Cmax : ↑ 68% Cmin : ↑ 118% Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 42% Atazanavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 63% Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 45% Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 47% Cmin : ↑ 47% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.)1 Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Sofosbuvir : ASC : ↓ 27% Cmax : ↓ 37% GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 48% Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 50% Cmax : ↑ 64% Cmin : ↑ 59% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes. S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions »).
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir : ASC : ↓ 34% Cmax : ↓ 34% Cmin : ↓ 34% Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 98% Cmax : ↑ 79% Cmin : ↑ 163% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 40% Cmax : ↔ Cmin : ↑ 91% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Lédipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutégravir (50 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Lédipasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Dolutégravir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 65% Cmax : ↑ 61% Cmin : ↑ 115% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 42% Velpatasvir : ASC : ↑ 142% Cmax : ↑ 55% Cmin : ↑ 301% Atazanavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 39% Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↑ 29% Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 55% Cmin : ↑ 39% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir, de sofosbuvir/velpatasvir et de atazanavir/ritonavir peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↓ 28% Cmax : ↓ 38% GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 24% Cmin : ↔ Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 39% Cmax : ↑ 55% Cmin : ↑ 52% Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↓ 29% Cmax : ↓ 41% GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 30% Cmin : ↑ 63% Lopinavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ritonavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 42% Cmin : ↔ Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir/velpatasvir et de lopinavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil administré avec le sofosbuvir/velpatasvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas été confirmée. L'association doit être administrée avec prudence et avec un suivi fréquent de la fonction rénale (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltégravir (400 mg b.i.d) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Raltégravir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 21% Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 40% Cmax : ↑ 46% Cmin : ↑ 70% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 38% GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↓ 53% Cmax : ↓ 47% Cmin : ↓ 57% Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 81% Cmax : ↑ 77% Cmin : ↑ 121% Les concentrations plasmatiques de velpatasvir peuvent être diminuées par la co-administration de sofosbuvir/velpatasvir et d'éfavirenz. La co-administration de sofosbuvir/velpatasvir et d'un régime posologique d'éfavirenz n'est pas recommandée.
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabine/Rilpivirine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Rilpivirine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 40% Cmax : ↑ 44% Cmin : ↑ 84% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprévir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d) + Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 30% Cmin : n/a GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : n/a Velpatasvir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Voxilaprévir : ASC : ↑ 143% Cmax : ↑ 72% Cmin : ↑ 300% Darunavir : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↓ 34% Ritonavir : ASC : ↑ 45% Cmax : ↑ 60% Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↑ 39% Cmax : ↑ 48% Cmin : ↑ 47% L'ajustement de la posologie n'est pas recommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg/200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir : ASC : ↔ Cmax : ↓ 19% GS-3310072 : ASC : ↔ Cmax : ↓ 23% Éfavirenz : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Emtricitabine : ASC : ↔ Cmax : ↔ Cmin : ↔ Ténofovir : ASC : ↔ Cmax : ↑ 25% Cmin : ↔ Aucun ajustement de la posologie nécessaire.
• -Études conduites avec d'autres médicaments: Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la coadministration de fumarate de ténofovir disoproxil et de méthadone, de ribavirine, de rifampicine, de tacrolimus ou du contraceptif hormonal norgestimate/éthinylestradiol.
• -Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que le ténofovir est principalement éliminé par les reins, l'association de Viread et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou la MRP 4 (par ex. le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la coadministration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.
• -Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de coadministration avec Viread.
• -Effets de la prise de nourriture: Viread doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir «Pharmacocinétique»).
• -Grossesse, allaitement
• +Études conduites avec d'autres médicaments : Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co-administration de fumarate de ténofovir disoproxil et de méthadone, de ribavirine, de rifampicine, de tacrolimus ou du contraceptif hormonal norgestimate/éthinylestradiol.
• +Médicaments éliminés par voie rénale : Étant donné que le ténofovir est principalement éliminé par les reins, l'association de Viread et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active par le biais des protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou la MRP 4 (par ex. le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la co-administration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.
• +Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co-administration avec Viread.
• +Effets de la prise de nourriture : Viread doit être pris avec un repas car la prise concomitante d'aliments augmente la biodisponibilité du ténofovir (voir « Pharmacocinétique »).
• +Grossesse, Allaitement
• -Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au fumarate de ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).
• +Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé au fumarate de ténofovir disoproxil. Les expérimentations animales n'ont pas mis en évidence de toxicité de reproduction (voir « Données précliniques »).
• -Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection chronique par le VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestation sans interruption jusqu'à 1 à 2 mois après l'accouchement; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu'à 12 mois après l'accouchement. Aucun signal d'alerte n'est ressorti de ces données.
• +Dans trois études cliniques contrôlées, un total de 327 femmes enceintes présentant une infection chronique par le VHB ont reçu du ténofovir disoproxil (245 mg) une fois par jour à partir des semaines 28 à 32 de gestation sans interruption jusqu'à 1 à 2 mois après l'accouchement ; les femmes et leurs nourrissons ont été suivis jusqu'à 12 mois après l'accouchement. Aucun signal d'alerte n'est ressorti de ces données.
• -Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Effets indésirables après commercialisation».
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence absolue par classe d'organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également « Effets indésirables après commercialisation ».
• -Très fréquents: hypophosphatémie (12%)
• +Très fréquents : hypophosphatémie (12%)
• -Très fréquents: sensations vertigineuses (28%)
• +Très fréquents : sensations vertigineuses (28%)
• -Très fréquents: diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%)
• -Fréquents: flatulence
• +Très fréquents : diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%)
• +Fréquents : flatulence
• -Dans l'étude GS-99-907 (patients prétraités, design de l'étude: ténofovir add-on à une triple association de base), quatre cas de pancréatite sous ténofovir et aucun cas de pancréatite sous placebo ont été observés. Un dosage de la lipase par analyse de laboratoire n'a été effectué que pour 15-17,6% des patients. Parmi les patients dont la lipase a été dosée, une élévation de la lipase au 3ème grade a été mesurée chez 27% des cas (placebo 16%) et au 4ème grade chez 9% des cas (placebo 3%).
• +Dans l'étude GS-99-907 (patients prétraités, design de l'étude : ténofovir add-on à une triple association de base), quatre cas de pancréatite sous ténofovir et aucun cas de pancréatite sous placebo ont été observés. Un dosage de la lipase par analyse de laboratoire n'a été effectué que pour 15-17,6% des patients. Parmi les patients dont la lipase a été dosée, une élévation de la lipase au 3ème grade a été mesurée chez 27% des cas (placebo 16%) et au 4ème grade chez 9% des cas (placebo 3%).
• -Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence par classe d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également «Effets indésirables après commercialisation».
• +Les effets indésirables considérés comme au moins possiblement liés au traitement sont présentés ci-dessous en fréquence par classe d'organes. Les fréquences sont définies comme suit : fréquents (≥1/100, <1/10). Voir également « Effets indésirables après commercialisation ».
• -Fréquents: céphalées
• +Fréquents : céphalées
• -Fréquents: diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale, flatulence
• +Fréquents : diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées, distension abdominale, flatulence
• -Fréquents: élévation des taux sériques d'alanine-aminotransférase (ALAT)
• +Fréquents : élévation des taux sériques d'alanine-aminotransférase (ALAT)
• -Fréquents: fatigue
• -Exacerbations en cours de traitement: Lors des études chez les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside, des élévations d'ALAT sous traitement >10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et >2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil versus 1,9% des patients traités par l'adéfovir dipivoxil. Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, les élévations d'ALAT sous traitement sont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥2 log10 copies/ml de la charge virale précédant l'élévation d'ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.
• -Patients présentant une maladie hépatique décompensée: Le profil de sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients ont reçu un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
• -Dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable; chez 9% des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl a été observé au cours des 48 premières semaines de traitement; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte élevé à l'initiation du traitement étaient exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents : fatigue
• +Exacerbations en cours de traitement : Lors des études chez les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside, des élévations d'ALAT sous traitement >10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et >2 fois le niveau initial ont été notées chez 2,6% des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil versus 1,9% des patients traités par l'adéfovir dipivoxil. Chez les patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil, les élévations d'ALAT sous traitement sont apparues avec un délai médian de survenue de 8 semaines, se sont résolues lors de la poursuite du traitement et, dans la majorité des cas, ont été associées à une réduction ≥2 log10 copies/ml de la charge virale précédant l'élévation d'ALAT ou coïncidant avec elle. Une surveillance régulière de la fonction hépatique est recommandée pendant le traitement.
• +Patients présentant une maladie hépatique décompensée : Le profil de sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée a été évalué dans le cadre d'une étude clinique contrôlée en double aveugle (GS-US-174-0108) au cours de laquelle les patients ont reçu un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou par l'entécavir (n = 22) pendant 48 semaines.
• +Dans le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil, 7% des patients ont arrêté le traitement à cause d'un effet indésirable ; chez 9% des patients, une augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl a été observé au cours des 48 premières semaines de traitement ; il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes sous traitement combiné contenant du ténofovir et le groupe sous entécavir. Les patients présentant un score de Child-Pugh-Turcotte élevé à l'initiation du traitement étaient exposés à un risque plus élevé de développer des effets indésirables graves (voir « Mises en garde et précautions »).
• -En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables suivants ont également été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation du fumarate de ténofovir disoproxil. Les fréquences sont définies comme suit: rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Ces effets indésirables ayant été rapportées sur la base du volontariat au sein d'une population de taille non connue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence.
• +En plus des effets indésirables rapportés lors des études cliniques, les possibles effets indésirables suivants ont également été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation du fumarate de ténofovir disoproxil. Les fréquences sont définies comme suit : rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés. Ces effets indésirables ayant été rapportées sur la base du volontariat au sein d'une population de taille non connue, il n'est pas toujours possible d'en estimer la fréquence.
• -Indéterminés: anémie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie
• +Indéterminés : anémie, neutropénie, pancytopénie, thrombocytopénie
• -Indéterminés: réaction allergique (y compris angiœdème)
• +Indéterminés : réaction allergique (y compris angiœdème)
• -Rares: acidose lactique
• -Indéterminés: hypokaliémie
• +Rares : acidose lactique
• +Indéterminés : hypokaliémie
• -Indéterminés: neuropathies périphériques
• +Indéterminés : neuropathies périphériques
• -Très rares: dyspnée
• +Très rares : dyspnée
• -Rares: pancréatite
• -Indéterminés: élévation de l'amylase
• +Rares : pancréatite
• +Indéterminés : élévation de l'amylase
• -Rares: élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT), d'alanine-aminotransférase (ALAT) et de gammaglutamyltransférase (gamma-GT)
• -Très rares: hépatite
• -Indéterminés: stéatose hépatique, défaillance hépatique
• +Rares : élévation des transaminases, y compris élévation des taux sériques d'aspartate-aminotransférase (ASAT), d'alanine-aminotransférase (ALAT) et de gammaglutamyltransférase (gamma-GT)
• +Très rares : hépatite
• +Indéterminés : stéatose hépatique, défaillance hépatique
• -Rares: exanthème
• -Indéterminés: syndrome de Stevens-Johnson
• +Rares : exanthème
• +Indéterminés : syndrome de Stevens-Johnson
• -Indéterminés: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
• -* La fréquence de cet effet secondaire a été estimée sur la base des données de sécurité issues de diverses études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir «Mises en garde et précautions».
• -Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).
• -Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients infectés par le VIH présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Indéterminés : rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie
• +* La fréquence de cet effet secondaire a été estimée sur la base des données de sécurité issues de diverses études cliniques avec le ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VHB. Voir « Mises en garde et précautions ».
• +Faiblesse motrice généralisée : On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi « Mises en garde et précautions »).
• +Ostéonécrose : Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients infectés par le VIH présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Rares: défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie
• -Très rares: nécrose tubulaire aiguë
• -Indéterminés: néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, protéinurie, polyurie
• +Rares : défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), hypercréatininémie
• +Très rares : nécrose tubulaire aiguë
• +Indéterminés : néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, protéinurie, polyurie
• -Très rares: asthénie
• +Très rares : asthénie
• -Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement anti-VHB (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Tubulopathie rénale proximale: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Syndrome de Restauration Immunitaire : Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Paramètres métaboliques : Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement : Chez les patients infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement anti-VHB (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Tubulopathie rénale proximale : Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale : rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Acidose lactique : Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
• +En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir « Effets indésirables ») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.
• -Mécanisme d'action
• +Mécanisme d’action
• -L'efficacité du ténofovir contre le VIH-1 recombinant exprimant des mutations correspondant à une résistance à la didanosine (L74V), à la zalcitabine (T69D) ainsi qu'à des résistances multiples vis-à-vis des analogues nucléosidiques (complexe Q151M) est inférieure ou égale au double de la CI50 du virus sauvage. L'activité du ténofovir contre les souches VIH-1 présentant des mutations associées à une résistance à la zidovudine semble dépendre du type et du nombre de ces mutations. En présence de la mutation T215Y, une augmentation d'un facteur deux de la CI50 a été observée. Dans 10 échantillons porteurs de mutations multiples associées à une résistance à la zidovudine (moyenne 3,4), une augmentation moyenne d'un facteur de 3,7 de la CI50 a été observée (intervalle: 0,8 à 8,4).
• +L'efficacité du ténofovir contre le VIH-1 recombinant exprimant des mutations correspondant à une résistance à la didanosine (L74V), à la zalcitabine (T69D) ainsi qu'à des résistances multiples vis-à-vis des analogues nucléosidiques (complexe Q151M) est inférieure ou égale au double de la CI50 du virus sauvage. L'activité du ténofovir contre les souches VIH-1 présentant des mutations associées à une résistance à la zidovudine semble dépendre du type et du nombre de ces mutations. En présence de la mutation T215Y, une augmentation d'un facteur deux de la CI50 a été observée.
• +Dans 10 échantillons porteurs de mutations multiples associées à une résistance à la zidovudine (moyenne 3,4), une augmentation moyenne d'un facteur de 3,7 de la CI50 a été observée (intervalle : 0,8 à 8,4).
• -Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite d'un facteur 3 à 4 et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir «Efficacité clinique»). La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de Viread doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir; celle-ci entraîne une légère diminution de la sensibilité au ténofovir.
• +Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite d'un facteur 3 à 4 et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir « Efficacité clinique »). La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine ; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration de Viread doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH-1 présentant la mutation K65R. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir ; celle-ci entraîne une légère diminution de la sensibilité au ténofovir.
• -Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir «Efficacité clinique»). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus présentant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
• +Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir « Efficacité clinique »). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus présentant la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
• -GS-99-907: Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités par des antirétroviraux ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale <5000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. Les patients avec une charge virale >10'000 copies de l'ARN du VIH/ml ont été exclus de l'étude. C'est pourquoi le bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil est actuellement inconnu chez les patients prétraités par des antirétroviraux ayant une charge virale supérieure à 10'000 copies de l'ARN du VIH/ml.
• +GS-99-907 : Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités par des antirétroviraux ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 427 cellules/mm3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale <5000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. Les patients avec une charge virale >10'000 copies de l'ARN du VIH/ml ont été exclus de l'étude. C'est pourquoi le bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil est actuellement inconnu chez les patients prétraités par des antirétroviraux ayant une charge virale supérieure à 10'000 copies de l'ARN du VIH/ml.
• -GS-99-903: L'étude GS-99-903 était une étude contrôlée de 144 semaines, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3; le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml; 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale >100'000 copies/ml et 39% avaient un taux de CD4<200 cellules/ml.
• +GS-99-903 : L'étude GS-99-903 était une étude contrôlée de 144 semaines, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) versus la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral. Au stade initial de l'étude, le taux moyen de CD4 était de 279 cellules/mm3 ; le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log10 copies/ml ; 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale >100'000 copies/ml et 39% avaient un taux de CD4<200 cellules/ml.
• -La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du taux de CD4 après 48 semaines de traitement par rapport au stade initial de l'étude a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies/ml; +169 et +167 cellules/mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Ces variations moyennes par rapport au stade initial de l'étude sont restées similaires à 144 semaines dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml; +263 et +283 cellules/mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Une réponse durable au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, indépendamment du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4.
• +La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du taux de CD4 après 48 semaines de traitement par rapport au stade initial de l'étude a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log10 copies/ml ; +169 et +167 cellules/mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Ces variations moyennes par rapport au stade initial de l'étude sont restées similaires à 144 semaines dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log10 copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm3 dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine, respectivement). Une réponse durable au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, indépendamment du taux initial d'ARN du VIH-1 et du taux initial de CD4.
• -GS-01-934: Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN du VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN du VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN du VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
• +GS-01-934 : Dans une étude clinique ouverte randomisée (GS-01-934), des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit emtricitabine, fumarate de ténofovir disoproxil et éfavirenz (n = 255) une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour (n = 254). Les patients du groupe emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ont reçu du Truvada et de l'éfavirenz de la semaine 96 à la semaine 144. Lors de l'entrée dans l'étude, les groupes randomisés présentaient des charges virales médianes d'ARN du VIH-1 comparables (5,02 et 5,00 log10 copies/ml) et des taux de CD4 comparables (233 et 241 cellules/mm3). Le critère primaire d'efficacité de cette étude était l'obtention et le maintien de la charge virale d'ARN du VIH-1 confirmée <400 copies/ml pendant 48 semaines. L'analyse secondaire des critères d'efficacité sur 144 semaines portaient sur la proportion des patients présentant des charges virales d'ARN du VIH-1<400 ou <50 copies/ml, et la variation du taux de CD4 par rapport à la valeur initiale.
• -Tableau 2: Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz
• +Tableau 2 : Données d'efficacité après 48 et 144 semaines issues de l'étude GS-01-934, où des patients infectés par le VIH-1 naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, du fumarate de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz
• -Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/éfavirenz
• +Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz Lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz Emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil/éfavirenz* Lamivudine/ zidovudine/ éfavirenz
• -Un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN du VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144:
• +Un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 provenant de tous les patients ayant un ARN du VIH-1 confirmé >400 copies/ml aux semaines 48, 96 ou 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement. Résultats à la semaine 144 :
• -Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103): Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le fumarate de ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti HBe positifs (randomisés et traités).
• +Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) : Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le fumarate de ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti HBe positifs (randomisés et traités).
• -Tableau 3: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 48
• +Tableau 3 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 48
• -Réponse complète (%)a 71* 49 67* 12
• +Réponse complète (%)a 71* 49 67* 12
• -Réponse histologique (%)b 72 69 74 68
• +Réponse histologique (%)b 72 69 74 68
• -L'administration du fumarate de ténofovir disoproxil a été associé à une proportion significativement plus grande de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102; 91%, 56% et étude GS-US-174-0103; 69%, 9%, respectivement).
• -La réponse au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant un taux d'ALAT initialement normal (n = 21) et initialement anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était initialement normal et 88% des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml.
• -Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103: Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du fumarate de ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77% et 61% des patients ont continué l'étude jusqu'à la semaine 384. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les patients traités par fumarate de ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
• -Tableau 4: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
• +L'administration du fumarate de ténofovir disoproxil a été associé à une proportion significativement plus grande de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91%, 56% et étude GS-US-174-0103 ; 69%, 9%, respectivement).
• +La réponse au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de tout traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant un taux d'ALAT initialement normal (n = 21) et initialement anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement ; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de tout traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était initialement normal et 88% des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB <400 copies/ml.
• +Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 : Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du fumarate de ténofovir disoproxil. Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, respectivement 77% et 61% des patients ont continué l'étude jusqu'à la semaine 384. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues à 96, 144, 192, 240, 288 et 384 semaines chez les patients traités par fumarate de ténofovir disoproxil (voir les Tableaux 4 et 5 ci-dessous).
• +Tableau 4 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
• -Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125
• +Paramètrea Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250 Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125
• -Tableau 5: Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
• +Tableau 5 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, aux semaines 96, 144, 192, 240, 288 et 384
• -Tableau 6: Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 240, par rapport aux valeurs initiales
• +Tableau 6 : Réponse histologique (%) chez les patients AgHBe négatifs et AgHBe positifs avec maladie hépatique compensée, à la semaine 240, par rapport aux valeurs initiales
• -Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250c Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125d Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176c Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 90d
• +Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 250c Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 125d Ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 176c Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) n = 90d
• -Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par la lamivudine: Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients coinfectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), le taux sérique moyen initial d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir a été de 9,45 log10 copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ml. En outre, 61% des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.
• -Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante: L'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥1000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml (<69 UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml]; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement en ouvert par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
• -Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines: L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. Quarantedeux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de sécurité d'emploi associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl.
• +Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par la lamivudine : Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), le taux sérique moyen initial d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir a été de 9,45 log10 copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log10 copies/ml. En outre, 61% des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.
• +Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante : L'efficacité et la sécurité d'emploi du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥1000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. À l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB <400 copies/ml (<69 UI/ml), versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (<169 copies/ml [<29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB), versus 60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement en ouvert par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
• +Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines : L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la sécurité d'emploi et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie hépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log10 copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) présentaient des mutations associées à une résistance à la lamivudine et/ou à l'adéfovir dipivoxil à l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de sécurité d'emploi associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥0,5 mg/dl ou un taux confirmé de phosphate sérique <2 mg/dl.
• -Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil versus fumarate de ténofovir disoproxil, (voir Tableau 7 cidessous).
• -Tableau 7: Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48
• +Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil versus fumarate de ténofovir disoproxil, (voir Tableau 7 ci-dessous).
• +Tableau 7 : Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48
• -Résistance clinique: Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivi d'un traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous fumarate de ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil ne s'est développée.
• +Résistance clinique : Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) initialement randomisés pour un traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivi d'un traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil, les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients présentant un taux d'ADN du VHB >400 copies/ml aux semaines 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) et 384 (n = 2) sous fumarate de ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil ne s'est développée.
• -Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50-79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10-29 ml/min).
• +Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont été déterminés après administration d'une dose unique à des patients non infectés par le VIH ni par le VHB et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale : ClCr >80 ml/min ; insuffisance rénale légère : ClCr = 50-79 ml/min ; insuffisance rénale modérée : ClCr = 30-49 ml/min et insuffisance rénale sévère : ClCr = 10-29 ml/min).
• -Il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
• +Il est recommandé d'ajuster l'intervalle entre les administrations du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 ml/min (voir « Posologie/Mode d'emploi » et « Contre-indications »).
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur le récipient.
• -56251 (Swissmedic).
• +Numéro d’autorisation (original)
• +56251 (Swissmedic)
• +Numéro d’autorisation (importeur)
• +69485 (Swissmedic) (France)
• -Viread, comprimés pelliculés: 30 [A]
• +Viread, comprimés pelliculés : 30 [A]
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug
• -
• +Titulaire de l’autorisation (original)
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zoug
• +Titulaire de l’autorisation (importeur)
• +Pharma Nova GmbH, 6340 Baar
• +