• +Un flacon de 5 mg contient 1.8 mg de sodium.
• +Un flacon de 35 mg contient 12.8 mg de sodium.
• -La dose recommandée de Fabrazyme est de 1 mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les 2 semaines en perfusion intraveineuse. Pour des instructions supplémentaires relatives à la posologie, voir section «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».
• -Le débit de perfusion initial ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) pour minimiser l'éventualité de la survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient bien établie, le débit de perfusion peut être augmenté progressivement lors des perfusions ultérieures.
• +La dose recommandée de Fabrazyme est de 1 mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les deux semaines en perfusion intraveineuse. Pour des instructions supplémentaires relatives à la posologie, voir rubriques «Remarques particulières», «Remarques concernant la manipulation».
• +Le débit de perfusion initial ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure). Le débit de perfusion peut être réduit en cas d'apparition de réactions liées à la perfusion.
• +Une fois la tolérance du patient suffisamment établie, le débit de perfusion peut être augmenté à chaque perfusion suivante, par incréments de 0,05 à 0,083 mg/min (par incréments de 3 à 5 mg/h). Dans des études cliniques, l'administration a été réduite à 90 minutes chez des patients ayant un poids corporel ≥30 kg, sur la base de la tolérance individuelle des patients.
• +Chez les patients ayant un poids < 30 kg, le débit de perfusion maximal doit rester inchangé à 0,25 mg/min (15 mg/h).
• -Enfants et adolescents
• -La sécurité et l'efficacité de Fabrazyme chez les enfants âgés de 0 à 7 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section «Propriétés/Effets» mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants âgés de 0 à 7 ans.
• +Population pédiatrique
• +La sécurité et l'efficacité de Fabrazyme chez les enfants âgés de 0 à 7 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique «Propriétés/Effets», mais aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants âgés de 0 à 7 ans.
• +Chez les patients ayant un poids < 30 kg, le débit de perfusion maximal doit rester inchangé à 0,25 mg/min (15 mg/h).
• +
• -Hypersensibilité (réaction anaphylactique) par rapport au principe actif du médicament ou à l'un des autres composants, mettant en jeu le pronostic vital.
• +Hypersensibilité (réaction anaphylactique) au principe actif du médicament ou à l'un des autres composants, mettant en jeu le pronostic vital.
• -Il faut s'attendre à ce que la quasi-totalité des patients développe des anticorps IgG contre l'agalsidase bêta à la dose initiale conseillée, pour la plupart au cours des trois mois suivant le début du traitement.
• -Après une période de traitement allant jusqu'à deux ans, une réduction significative du titre d'anticorps a été observée chez 63% des patients qui présentaient une positivité des anticorps.
• -Les 37% des patients restants ont présenté un titre d'anticorps en plateau.
• +Il faut s'attendre à ce que la quasi-totalité des patients développe des anticorps IgG contre l'agalsidase bêta à la dose initiale recommandée, pour la plupart au cours des 3 mois suivant le début du traitement.
• +Après une période de traitement allant jusqu'à deux ans, une réduction significative du titre d'anticorps a été observée chez 63 % des patients qui présentaient une positivité des anticorps.
• +Les 37 % des patients restants ont présenté un titre d'anticorps en plateau.
• -Les patients possédant des anticorps contre l'agalsidase bêta présentent un risque plus élevé de réactions liées à la perfusion, définies comme tout événement indésirable lié à la perfusion, intervenant au cours ou avant la fin de la journée de perfusion (voir section «Effets indésirables»).
• +Les patients possédant des anticorps contre l'agalsidase bêta présentent un risque plus élevé de réactions liées à la perfusion, définies comme tout événement indésirable lié à la perfusion, intervenant au cours ou avant la fin de la journée de perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Dans un premier temps, environ la moitié des patients ont présenté des réactions liées à la perfusion (voir section «Effets indésirables»). Lors de l'essai clinique de phase III et de sa prolongation, les réactions liées à la perfusion ont pu être maîtrisées par réduction du débit de perfusion et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.
• +Dans un premier temps, environ la moitié des patients ont présenté des réactions liées à la perfusion (voir rubrique «Effets indésirables»). Lors de l'essai clinique de phase III et de sa prolongation, les réactions liées à la perfusion ont pu être maîtrisées par réduction du débit de perfusion et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.
• -Les patients ayant connu des réactions liées à la perfusion légères ou modérées lors du traitement par l'agalsidase bêta dans le cadre d'essais cliniques ont poursuivi le traitement après réduction de la vitesse de perfusion (~0,15 mg/min; 10 mg/h) et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.
• +Les patients ayant connu des réactions liées à la perfusion légères ou modérées lors du traitement par l'agalsidase bêta dans le cadre d'essais cliniques ont poursuivi le traitement après réduction du débit de perfusion (~0,15 mg/min; 10 mg/h) et traitement préalable par antihistaminiques, paracétamol, ibuprofène et/ou corticostéroïdes.
• +Excipients
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +
• -Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi de Fabrazyme chez la femme enceinte.
• -Une expérimentation animale ne révèle aucune toxicité directe ou indirecte sur le développement embryonnaire et le développement fœtal (voir section «Données précliniques»).
• -Le médicament ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
• +À ce jour, seul un nombre très restreint d'expériences a été réalisé en ce qui concerne l'emploi de Fabrazyme chez la femme enceinte.
• +Des expérimentations animales n'ont révélé aucun effet nocif direct ou indirect sur la santé en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation de Fabrazyme pendant la grossesse doit être évitée par mesure de sécurité.
• -L'agalsidase bêta est susceptible d'être excrétée dans le lait maternel. Aucune donnée n'étant disponible sur les effets chez les nouveau-nés de l'exposition à l'agalsidase bêta par l'intermédiaire du lait maternel, il est recommandé de ne pas allaiter pendant l'utilisation de Fabrazyme.
• +L'agalsidase bêta est excrétée dans le lait maternel. On ignore si l'agalsidase bêta a des effets chez les nouveau-nés/enfants. Il convient de décider si l'allaitement doit être interrompu, si le traitement par Fabrazyme doit être interrompu ou s'il est nécessaire de renoncer au traitement par Fabrazyme. Pour ce faire, il convient de tenir compte aussi bien des bénéfices de l'allaitement pour l'enfant que des bénéfices du traitement pour la femme.
• +Fertilité
• +Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer les effets potentiels de Fabrazyme sur la fertilité.
• -Les effets indésirables (EI) rapportés en relation à Fabrazyme chez un total de 121 patients (111 hommes et 10 femmes) traités par au moins une perfusion avec une dose de 1 mg/kg sur une période de traitement allant jusqu'à 5 ans sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction des classes de systèmes d'organes et de leur fréquence (très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 à <1/10 et occasionnels ≥1/1000 à <1/100). Étant donné le nombre relativement petit de patients traités, la survenue d'un EI chez un seul patient est définie comme «occasionnelle». Les EI ont été en règle générale d'intensité légère à modérée.
• +Les effets indésirables (EI) rapportés en relation avec Fabrazyme chez un total de 121 patients (111 hommes et 10 femmes) traités par au moins une perfusion avec une dose de 1 mg/kg sur une période de traitement allant jusqu'à 5 ans sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante (très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100 à <1/10 occasionnels ≥1/1000 à <1/100). Étant donné le nombre relativement petit de patients traités, la survenue d'un EI chez un seul patient est définie comme «occasionnelle». Les EI ont été en règle générale d'intensité légère à modérée.
• -Fréquents: Rhinopharyngite
• -Occasionnels: Rhinite
• +Fréquents: Rhinopharyngite.
• +Occasionnels: Rhinite.
• -Très fréquents: Céphalées, paresthésie
• -Fréquents: Vertiges, somnolence, léthargie, hypoesthésie, syncope, sensation de brûlure
• -Occasionnels: Hyperesthésie, tremblements
• +Très fréquents: Céphalées, paresthésie.
• +Fréquents: Vertiges, somnolence, léthargie, hypoesthésie, syncope, sensation de brûlure.
• +Occasionnels: Hyperesthésie, tremblements.
• -Fréquents: Larmoiement accru, troubles visuels
• -Occasionnels: Prurit oculaire, hyperémie oculaire
• +Fréquents: Larmoiement accru, troubles visuels.
• +Occasionnels: Prurit oculaire, hyperémie oculaire.
• -Fréquents: Acouphènes, vertiges
• -Occasionnels: Gonflement auriculaire, otalgie
• +Fréquents: Acouphènes, vertiges.
• +Occasionnels: Gonflement auriculaire, otalgie.
• -Fréquents: Tachycardie, bradycardie, palpitations
• -Occasionnels: Bradycardie sinusale
• +Fréquents: Tachycardie, bradycardie, palpitations.
• +Occasionnels: Bradycardie sinusale.
• -Très fréquents: Érythème facial
• -Fréquents: Hypertension artérielle, pâleur, hypotension, bouffées de chaleur
• -Occasionnels: Sensation de froid en périphérie
• +Très fréquents: Érythème facial.
• +Fréquents: Hypertension artérielle, pâleur, hypotension, bouffées de chaleur.
• +Occasionnels: Sensation de froid en périphérie.
• -Fréquents: Dyspnée, congestion nasale, sensation de constriction pharyngée, toux sifflante
• -Occasionnels: Bronchospasme, exacerbation de la dyspnée, douleurs pharyngolaryngées, rhinorrhée, tachypnée, congestion des voies respiratoires supérieures
• -Fréquence indéterminée: Hypoxie
• +Fréquents: Dyspnée, congestion nasale, sensation de constriction pharyngée, toux sifflante.
• +Occasionnels: Bronchospasme, exacerbation de la dyspnée, douleurs pharyngolaryngées, rhinorrhée, tachypnée, congestion des voies respiratoires supérieures.
• +Fréquence inconnue: Hypoxie.
• -Très fréquents: Nausées, vomissements
• -Fréquents: Douleurs abdominales, diarrhée, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale
• -Occasionnels: Dyspepsie, dysphagie, hypoesthésie buccale, gêne gastrique
• +Très fréquents: Nausées, vomissements.
• +Fréquents: Douleurs abdominales, diarrhée, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale.
• +Occasionnels: Dyspepsie, dysphagie, hypoesthésie buccale, gêne gastrique.
• -Fréquents: Prurit, urticaire, éruption cutanée, érythème, prurit généralisé, éruption maculo-papuleuse, gonflement du visage
• -Occasionnels: Œdème angioneurotique, livedo reticularis, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, trouble de la pigmentation cutanée, gêne cutanée
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Fréquents: Douleurs des extrémités, myalgies, arthralgies, dorsalgies
• -Occasionnels: Contractures musculaires
• +Fréquents: Prurit, urticaire, éruption cutanée, érythème, prurit généralisé, éruption maculo-papuleuse, gonflement du visage.
• +Occasionnels: Œdème angioneurotique, livedo reticularis, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, trouble de la pigmentation cutanée, gêne cutanée.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fréquents: Douleurs des extrémités, myalgies, arthralgies, dorsalgies.
• +Occasionnels: Contractures musculaires.
• -Très fréquents: Frissons, fièvre, sensation de froid
• -Fréquents: Gêne thoracique, sensation de chaleur, fatigue, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, asthénie, douleurs, œdème facial, hyperthermie
• -Occasionnels: Sensation alternante de chaleur et de froid, syndrome grippal, douleurs au site de la perfusion, réactions au site de la perfusion, thrombose au site de l'injection, malaise, œdème
• +Très fréquents: Frissons, fièvre, sensation de froid.
• +Fréquents: Gêne thoracique, sensation de chaleur, fatigue, œdèmes périphériques, douleurs thoraciques, asthénie, douleurs, œdème facial, hyperthermie.
• +Occasionnels: Sensation alternante de chaleur et de froid, syndrome grippal, douleur au site de perfusion, réactions au site de perfusion, thrombose au site de l'injection, malaise, œdème.
• -Fréquence indéterminée: Diminution de la saturation en oxygène.
• +Fréquence inconnue: Diminution de la saturation en oxygène.
• -Les réactions liées à la perfusion ont pu être contrôlées par une diminution du débit de la perfusion et par l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes. Soixante-sept pour cent (67%) des patients ont développé au moins une réaction liée à la perfusion. La fréquence de ces réactions a diminué avec le temps. La majorité de ces réactions peuvent être attribuées à la formation d'anticorps IgG et/ou à l'activation du complément. Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence.
• -Patients pédiatriques
• -Des données limitées issues des essais cliniques suggèrent que le profil de tolérance d'un traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques, âgés de 5-7 ans traités soit à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines, soit à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines, est comparable au profil de sécurité des patients (de plus de 7 ans) traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.
• +Les réactions liées à la perfusion ont pu être contrôlées par une diminution du débit de la perfusion et par l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes. Soixante-sept pour cent (67 %) des patients ont développé au moins une réaction liée à la perfusion. La fréquence de ces réactions a diminué avec le temps. La majorité de ces réactions peuvent être attribuées à la formation d'anticorps IgG et/ou à l'activation du complément. Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence.
• +Population pédiatrique
• +Des données limitées issues des essais cliniques suggèrent que le profil de tolérance d'un traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques, âgés de 5 à 7 ans traités soit à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines, soit à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines, est comparable au profil de sécurité des patients (de plus de 7 ans) traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.
• -Après perfusion intraveineuse, l'agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement par le truchement des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines.
• +Après perfusion intraveineuse, l'agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement par l'intermédiaire des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines.
• -L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre de deux études menées chez 47 enfants et adolescents de plus de 5 ans, d'une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes), d'une étude d'extension en ouvert, et la littérature scientifique publiée.
• -Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s'est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.
• -Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo, l'efficacité de Fabrazyme® à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette clairance du GL3 a été obtenue chez 69% (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p<0,001).
• -Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le cœur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l'agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p<0,001).
• -Dans le cadre de l'extension en ouvert de cette étude au cours de laquelle tous les 49 patients ont été traités par Fabrazyme, on a également constaté une diminution constante des taux plasmatiques de GL-3 et une élimination des dépôts de GL-3 de l'endothélium des vaisseaux cutanés (86% après 54 mois). On a aussi constaté une élimination de 80% du GL-3 au niveau de l'endothélium cardiaque et de 100% au niveau de l'endothélium rénal dans deux séries correspondantes de 8 patients chez lesquels une biopsie a été effectuée après 54 mois de traitement.
• +L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre de deux études menées chez 47 enfants et adolescents de plus de 5 ans, d'une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes), d'une étude d'extension en ouvert, et la littérature scientifique publiée. Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s'est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.
• +Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo réalisé auprès de 58 patients atteints du phénotype classique de la maladie de Fabry (56 hommes et 2 femmes), l'efficacité de Fabrazyme à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette clairance du GL-3 a été obtenue chez 69 % (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p < 0,001).
• +Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le cœur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l'agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p < 0,001).
• +Dans le cadre de l'extension en ouvert de cette étude au cours de laquelle tous les 49 patients ont été traités par Fabrazyme, on a également constaté une diminution constante des taux plasmatiques de GL-3 et une élimination des dépôts de GL-3 de l'endothélium des vaisseaux cutanés (86 % après 54 mois). On a aussi constaté une élimination de 80 % du GL-3 au niveau de l'endothélium cardiaque et de 100 % au niveau de l'endothélium rénal dans deux séries correspondantes de 8 patients chez lesquels une biopsie a été effectuée après 54 mois de traitement.
• -Une autre étude contrôlée contre placebo a été menée en double aveugle chez 82 patients pour déterminer si Fabrazyme® réduisait le taux de survenue d'événements rénaux, cardiaques ou cérébrovasculaires ou de décès. Le taux des événements cliniques était plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme® que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque de 53% de la population en intention de traiter (p=0,0577); réduction du risque de 61% de la population traitée per-protocole (p=0,0341). Ce résultat était comparable pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.
• -Deux larges études observationnelles ont suivi un groupe de patients (n=89 à 105) qui ont été maintenus à une posologie standard de Fabrazyme (1,0 mg/kg toutes les 2 semaines), ou affectés à une posologie inférieure de Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg toutes les 2 semaines) suivi d'un changement de traitement vers l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines) ou directement à l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines). Compte-tenu de la conception de ces études observationnelles, multi-centriques, dans un contexte clinique de vie réelle, il y a des facteurs confusionnels qui influençent l'interprétation des résultats, dont la sélection des patients et leur affectation aux groupes de traitement et les paramètres rendus disponibles par les différents centres au cours du temps. Du fait de la rareté de la maladie de Fabry, les effectifs de ces études observationnelles se sont recoupés, et les groupes de traitement dans les deux études respectives étaient réduits. De plus, la plupart des patients atteints d'une forme plus sévère de la maladie, en particulier les hommes, ont continué leur traitement à la posologie standard de Fabrazyme, alors qu'un changement de traitement médicamenteux a été instauré plus fréquemment chez les patients atteints d'une forme moins sévère de la maladie ainsi que chez les femmes. Les comparaisons entre ces groupes doivent de ce fait être réalisées avec précaution.
• -Le groupe de patients traités à posologie standard de Fabrazyme n'a présenté aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque, rénale ou neurologique ni dans les symptômes liés à la maladie de Fabry. De façon similaire, aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque et neurologique n'a été observé chez les patients du groupe pour lequel la posologie de Fabrazyme a été diminuée. Cependant, une détérioration des paramètres rénaux, mesurée par une estimation du débit de filtration glomérulaire (eDFG), a été observée chez les patients traités à posologie réduite (p<0,05). Les diminutions annuelles de l'eDFG ont été atténuées chez les patients qui sont repassés à la posologie standard de Fabrazyme. Ces résultats concordent avec les données de suivi sur 10 ans issues du «Canadian Fabry Disease Initiative Registry».
• -Dans les études observationnelles une augmentation des symptomes liée à la maladie de Fabry (tels que douleurs gastrointestinales, diarrhées) a été observée chez les patients pour lesquels la posologie d'algalsidase bêta a été diminuée.
• +Une autre étude contrôlée contre placebo a été menée en double aveugle chez 82 patients atteints du phénotype classique de la maladie de Fabry (72 hommes et 10 femmes) pour déterminer si Fabrazyme réduisait le taux de survenue d'événements rénaux, cardiaques ou cérébrovasculaires ou de décès. Le taux des événements cliniques était plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque = 53 % de la population en intention de traiter [p = 0,0577]; réduction du risque de 61 % de la population traitée per-protocole [p = 0,0341]). Ce résultat était comparable pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.
• +Deux larges études observationnelles ont suivi un groupe de patients (n = 89 à 105) qui ont été maintenus à une posologie standard de Fabrazyme (1,0 mg/kg toutes les 2 semaines), ou affectés à une posologie inférieure de Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg toutes les 2 semaines) suivi d'un changement de traitement vers l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines) ou en passant directement à l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines). Compte-tenu de la conception de ces études observationnelles, multi-centriques, dans un contexte clinique de vie réelle, il y a des facteurs confusionnels qui influencent l'interprétation des résultats, dont la sélection des patients et leur affectation aux groupes de traitement et les paramètres rendus disponibles par les différents centres au cours du temps. Du fait de la rareté de la maladie de Fabry, les effectifs de ces études observationnelles se sont recoupés, et les groupes de traitement dans les deux études respectives étaient réduits. De plus, la plupart des patients atteints d'une forme plus sévère de la maladie, en particulier les hommes, ont continué leur traitement à la posologie standard de Fabrazyme, alors qu'un changement de traitement médicamenteux a été instauré plus fréquemment chez les patients atteints d'une forme moins sévère de la maladie ainsi que chez les femmes. Les comparaisons entre les groupes doivent de ce fait être évaluées avec précaution.
• +Le groupe de patients traités à posologie standard de Fabrazyme n'a présenté aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque, rénale ou neurologique ni dans les symptômes liés à la maladie de Fabry. De façon similaire, aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque et neurologique n'a été observé chez les patients du groupe pour lequel la posologie de Fabrazyme a été diminuée. Cependant, une détérioration des paramètres rénaux, mesurée par une estimation du débit de filtration glomérulaire (DFGe), a été observée chez les patients traités à posologie réduite (p < 0,05). Les diminutions annuelles du DFGe ont été atténuées chez les patients qui sont repassés à la posologie standard de Fabrazyme. Ces résultats concordent avec les données de suivi sur 10 ans issues du «Canadian Fabry Disease Initiative Registry».
• +Dans les études observationnelles, une augmentation des symptômes liée à la maladie de Fabry (tels que douleurs gastrointestinales, diarrhées) a été observée chez les patients pour lesquels la posologie d'agalsidase bêta a été diminuée.
• -Au cours de l'étude pédiatrique en ouvert, 16 patients (14 garçons et 2 filles) âgés de 8 à 16 ans ont été traités pendant une année à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. La symptomatologie de la maladie n'était que très peu différente au début de l'étude, l'âge moyen auquel la symptomatologie est apparue était de 7,5 ans et le diagnostic a été posé en moyenne à l'âge de 9 ans. Chez tous les garçons, une élimination du GL-3 au niveau de l'endothélium des vaisseaux cutanés ainsi qu'une réduction des taux plasmatiques de GL-3 ont été constatées. Aucun examen portant sur l'élimination au niveau des organes n'a été effectué. Chez les deux filles, les taux initiaux de GL-3 dans le plasma et au niveau des biopsies cutanées ne présentaient pas de particularités. L'utilité du traitement chez les filles et les adolescentes ne peut donc pas être évaluée.
• -Dans une autre étude pédiatrique sur 5 ans en ouvert, 31 patients masculins agés de 5 à 18 ans ont été randomisés avant la survenue de tout évènement clinique affectant les organes majeurs et traités par Fabrazyme à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines. Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes de traitement. Après l'inclusion, lors du traitement chez 19/27 patients ont terminé l'étude sans augmentation de dose, le taux des inclusions de GL-3 au sein de l'endothélium vasculaire cutané superficiel s'est réduit à zéro ou maintenu à zéro à chaque évaluation. Les biopsies rénales réalisées à l'inclusion et à 5 ans ont été obtenues dans un sousgroupe de 6 patients: chez tous les patients, le taux des inclusions de GL-3 de l'endothelium vasculaire a été réduit ou ramené à zéro mais une variabilité importante du taux de GL-3 des podocytes a été observée, avec une réduction chez 3 patients. Dix(10) patients satisfaisaient au critère 10 d'augmentation de dose du protocole, deux (2) ont eu une augmentation de dose à la dose recommandée de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.
• +Au cours de l'étude pédiatrique en ouvert, 16 patients (14 garçons et 2 filles) âgés de 8 à 16 ans ont été traités pendant 1 année à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. La symptomatologie de la maladie n'était que très légèrement différente au début de l'étude, l'âge moyen auquel la symptomatologie est apparue était de 7,5 ans et le diagnostic a été posé en moyenne à l'âge de 9 ans. Chez tous les garçons, une élimination du GL-3 au niveau de l'endothélium des vaisseaux cutanés ainsi qu'une réduction des taux plasmatiques de GL-3 ont été constatées. Aucun examen portant sur l'élimination au niveau des organes n'a été effectué. Chez les deux filles, les taux initiaux de GL-3 dans le plasma et au niveau des biopsies cutanées ne présentaient pas de particularités. L'utilité du traitement chez les filles et les adolescentes ne peut donc pas être évaluée.
• +Dans une autre étude pédiatrique sur 5 ans en ouvert, 31 patients masculins agés de 5 à 18 ans ont été randomisés avant la survenue d'évènements cliniques affectant les organes majeurs et traités par Fabrazyme à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines. Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes de traitement. Après l'inclusion, lors du traitement chez 19/27 patients ont terminé l'étude sans augmentation de dose, le taux des inclusions de GL-3 au sein de l'endothélium vasculaire cutané superficiel s'est réduit à zéro ou maintenu à zéro à chaque évaluation. Les biopsies rénales réalisées à l'inclusion et à 5 ans ont été obtenues dans un sous-groupe de 6 patients: chez tous les patients, le taux des inclusions de GL-3 de l'endothelium vasculaire a été réduit ou ramené à zéro mais une variabilité importante du taux de GL-3 des podocytes a été observée, avec une réduction chez 3 patients. Dix (10) patients satisfaisaient au critère d'augmentation de dose du protocole, deux (2) ont eu une augmentation de dose à la dose recommandée de 1,0 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines.
• -La pharmacocinétique de Fabrazyme a aussi été évaluée dans deux études pédiatriques. Dans une des deux études, 15 patients pédiatriques âgés de 8,5 à 16 ans et pesant entre 27,1 et 64,9 kg avec des données pharmacocinétiques disponibles, ont été traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. Le poids corporel n'a exercé aucune influence sur la clairance de l'agalsidase bêta: la clairance (CL) plasmatique était de 77 ml/min avec un volume de distribution à l'état d'équilibre(Vss) de 2,6 l et la demi-vie moyenne d'élimination était de 55 min.
• +La pharmacocinétique de Fabrazyme a aussi été évaluée dans deux études pédiatriques. Dans une des deux études, 15 patients pédiatriques âgés de 8,5 à 16 ans et pesant entre 27,1 et 64,9 kg avec des données pharmacocinétiques disponibles, ont été traités à la dose de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines. Le poids corporel n'a exercé aucune influence sur la clairance de l'agalsidase bêta: la clairance (CL) plasmatique était de 77 ml/min avec un volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 2,6 l et la demi-vie moyenne d'élimination était de 55 min.
• -Dans une autre étude incluant 30 patients pédiatriques âgés de 5 à 18 ans avec des données pharmacocinétiques disponibles, traités selon deux 2 doses plus faibles à 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines et à 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines, la CL moyenne était respectivement de 4,6 et 2,3 ml/min/kg, la Vss moyenne était respectivement de 0,27 et 0,22 l/kg et la demi-vie d'élimination moyenne était respectivement de 88 et 107 minutes. Après une séroconversion à IgG, il n'y a pas eu de modification apparente dans la CL (resp. +24% et +6%), alors que la Vss était de 1,8 et 2,2 fois supérieure, avec un effet net d'une diminution légère de la Cmax ( jusqu'à -34% et -11% resp.) et pas de modification de l'AUC (resp. -19% et -6%).
• +Dans une autre étude incluant 30 patients pédiatriques âgés de 5 à 18 ans avec des données pharmacocinétiques disponibles, traités selon deux doses plus faibles à 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines et à 1,0 mg/kg de poids corporel toutes les 4 semaines, la CL moyenne était respectivement de 4,6 et 2,3 ml/min/kg, la Vss moyenne était respectivement de 0,27 et 0,22 l/kg et la demi-vie d'élimination moyenne était respectivement de 88 et 107 minutes. Après une séroconversion à IgG, il n'y a pas eu de modification apparente dans la CL (resp. +24 % et +6 %), alors que la Vss était de 1,8 et 2,2 fois supérieure, avec un effet net d'une diminution légère de la Cmax (jusqu'à -34 % et -11 % resp.) et pas de modification de l'AUC (resp. -19 % et -6 %).
• -Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 35 mg d'agalsidase bêta. Après reconstitution avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml (35 mg/7 ml) d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir section «Remarques concernant la manipulation»).
• +Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 35 mg d'agalsidase bêta. Après reconstitution avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml (35 mg/7 ml) d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• -Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 5 mg d'agalsidase bêta. Après reconstitution avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir section «Remarques concernant la manipulation»).
• +Chaque flacon de Fabrazyme contient une teneur nominale de 5 mg d'agalsidase bêta. Après reconstitution avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de Fabrazyme contient 5 mg/ml d'agalsidase bêta. La solution reconstituée doit ensuite être diluée (voir rubrique «Remarques concernant la manipulation»).
• -Conserver au réfrigérateur (2 – 8 °C). Garder hors de la portée des enfants.
• +Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). Tenir hors de portée des enfants.
• -La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avant la perfusion avec de l'eau pour préparations injectables, diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9%, puis administrée par perfusion intraveineuse. Utiliser une technique aseptique.
• +La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avant la perfusion avec de l'eau pour préparations injectables, diluée dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 %, puis administrée par perfusion intraveineuse. Utiliser une technique aseptique.
• -Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 35 mg avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l'eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur l'agglomérat lyophilisé. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons.
• +Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 35 mg avec 7,2 ml d'eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l'eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur le lyophilisat. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons.
• -Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 5 mg avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l'eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur l'agglomérat lyophilisé. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons.
• +Reconstituer le contenu de chaque flacon de Fabrazyme 5 mg avec 1,1 ml d'eau pour préparations injectables en évitant tout impact puissant de l'eau pour préparations injectables sur la poudre et la formation de mousse. À cette fin, laisser couler l'eau pour préparations injectables goutte à goutte le long de la paroi intérieure du flacon et non pas directement sur le lyophilisat. Rouler et incliner délicatement chaque flacon. Ne pas retourner, agiter ou secouer les flacons.
• -Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux prescriptions locales en vigueur.
• -Avant d'ajouter le volume reconstitué de Fabrazyme nécessaire pour la dose du patient, il est recommandé de retirer un volume égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% de la poche de perfusion.
• +Les produits non utilisés ou les déchets doivent être éliminés conformément aux prescriptions locales en vigueur.
• +Avant d'ajouter le volume reconstitué de Fabrazyme nécessaire pour la dose du patient, il est recommandé de retirer un volume égal de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % de la poche de perfusion.
• -Injecter lentement la solution reconstituée directement dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (et non dans l'espace restant rempli d'air) jusqu'à obtenir une concentration finale comprise entre 0,05 mg/ml et 0,7 mg/ml. Déterminer le volume total de la solution de chlorure de sodium à 0,9% nécessaire pour la perfusion (entre 50 et 500 ml) en fonction de la posologie individuelle. Utiliser au moins 50 ml pour les doses inférieures à 35 mg, au moins 100 ml pour les doses de 35 à 70 mg, au moins 250 ml pour les doses de 70 à 100 mg et, pour les doses supérieures à 100 mg, n'utiliser que 500 ml. Retourner la poche de perfusion avec précaution ou la masser légèrement afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter de façon excessive la poche de perfusion.
• +Injecter lentement la solution reconstituée directement dans la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (et non dans l'espace restant rempli d'air) jusqu'à obtenir une concentration finale comprise entre 0,05 mg/ml et 0,7 mg/ml. Déterminer le volume total de la solution de chlorure de sodium à 0,9 % nécessaire pour la perfusion (entre 50 et 500 ml) en fonction de la posologie individuelle. Utiliser au moins 50 ml pour les doses inférieures à 35 mg, au moins 100 ml pour les doses de 35 à 70 mg, au moins 250 ml pour les doses de 70 à 100 mg et, pour les doses supérieures à 100 mg, n'utiliser que 500 ml. Retourner la poche de perfusion avec précaution ou la masser légèrement afin de mélanger la solution diluée. Ne pas secouer ni agiter de façon excessive la poche de perfusion.
• -Il est recommandé d'administrer la solution diluée à travers un filtre en ligne de 0,2 μm à faible fixation protéinique afin de retenir toutes les particules de protéines, ce qui n'entraînera pas de perte de l'activité de l'agalsidase bêta. La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) afin de minimiser l'éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être progressivement augmentée lors des perfusions suivantes.
• +Il est recommandé d'administrer la solution diluée à travers un filtre en ligne de 0,2 μm à faible fixation protéinique afin de retenir toutes les particules de protéines, ce qui n'entraînera pas de perte de l'activité de l'agalsidase bêta. Le débit de perfusion i. v. initial ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure). Le débit de perfusion peut être réduit en cas d'apparition de réactions liées à la perfusion.
• +Une fois la tolérance du patient suffisamment établie, la vitesse de perfusion peut être augmentée à chaque perfusion suivante, par incréments de 0,05 à 0,083 mg/min (par incréments de 3 à 5 mg/h). Dans des études cliniques, l'administration a été réduite à 90 minutes chez des patients ayant un poids corporel ≥30 kg, sur la base de la tolérance individuelle des patients.
• +Chez les patients ayant un poids < 30 kg, le débit de perfusion maximal doit rester inchangé à 0,25 mg/min (15 mg/h).
• -35 mg 1 flacon par boîte (A)
• -5 mg 1 flacon par boîte (A)
• +35 mg: 1 flacon par boîte (A)
• +5 mg: 1 flacon par boîte (A)
• -Sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• -Mai 2021
• +Février 2024.