• -Principe actif: Agalsidase bêta.
• -L’agalsidase bêta est une forme recombinante de l’α-galactosidase A, produite par technologie de l’ADN recombinant à partir de cultures de cellules de mammifères extraites d’ovaires de hamster chinois (CHO). La séquence d’acides aminés de la forme recombinante, ainsi que la séquence nucléotidique codante requise, sont identiques à la forme naturelle de l’α-galactosidase.
• -Excipients: Mannitol, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Fabrazyme 35 mg de poudre pour solution à diluer pour perfusion.
• +Principes actifs
• +Agalsidase bêta.
• +L'agalsidase bêta est une forme recombinante de l'α-galactosidase A, produite par technologie de l'ADN recombinant à partir de cultures de cellules de mammifères extraites d'ovaires de hamster chinois (CHO). La séquence d'acides aminés de la forme recombinante, ainsi que la séquence nucléotidique codante requise, sont identiques à la forme naturelle de l'α-galactosidase A.
• +Excipients
• +Mannitol, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté.
• -Traitement enzymatique substitutif chez les patients atteints de la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A). Les données concernant l’efficacité et la sécurité ont été évaluées pour une durée de traitement allant jusqu’à 18 mois.
• +Traitement enzymatique substitutif chez les patients atteints de la maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A).
• +Les données concernant l'efficacité et la sécurité ont été évaluées pour une durée de traitement allant jusqu'à 18 mois.
• -Le traitement par Fabrazyme doit être supervisé par un médecin ayant l’expérience de la prise en charge de patients atteints de la maladie de Fabry ou d’autres maladies métaboliques héréditaires.
• +Le traitement par Fabrazyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients atteints de la maladie de Fabry ou d'autres maladies métaboliques héréditaires.
• -Après une dose initiale de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines pendant une période de 6 mois, une dose de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pourrait être suffisante pour maintenir l’élimination du GL-3. Les données à ce sujet sont limitées (21 patients, durée de traitement de 18 mois, voir section «Propriétés/Effets»).
• -Le débit de perfusion initial ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) pour minimiser l’éventualité de la survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient bien établie, le débit de perfusion peut être augmenté progressivement lors des perfusions ultérieures.
• -Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Aucune étude n’a été réalisée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique.
• -La tolérance et l’efficacité de Fabrazyme n’ont pas été documentées chez les patients de plus de 65 ans et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé pour ces patients.
• -Patients pédiatriques
• -Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans. Aucune étude n’a été effectuée chez les enfants âgés de 0 à 7 ans et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé pour les patients pédiatriques de cette tranche d’âge étant donné que la tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies. Le traitement doit s’effectuer en fonction de la symptomatologie.
• -Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Après une dose initiale de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines pendant une période de 6 mois, une dose de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pourrait être suffisante pour maintenir l'élimination du GL-3. Les données à ce sujet sont limitées (21 patients, durée de traitement de 18 mois, voir section «Propriétés/Effets»).
• +Le débit de perfusion initial ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) pour minimiser l'éventualité de la survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient bien établie, le débit de perfusion peut être augmenté progressivement lors des perfusions ultérieures.
• +Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale. Aucune étude n'a été réalisée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.
• +La tolérance et l'efficacité de Fabrazyme n'ont pas été documentées chez les patients de plus de 65 ans et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé pour ces patients.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Enfants et adolescents
• +La sécurité et l'efficacité de Fabrazyme chez les enfants âgés de 0 à 7 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section «Propriétés/Effets» mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants âgés de 0 à 7 ans.
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les enfants et les adolescents âgés de 8 à 18 ans.
• -Hypersensibilité (réaction anaphylactique) par rapport au principe actif du médicament ou à l’un des autres composants, mettant en jeu le pronostic vital.
• +Hypersensibilité (réaction anaphylactique) par rapport au principe actif du médicament ou à l'un des autres composants, mettant en jeu le pronostic vital.
• -Il faut s’attendre à ce que la quasi-totalité des patients développe des anticorps IgG contre l’agalsidase bêta à la dose initiale conseillée, pour la plupart au cours des trois mois suivant le début du traitement.
• -Après une période de traitement allant jusqu’à deux ans, une réduction significative du titre d’anticorps a été observée chez 63% des patients qui présentaient une positivité des anticorps.
• -Les 37% des patients restants ont présenté un titre d’anticorps en plateau.
• -Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence. Par la suite, deux de ces patients ont fait l’objet d’une nouvelle administration de Fabrazyme sans incidents, et continuent à recevoir le traitement.
• -Les patients possédant des anticorps contre l’agalsidase bêta présentent un risque plus élevé de réactions liées à la perfusion, définies comme tout événement indésirable lié à la perfusion, intervenant au cours ou avant la fin de la journée de perfusion (voir section «Effets indésirables»).
• -Ces patients doivent être traités avec une prudence particulière lorsque l’administration d’agalsidase bêta est renouvelée.
• -Dans un premier temps, environ la moitié des patients ont présenté des réactions liées à la perfusion (voir section «Effets indésirables»). Lors de l’essai clinique de phase III et de sa prolongation, les réactions liées à la perfusion ont pu être maîtrisées par réduction du débit de perfusion et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.
• -Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles.
• -Les patients ayant connu des réactions liées à la perfusion légères ou modérées, lors du traitement par l’agalsidase bêta dans le cadre d’essais cliniques, ont poursuivi le traitement après réduction de la vitesse de perfusion (~0,15 mg/min; 10 mg/h) et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.
• -Un nombre limité de patients ont connu des réactions dénotant une hypersensibilité immédiate (type I). Si des réactions sévères de type allergique ou anaphylactique se produisent, l’administration de Fabrazyme doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Les normes médicales actuelles de traitement d’urgence doivent être observées.
• -L’effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale peut être limité chez les patients atteints d’une insuffisance rénale avancée.
• -Aucune étude n’a été réalisée afin d’évaluer les effets potentiels de Fabrazyme sur la fécondité.
• +Il faut s'attendre à ce que la quasi-totalité des patients développe des anticorps IgG contre l'agalsidase bêta à la dose initiale conseillée, pour la plupart au cours des trois mois suivant le début du traitement.
• +Après une période de traitement allant jusqu'à deux ans, une réduction significative du titre d'anticorps a été observée chez 63% des patients qui présentaient une positivité des anticorps.
• +Les 37% des patients restants ont présenté un titre d'anticorps en plateau.
• +Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence. Par la suite, deux de ces patients ont fait l'objet d'une nouvelle administration de Fabrazyme sans incidents, et continuent à recevoir le traitement.
• +Les patients possédant des anticorps contre l'agalsidase bêta présentent un risque plus élevé de réactions liées à la perfusion, définies comme tout événement indésirable lié à la perfusion, intervenant au cours ou avant la fin de la journée de perfusion (voir section «Effets indésirables»).
• +Ces patients doivent être traités avec une prudence particulière lorsque l'administration d'agalsidase bêta est renouvelée.
• +Dans un premier temps, environ la moitié des patients ont présenté des réactions liées à la perfusion (voir section «Effets indésirables»). Lors de l'essai clinique de phase III et de sa prolongation, les réactions liées à la perfusion ont pu être maîtrisées par réduction du débit de perfusion et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.
• +Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles.
• +Les patients ayant connu des réactions liées à la perfusion légères ou modérées lors du traitement par l'agalsidase bêta dans le cadre d'essais cliniques ont poursuivi le traitement après réduction de la vitesse de perfusion (~0,15 mg/min; 10 mg/h) et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.
• +Un nombre limité de patients ont connu des réactions dénotant une hypersensibilité immédiate (type I). Si des réactions sévères de type allergique ou anaphylactique se produisent, l'administration de Fabrazyme doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré. Les normes médicales actuelles de traitement d'urgence doivent être observées.
• +L'effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale peut être limité chez les patients atteints d'une insuffisance rénale avancée.
• +Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer les effets potentiels de Fabrazyme sur la fécondité.
• -Aucune étude de métabolisme in vitro n’a été réalisée. Compte tenu du métabolisme de l’agalsidase bêta, il est improbable que celle-ci provoque des interactions médicamenteuses à médiation du cytochrome P450.
• -Fabrazyme ne doit pas être administré en association à la chloroquine, l’amiodarone, la bénoquine ou la gentamicine, en raison du risque théorique d’inhibition de l’activité intracellulaire de l’α-galactosidase.
• -Grossesse/Allaitement
• -Il n’existe pas de données suffisantes concernant l’emploi de Fabrazyme chez la femme enceinte.
• +Aucune étude de métabolisme in vitro n'a été réalisée. Compte tenu du métabolisme de l'agalsidase bêta, il est improbable que celle-ci provoque des interactions médicamenteuses à médiation du cytochrome P450.
• +Fabrazyme ne doit pas être administré en association à la chloroquine, l'amiodarone, la bénoquine ou la gentamicine, en raison du risque théorique d'inhibition de l'activité intracellulaire de l'α-galactosidase A.
• +Grossesse, allaitement
• +Grossesse
• +Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Fabrazyme chez la femme enceinte.
• -L’agalsidase bêta est susceptible d’être excrétée dans le lait maternel. Aucune donnée n’étant disponible sur les effets chez les nouveau-nés de l’exposition à l’agalsidase bêta par l’intermédiaire du lait maternel, il est recommandé de ne pas allaiter pendant l’utilisation de Fabrazyme.
• +Allaitement
• +L'agalsidase bêta est susceptible d'être excrétée dans le lait maternel. Aucune donnée n'étant disponible sur les effets chez les nouveau-nés de l'exposition à l'agalsidase bêta par l'intermédiaire du lait maternel, il est recommandé de ne pas allaiter pendant l'utilisation de Fabrazyme.
• -Aucune étude correspondante n’a été effectuée.
• +Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
• -Les effets indésirables (EI) rapportés en relation à Fabrazyme chez un total de 121 patients (111 hommes et 10 femmes) traités par au moins une perfusion avec une dose de 1 mg/kg sur une période de traitement allant jusqu’à 5 ans, sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction des classes de systèmes d’organes et de leur fréquence (très fréquents: ≥10%, fréquents: ≥1–10% et occasionnels ≥0,1–1%). Étant donné le nombre relativement petit de patients traités, la survenue d’un EI chez un seul patient est définie comme «occasionnelle». Les EI ont été en règle générale d’intensité légère à modérée.
• +Les effets indésirables (EI) rapportés en relation à Fabrazyme chez un total de 121 patients (111 hommes et 10 femmes) traités par au moins une perfusion avec une dose de 1 mg/kg sur une période de traitement allant jusqu'à 5 ans sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction des classes de systèmes d'organes et de leur fréquence (très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 à <1/10 et occasionnels ≥1/1000 à <1/100). Étant donné le nombre relativement petit de patients traités, la survenue d'un EI chez un seul patient est définie comme «occasionnelle». Les EI ont été en règle générale d'intensité légère à modérée.
• -Affections de l’oreille et du labyrinthe
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Fréquence indeterminée: Hypoxie.
• +Fréquence indéterminée: Hypoxie.
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Occasionnels: Sensation alternante de chaleur et de froid, syndrome grippal, douleurs au site de la perfusion, réactions au site de la perfusion, thrombose au site de l’injection, malaise, œdème.
• +Occasionnels: Sensation alternante de chaleur et de froid, syndrome grippal, douleurs au site de la perfusion, réactions au site de la perfusion, thrombose au site de l'injection, malaise, œdème.
• -Les réactions liées à la perfusion ont pu être contrôlées par une diminution du débit de la perfusion et par l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens, d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes. Soixante-sept pour cent (67%) des patients ont développé au moins une réaction liée à la perfusion. La fréquence de ces réactions a diminué avec le temps. La majorité de ces réactions peuvent être attribuées à la formation d’anticorps IgG et/ou à l’activation du complément. Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence.
• +Les réactions liées à la perfusion ont pu être contrôlées par une diminution du débit de la perfusion et par l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes. Soixante-sept pour cent (67%) des patients ont développé au moins une réaction liée à la perfusion. La fréquence de ces réactions a diminué avec le temps. La majorité de ces réactions peuvent être attribuées à la formation d'anticorps IgG et/ou à l'activation du complément. Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence.
• -Des données limitées suggèrent que le profil de tolérance d’un traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques (de plus de 7 ans) n’est pas différent de celui observé chez les adultes.
• -Expérience Post-marketing
• +Des données limitées issues des essais cliniques suggèrent que le profil de tolérance d'un traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques, âgés de 5-7 ans traités soit à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines, soit à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines, est comparable au profil de sécurité des patients (de plus de 7 ans) traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.
• +Effets indésirables après commercialisation
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucun cas de surdosage n’a été rapporté à ce jour. Lors des essais cliniques, des doses allant jusqu’à 3 mg/kg de poids corporel ont été administrées.
• +Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. Lors des essais cliniques, des doses allant jusqu'à 3 mg/kg de poids corporel ont été administrées.
• -Code ATC: A16AB04
• -Mécanisme d’action
• -La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire, hétérogène et multisystémique affectant à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en α-galactosidase, hydrolase lysosomale qui catalyse l’hydrolyse des glycosphingolipides, notamment le globotriaosylcéramide (GL-3), en galactose terminal et céramide dihexoside. L’activité réduite ou nulle de l’α-galactosidase provoque une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques (complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires) mettant en jeu le pronostic vital du patient. L’objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d’activité enzymatique suffisant pour dégrader le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d’inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l’apparition de troubles irréversibles.
• -Après perfusion intraveineuse, l’agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement par le truchement des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines.
• -Pharmacodynamique, efficacité clinique
• -L’efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre d’une étude menée chez 16 enfants et adolescents de plus de 8 ans, d’une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes) et d’une étude d’extension en ouvert. Dans le cadre de l’étude de recherche de dose, les effets de l’administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s’est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.
• -Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo, l’efficacité de Fabrazyme à éliminer le GL-3 de l’endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette clairance du GL3 a été obtenue chez 69% (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p <0,001).
• -Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le cœur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l’agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p <0,001).
• -Dans le cadre de l’extension en ouvert de cette étude au cours de laquelle tous les 49 patients ont été traités par Fabrazyme, on a également constaté une diminution constante des taux plasmatiques de GL-3 et une élimination des dépôts de GL-3 de l’endothélium des vaisseaux cutanés (86% après 54 mois). On a aussi constaté une élimination de 80% du GL-3 au niveau de l’endothélium cardiaque et de 100% au niveau de l’endothélium rénal dans deux séries correspondantes de 8 patients chez lesquels une biopsie a été effectuée après 54 mois de traitement.
• -La fonction rénale, évaluée par le taux de filtration glomérulaire et le taux sérique de créatinine ainsi que par la protéinurie, est restée stable chez la majorité des patients. L’effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale a toutefois été limité chez certains patients présentant une affection rénale avancée.
• -Bien qu’aucune étude spécifique n’ait été conduite pour évaluer l’efficacité sur les signes et les symptômes neurologiques, les résultats indiquent cependant que le statut douloureux des patients et leur qualité de vie s’améliorent lors d’un traitement de substitution enzymatique.
• -Une autre étude contrôlée contre placebo a été menée en double aveugle chez 82 patients pour déterminer si Fabrazyme réduisait le taux de survenue d’événements rénaux, cardiaques ou cérébrovasculaires ou de décès. Le taux des événements cliniques était plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque de 53% de la population en intention de traiter (p= 0,0577); réduction du risque de 61% de la population traitée per-protocole (p= 0,0341). Ce résultat était comparable pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.
• -Les résultats de ces études indiquent que le traitement par Fabrazyme à la dose de 1 mg/kg toutes les deux semaines présente des avantages quant aux principaux critères cliniques chez les patients atteints de maladie de Fabry de stade précoce ou avancé. En raison de la lente progression de cette affection, une détection et un traitement précoces peuvent s’avérer primordiaux pour obtenir les meilleurs résultats.
• -Au cours de l’étude pédiatrique, 16 patients (14 garçons et 2 filles) âgés de 8 à 16 ans ont été traités pendant une année. La symptomatologie de la maladie n’était que très peu différente au début de l’étude, l’âge moyen auquel la symptomatologie est apparue était de 7,5 ans et le diagnostic a été posé en moyenne à l’âge de 9 ans. Chez tous les garçons, une élimination du GL-3 au niveau de l’endothélium des vaisseaux cutanés ainsi qu’une réduction des taux plasmatiques de GL-3 ont été constatées. Aucun examen portant sur l’élimination au niveau des organes n’a été effectué. Chez les deux filles, les taux initiaux de GL-3 dans le plasma et au niveau des biopsies cutanées ne présentaient pas de particularités. L’utilité du traitement chez les filles et les adolescentes ne peut donc pas être évaluée.
• -Une autre étude a été menée chez 21 hommes âgés en moyenne de 34 ans qui ont reçu dans un premier temps 1,0 mg/kg d’agalsidase bêta toutes les 2 semaines pendant 6 mois, puis 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 18 mois supplémentaires. La plupart de ces patients présentaient des symptômes de la maladie de Fabry tels qu’angiokératome, acroparesthésies, hypertrophie ventriculaire gauche, protéinurie et douleurs. 9 patients avaient un taux de filtration glomérulaire <90 ml/min et 6 patients avaient un rapport protéines/créatinine >1,0. Le critère d’évaluation principal était la détermination de la somme des scores du GL-3 (biopsie après 6 et 24 mois) dans les différents types de cellules rénales. Celle-ci est passée d’une valeur initiale de 13,7 à 4,5 après 6 mois et à 3,4 après 24 mois. Chez un patient, la dose a de nouveau été augmentée à 1 mg/kg toutes les 2 semaines en raison d’une néphropathie progressive. Trois autres patients ont présenté une légère augmentation des scores du GL-3 dans les reins ainsi que dans la peau entre le 6e et le 24e mois, qui semblait être liée à un taux élevé d’anticorps anti-agalsidase bêta. Aucune différence significative quant aux paramètres de la fonction rénale chez 20 patients n’a été établie. Les données ne permettent pas encore de tirer de conclusion sur l’efficacité à long terme.
• +Code ATC
• +A16AB04
• +Mécanisme d'action
• +La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire, hétérogène et multisystémique affectant à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en α-galactosidase, hydrolase lysosomale qui catalyse l'hydrolyse des glycosphingolipides, notamment le globotriaosylcéramide (GL-3), en galactose terminal et céramide dihexoside. L'activité réduite ou nulle de l'α-galactosidase provoque une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques (complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires) mettant en jeu le pronostic vital du patient. L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour dégrader le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d'inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l'apparition de troubles irréversibles.
• +Après perfusion intraveineuse, l'agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement par le truchement des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines.
• +Pharmacodynamique
• +Efficacité clinique
• +L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre de deux études menées chez 47 enfants et adolescents de plus de 5 ans, d'une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes) et d'une étude d'extension en ouvert. Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s'est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.
• +Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo, l'efficacité de Fabrazyme à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette clairance du GL3 a été obtenue chez 69% (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p<0,001).
• +Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le cœur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l'agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p<0,001).
• +Dans le cadre de l'extension en ouvert de cette étude au cours de laquelle tous les 49 patients ont été traités par Fabrazyme, on a également constaté une diminution constante des taux plasmatiques de GL-3 et une élimination des dépôts de GL-3 de l'endothélium des vaisseaux cutanés (86% après 54 mois). On a aussi constaté une élimination de 80% du GL-3 au niveau de l'endothélium cardiaque et de 100% au niveau de l'endothélium rénal dans deux séries correspondantes de 8 patients chez lesquels une biopsie a été effectuée après 54 mois de traitement.
• +La fonction rénale, évaluée par le taux de filtration glomérulaire et le taux sérique de créatinine ainsi que par la protéinurie, est restée stable chez la majorité des patients. L'effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale a toutefois été limité chez certains patients présentant une affection rénale avancée.
• +Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite pour évaluer l'efficacité sur les signes et les symptômes neurologiques, les résultats indiquent cependant que le statut douloureux des patients et leur qualité de vie s'améliorent lors d'un traitement de substitution enzymatique.
• +Une autre étude contrôlée contre placebo a été menée en double aveugle chez 82 patients pour déterminer si Fabrazyme réduisait le taux de survenue d'événements rénaux, cardiaques ou cérébrovasculaires ou de décès. Le taux des événements cliniques était plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque de 53% de la population en intention de traiter (p=0,0577); réduction du risque de 61% de la population traitée per-protocole (p=0,0341). Ce résultat était comparable pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.
• +Les résultats de ces études indiquent que le traitement par Fabrazyme à la dose de 1 mg/kg toutes les deux semaines présente des avantages quant aux principaux critères cliniques chez les patients atteints de maladie de Fabry de stade précoce ou avancé. En raison de la lente progression de cette affection, une détection et un traitement précoces peuvent s'avérer primordiaux pour obtenir les meilleurs résultats.
• +Une autre étude a été menée chez 21 hommes âgés en moyenne de 34 ans qui ont reçu dans un premier temps 1,0 mg/kg d'agalsidase bêta toutes les 2 semaines pendant 6 mois, puis 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 18 mois supplémentaires. La plupart de ces patients présentaient des symptômes de la maladie de Fabry tels qu'angiokératome, acroparesthésies, hypertrophie ventriculaire gauche, protéinurie et douleurs. 9 patients avaient un taux de filtration glomérulaire <90 ml/min et 6 patients avaient un rapport protéines/créatinine >1,0. Le critère d'évaluation principal était la détermination de la somme des scores du GL-3 (biopsie après 6 et 24 mois) dans les différents types de cellules rénales. Celle-ci est passée d'une valeur initiale de 13,7 à 4,5 après 6 mois et à 3,4 après 24 mois. Chez un patient, la dose a de nouveau été augmentée à 1 mg/kg toutes les 2 semaines en raison d'une néphropathie progressive. Trois autres patients ont présenté une légère augmentation des scores du GL-3 dans les reins ainsi que dans la peau entre le 6e et le 24e mois, qui semblait être liée à un taux élevé d'anticorps anti-agalsidase bêta. Aucune différence significative quant aux paramètres de la fonction rénale chez 20 patients n'a été établie. Les données ne permettent pas encore de tirer de conclusion sur l'efficacité à long terme.
• +Population pédiatrique
• +Au cours de l'étude pédiatrique en ouvert, 16 patients (14 garçons et 2 filles) âgés de 8 à 16 ans ont été traités pendant une année à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. La symptomatologie de la maladie n'était que très peu différente au début de l'étude, l'âge moyen auquel la symptomatologie est apparue était de 7,5 ans et le diagnostic a été posé en moyenne à l'âge de 9 ans. Chez tous les garçons, une élimination du GL-3 au niveau de l'endothélium des vaisseaux cutanés ainsi qu'une réduction des taux plasmatiques de GL-3 ont été constatées. Aucun examen portant sur l'élimination au niveau des organes n'a été effectué. Chez les deux filles, les taux initiaux de GL-3 dans le plasma et au niveau des biopsies cutanées ne présentaient pas de particularités. L'utilité du traitement chez les filles et les adolescentes ne peut donc pas être évaluée.
• +Dans une autre étude pédiatrique sur 5 ans en ouvert, 31 patients masculins agés de 5 à 18 ans ont été randomisés avant la survenue de tout évènement clinique affectant les organes majeurs et traités par Fabrazyme à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines. Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes de traitement. Après l'inclusion, lors du traitement chez 19/27 patients ont terminé l'étude sans augmentation de dose, le taux des inclusions de GL-3 au sein de l'endothélium vasculaire cutané superficiel s'est réduit à zéro ou maintenu à zéro à chaque évaluation. Les biopsies rénales réalisées à l'inclusion et à 5 ans ont été obtenues dans un sousgroupe de 6 patients: chez tous les patients, le taux des inclusions de GL-3 de l'endothelium vasculaire a été réduit ou ramené à zéro mais une variabilité importante du taux de GL-3 des podocytes a été observée, avec une réduction chez 3 patients. Dix(10) patients satisfaisaient au critère 10 d'augmentation de dose du protocole, deux (2) ont eu une augmentation de dose à la dose recommandée de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.
• -Après administration par voie intraveineuse d’agalsidase bêta à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg/kg de poids corporel à des adultes, les valeurs AUC ont augmenté davantage que proportionnellement aux doses administrées, en raison d’une diminution de la clairance, démontrant ainsi une clairance saturée. La demi-vie d’élimination s’est avérée dose-dépendante, avec des valeurs allant de 45 à 100 minutes.
• -Suite à l’administration par voie intraveineuse d’agalsidase bêta sur un temps de perfusion d’environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, les valeurs suivantes ont été observées: concentrations plasmatiques maximales moyennes Cmax de 2000 à 3500 ng/ml; valeur AUC∞ de 370 à 780 µg × min/ml; Vss de 8,3 à 40,8 l; clairance plasmatique de 119 à 345 ml/min et demi-vie d’élimination moyenne de 80 à 120 minutes.
• -Pédiatrie
• -Chez 15 patients pédiatriques âgés de 8,5 à 16 ans et pesant entre 27,1 et 64,9 kg, le poids corporel n’a exercé aucune influence sur la clairance de l’agalsidase: la clairance plasmatique était de 77 ml/min, le Vss était de 2,6 l et la demi-vie moyenne d’élimination était de 55 min.
• -Après la séroconversion IgG, la clairance a été réduite à 35 ml/min, le Vss a augmenté à 5,4 l et la demi-vie a augmenté à 240 min. Sur la base de l’AUC et de la Cmax, l’effet net de ces modifications a consisté en un accroissement de l’exposition d’un facteur 2 à 3. Aucun problème inattendu de tolérance n’est survenu chez les patients chez lesquels l’exposition a été accrue après la séroconversion.
• -L’agalsidase bêta est une protéine probablement métabolisée par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu’une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de l’agalsidase bêta de manière cliniquement significative. L’élimination rénale de l’agalsidase bêta est considérée comme une voie mineure d’excrétion.
• +Absorption
• +Suite à l'administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta sur un temps de perfusion d'environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, les valeurs suivantes ont été observées: concentrations plasmatiques maximales moyennes Cmax de 2000 à 3500 ng/ml; valeur AUC∞ de 370 à 780 µg.min/ml; et demi-vie d'élimination moyenne de 80 à 120 minutes.
• +Distribution
• +Suite à l'administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta sur un temps de perfusion d'environ 300 minutes et à une dose de 1 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines chez des adultes, le Vss était de 8,3 à 40,8 l et la clairance plasmatique de 119 à 345 ml/min.
• +Métabolisme
• +L'agalsidase bêta est une protéine probablement métabolisée par hydrolyse peptidique. Par conséquent, il est improbable qu'une insuffisance hépatique affecte la pharmacocinétique de l'agalsidase bêta de manière cliniquement significative. L'élimination rénale de l'agalsidase bêta est considérée comme une voie mineure d'excrétion.
• +Élimination
• +Après administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg/kg de poids corporel à des adultes, les valeurs AUC ont augmenté davantage que proportionnellement aux doses administrées, en raison d'une diminution de la clairance, démontrant ainsi une clairance saturée. La demi-vie d'élimination s'est avérée dose-dépendante, avec des valeurs allant de 45 à 100 minutes.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Enfants et adolescents
• +La pharmacocinétique de Fabrazyme a aussi été évaluée dans deux études pédiatriques. Dans une des deux études, 15 patients pédiatriques âgés de 8,5 à 16 ans et pesant entre 27,1 et 64,9 kg avec des données pharmacocinétiques disponibles, ont été traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. Le poids corporel n'a exercé aucune influence sur la clairance de l'agalsidase beta: la clairance (CL) plasmatique était de 77 ml/min avec un volume de distribution à l'état d'équilibre(Vss) de 2,6 l et la demi-vie moyenne d'élimination était de 55 min.
• +Après la séroconversion IgG, la CL a été réduite à 35 ml/min, le Vss a augmenté à 5,4 l et la demi-vie a augmenté à 240 min. Sur la base de l'AUC et de la Cmax, l'effet net de ces modifications a consisté en un accroissement de l'exposition d'un facteur 2 à 3. Aucun problème inattendu de tolérance n'est survenu chez les patients chez lesquels l'exposition a été accrue après la séroconversion.
• +Dans une autre étude incluant 30 patients pédiatriques âgés de 5 à 18 ans avec des données pharmacocinétiques disponibles, traités selon deux 2 doses plus faibles à 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines et à 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines, la CL moyenne était respectivement de 4,6 et 2,3 ml/min/kg, la Vss moyenne était respectivement de 0,27 et 0,22 l/kg et la demi-vie d'élimination moyenne était respectivement de 88 et 107 minutes. Après une séroconversion à IgG, il n'y a pas eu de modification apparente dans la CL (resp. +24% et +6%), alors que la Vss était de 1,8 et 2,2 fois supérieure, avec un effet net d'une diminution légère de la Cmax (jusqu'à -34% et -11% resp.) et pas de modification de l'AUC (resp. -19% et -6%).
• -Les données précliniques n’ont mis en évidence aucun risque particulier pour l’homme, sur la base d’études pharmacologiques de tolérance et d’études de toxicité effectuées chez le rat et le singe à doses uniques et répétées.
• -Une étude de reproduction chez le rat n’a révélé aucun effet embryotoxique. La fertilité de rats a été étudiée dans une étude séparée; Fabrazyme n’a eu aucun effet sur la fertilité. Aucune étude de mutagénicité ou de carcinogénicité n’a été réalisée.
• +Les données précliniques n'ont mis en évidence aucun risque particulier pour l'homme, sur la base d'études pharmacologiques de tolérance et d'études de toxicité effectuées chez le rat et le singe à doses uniques et répétées.
• +Une étude de reproduction chez le rat n'a révélé aucun effet embryotoxique. La fertilité de rats a été étudiée dans une étude séparée; Fabrazyme n'a eu aucun effet sur la fertilité. Aucune étude de mutagénicité ou de carcinogénicité n'a été réalisée.
• -Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 35 mg d’agalsidase bêta. Après reconstitution avec 7,2 ml d’eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml (35 mg/7 ml) d’agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir section «Remarques concernant la manipulation»).
• +Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 35 mg d'agalsidase bêta. Après reconstitution avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml (35 mg/7 ml) d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir section «Remarques concernant la manipulation»).
• -Aucune étude de compatibilité n’ayant été effectuée, Fabrazyme ne doit pas être mélangé dans la même perfusion avec d’autres médicaments.
• +Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, Fabrazyme ne doit pas être mélangé dans la même perfusion avec d'autres médicaments.
• +Stabilité
• +Stabilité après ouverture
• +
• -La solution reconstituée ne peut pas être conservée et doit être diluée immédiatement. D’un point de vue microbiologique, la préparation prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après sa dilution. Si cela n’est pas possible, les délais d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Garder hors de la portée des enfants.
• +La solution reconstituée ne peut pas être conservée et doit être diluée immédiatement. D'un point de vue microbiologique, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après sa dilution. Si cela n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver au réfrigérateur (2 – 8 °C). Garder hors de la portée des enfants.
• -La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avant la perfusion avec de l’eau pour préparations injectables, diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, puis administrée par perfusion intraveineuse. Utiliser une technique aseptique.
• -1. Déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la reconstitution en se basant sur le poids du patient et retirer le nombre de flacons correspondant du réfrigérateur afin de les laisser se réchauffer à température ambiante (environ 30 minutes). Chaque flacon de Fabrazyme est exclusivement à usage unique.
• +La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avant la perfusion avec de l'eau pour préparations injectables, diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, puis administrée par perfusion intraveineuse. Utiliser une technique aseptique.
• +1.Déterminer le nombre de flacons nécessaires pour la reconstitution en se basant sur le poids du patient et retirer le nombre de flacons correspondant du réfrigérateur afin de les laisser se réchauffer à température ambiante (environ 30 minutes). Chaque flacon de Fabrazyme est exclusivement à usage unique.
• -2. Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 35 mg avec 7,2 ml d’eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l’eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l’eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur l’agglomérat lyophilisé. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons.
• -3. La solution reconstituée contient 5 mg d’agalsidase bêta par ml et se présente sous la forme d’une solution transparente et incolore. Le pH de la solution reconstituée est d’environ 7,0. Avant de diluer la solution reconstituée, le contenu de chaque flacon doit être inspecté visuellement afin de déceler la présence d’éventuelles particules ou d’une coloration anormale. Ne pas utiliser une solution présentant des particules ou une coloration anormale.
• -4. Il est recommandé de diluer le contenu des flacons immédiatement après la reconstitution afin d’éviter la formation progressive de particules de protéines.
• +2. Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 35 mg avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l'eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur l'agglomérat lyophilisé. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons.
• +3. La solution reconstituée contient 5 mg d'agalsidase bêta par ml et se présente sous la forme d'une solution transparente et incolore. Le pH de la solution reconstituée est d'environ 7,0. Avant de diluer la solution reconstituée, le contenu de chaque flacon doit être inspecté visuellement afin de déceler la présence d'éventuelles particules ou d'une coloration anormale. Ne pas utiliser une solution présentant des particules ou une coloration anormale.
• +4. Il est recommandé de diluer le contenu des flacons immédiatement après la reconstitution afin d'éviter la formation progressive de particules de protéines.
• -Dilution
• -6. Il a été montré que l’utilisation de poches de perfusion en PVC sans revêtement en polyéthylène (PE) réduit la formation de particules et l’utilisation de telles poches est donc recommandée.Avant d’ajouter le volume reconstitué de Fabrazyme nécessaire pour la dose du patient, il est recommandé de retirer un volume égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% de la poche de perfusion.
• -7. Eliminer l’air de la poche de perfusion afin de minimiser la surface de contact entre l’air et la solution.
• -8. Prélever lentement 7,0 ml de solution reconstituée de chaque flacon (ce qui correspond à 35 mg) jusqu’à obtenir le volume total nécessaire correspondant à la posologie du patient. Ne pas utiliser d’aiguilles à filtre et éviter la formation de mousse.
• -9. Injecter lentement la solution reconstituée directement dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (et non dans l’espace restant rempli d’air) jusqu’à obtenir une concentration finale comprise entre 0,05 mg/ml et 0,7 mg/ml. Déterminer le volume total de la solution de chlorure de sodium à 0,9% nécessaire pour la perfusion (entre 50 et 500 ml) en fonction de la posologie individuelle. Utiliser au moins 50 ml pour les doses inférieures à 35 mg, au moins 100 ml pour les doses de 35 à 70 mg, au moins 250 ml pour les doses de 70 à 100 mg et, pour les doses supérieures à 100 mg, n’utiliser que 500 ml. Retourner la poche de perfusion avec précaution ou la masser légèrement afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter de façon excessive la poche de perfusion.
• +6. Il a été montré que l'utilisation de poches de perfusion en PVC sans revêtement en polyéthylène (PE) réduit la formation de particules et l'utilisation de telles poches est donc recommandée.
• +Avant d'ajouter le volume reconstitué de Fabrazyme nécessaire pour la dose du patient, il est recommandé de retirer un volume égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% de la poche de perfusion.
• +7. Eliminer l'air de la poche de perfusion afin de minimiser la surface de contact entre l'air et la solution.
• +8. Prélever lentement 7,0 ml de solution reconstituée de chaque flacon (ce qui correspond à 35 mg) jusqu'à obtenir le volume total nécessaire correspondant à la posologie du patient. Ne pas utiliser d'aiguilles à filtre et éviter la formation de mousse.
• +9. Injecter lentement la solution reconstituée directement dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (et non dans l'espace restant rempli d'air) jusqu'à obtenir une concentration finale comprise entre 0,05 mg/ml et 0,7 mg/ml. Déterminer le volume total de la solution de chlorure de sodium à 0,9% nécessaire pour la perfusion (entre 50 et 500 ml) en fonction de la posologie individuelle. Utiliser au moins 50 ml pour les doses inférieures à 35 mg, au moins 100 ml pour les doses de 35 à 70 mg, au moins 250 ml pour les doses de 70 à 100 mg et, pour les doses supérieures à 100 mg, n'utiliser que 500 ml. Retourner la poche de perfusion avec précaution ou la masser légèrement afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter de façon excessive la poche de perfusion.
• -10. Il est recommandé d’administrer la solution diluée à travers un filtre en ligne de 0,2 µm à faible fixation protéinique afin de retenir toutes les particules de protéines, ce qui n’entraînera pas de perte de l’activité de l’agalsidase bêta. La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) afin de minimiser l’éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être progressivement augmentée lors des perfusions suivantes.
• +10. Il est recommandé d'administrer la solution diluée à travers un filtre en ligne de 0,2 μm à faible fixation protéinique afin de retenir toutes les particules de protéines, ce qui n'entraînera pas de perte de l'activité de l'agalsidase bêta. La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) afin de minimiser l'éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être progressivement augmentée lors des perfusions suivantes.
• -56261 Swissmedic.
• +56261 (Swissmedic)
• -1 flacon par boîte (A)
• +flacon par boîte (A)
• -sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier.
• +Sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE
• -Novembre 2017.
• +Juillet 2020