• -Les données concernant l'efficacité et la sécurité ont été évaluées pour une durée de traitement allant jusqu'à 18 mois.
• -Après une dose initiale de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines pendant une période de 6 mois, une dose de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pourrait être suffisante pour maintenir l'élimination du GL-3. Les données à ce sujet sont limitées (21 patients, durée de traitement de 18 mois, voir section «Propriétés/Effets»).
• -La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire, hétérogène et multisystémique affectant à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en α-galactosidase, hydrolase lysosomale qui catalyse l'hydrolyse des glycosphingolipides, notamment le globotriaosylcéramide (GL-3), en galactose terminal et céramide dihexoside. L'activité réduite ou nulle de l'α-galactosidase provoque une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques (complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires) mettant en jeu le pronostic vital du patient. L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour dégrader le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d'inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l'apparition de troubles irréversibles.
• +La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire, hétérogène et multisystémique affectant à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en α-galactosidase, hydrolase lysosomale qui catalyse l'hydrolyse des glycosphingolipides, notamment le globotriaosylcéramide (GL-3), en galactose terminal et céramide dihexoside. L'activité réduite ou nulle de l'α-galactosidase se traduit par la présence de concentrations élevées de GL-3 et de sa forme soluble associée lyso-GL-3 dans le plasma ainsi qu'une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques (complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires) mettant en jeu le pronostic vital du patient. L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour dégrader le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d'inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l'apparition de troubles irréversibles.
• -L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre de deux études menées chez 47 enfants et adolescents de plus de 5 ans, d'une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes) et d'une étude d'extension en ouvert. Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s'est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.
• -Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo, l'efficacité de Fabrazyme à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette clairance du GL3 a été obtenue chez 69% (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p<0,001).
• +L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans le cadre de deux études menées chez 47 enfants et adolescents de plus de 5 ans, d'une étude de recherche de dose, de deux études contrôlées contre placebo menées en double aveugle (incluant aussi deux patientes), d'une étude d'extension en ouvert, et la littérature scientifique publiée.
• +Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction significative du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du cœur, de la peau et du plasma à toutes les doses étudiées. La clairance plasmatique de GL-3 s'est avérée dose-dépendante, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées dose-dépendantes.
• +Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo, l'efficacité de Fabrazyme® à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette clairance du GL3 a été obtenue chez 69% (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p<0,001).
• -Une autre étude contrôlée contre placebo a été menée en double aveugle chez 82 patients pour déterminer si Fabrazyme réduisait le taux de survenue d'événements rénaux, cardiaques ou cérébrovasculaires ou de décès. Le taux des événements cliniques était plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque de 53% de la population en intention de traiter (p=0,0577); réduction du risque de 61% de la population traitée per-protocole (p=0,0341). Ce résultat était comparable pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.
• -Les résultats de ces études indiquent que le traitement par Fabrazyme à la dose de 1 mg/kg toutes les deux semaines présente des avantages quant aux principaux critères cliniques chez les patients atteints de maladie de Fabry de stade précoce ou avancé. En raison de la lente progression de cette affection, une détection et un traitement précoces peuvent s'avérer primordiaux pour obtenir les meilleurs résultats.
• -Une autre étude a été menée chez 21 hommes âgés en moyenne de 34 ans qui ont reçu dans un premier temps 1,0 mg/kg d'agalsidase bêta toutes les 2 semaines pendant 6 mois, puis 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 18 mois supplémentaires. La plupart de ces patients présentaient des symptômes de la maladie de Fabry tels qu'angiokératome, acroparesthésies, hypertrophie ventriculaire gauche, protéinurie et douleurs. 9 patients avaient un taux de filtration glomérulaire <90 ml/min et 6 patients avaient un rapport protéines/créatinine >1,0. Le critère d'évaluation principal était la détermination de la somme des scores du GL-3 (biopsie après 6 et 24 mois) dans les différents types de cellules rénales. Celle-ci est passée d'une valeur initiale de 13,7 à 4,5 après 6 mois et à 3,4 après 24 mois. Chez un patient, la dose a de nouveau été augmentée à 1 mg/kg toutes les 2 semaines en raison d'une néphropathie progressive. Trois autres patients ont présenté une légère augmentation des scores du GL-3 dans les reins ainsi que dans la peau entre le 6e et le 24e mois, qui semblait être liée à un taux élevé d'anticorps anti-agalsidase bêta. Aucune différence significative quant aux paramètres de la fonction rénale chez 20 patients n'a été établie. Les données ne permettent pas encore de tirer de conclusion sur l'efficacité à long terme.
• +Une autre étude contrôlée contre placebo a été menée en double aveugle chez 82 patients pour déterminer si Fabrazyme® réduisait le taux de survenue d'événements rénaux, cardiaques ou cérébrovasculaires ou de décès. Le taux des événements cliniques était plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme® que parmi ceux traités par placebo (réduction du risque de 53% de la population en intention de traiter (p=0,0577); réduction du risque de 61% de la population traitée per-protocole (p=0,0341). Ce résultat était comparable pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.
• +Deux larges études observationnelles ont suivi un groupe de patients (n=89 à 105) qui ont été maintenus à une posologie standard de Fabrazyme (1,0 mg/kg toutes les 2 semaines), ou affectés à une posologie inférieure de Fabrazyme (0,3-0,5 mg/kg toutes les 2 semaines) suivi d'un changement de traitement vers l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines) ou directement à l'agalsidase alfa (0,2 mg/kg toutes les 2 semaines). Compte-tenu de la conception de ces études observationnelles, multi-centriques, dans un contexte clinique de vie réelle, il y a des facteurs confusionnels qui influençent l'interprétation des résultats, dont la sélection des patients et leur affectation aux groupes de traitement et les paramètres rendus disponibles par les différents centres au cours du temps. Du fait de la rareté de la maladie de Fabry, les effectifs de ces études observationnelles se sont recoupés, et les groupes de traitement dans les deux études respectives étaient réduits. De plus, la plupart des patients atteints d'une forme plus sévère de la maladie, en particulier les hommes, ont continué leur traitement à la posologie standard de Fabrazyme, alors qu'un changement de traitement médicamenteux a été instauré plus fréquemment chez les patients atteints d'une forme moins sévère de la maladie ainsi que chez les femmes. Les comparaisons entre ces groupes doivent de ce fait être réalisées avec précaution.
• +Le groupe de patients traités à posologie standard de Fabrazyme n'a présenté aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque, rénale ou neurologique ni dans les symptômes liés à la maladie de Fabry. De façon similaire, aucun changement significatif dans les fonctions cardiaque et neurologique n'a été observé chez les patients du groupe pour lequel la posologie de Fabrazyme a été diminuée. Cependant, une détérioration des paramètres rénaux, mesurée par une estimation du débit de filtration glomérulaire (eDFG), a été observée chez les patients traités à posologie réduite (p<0,05). Les diminutions annuelles de l'eDFG ont été atténuées chez les patients qui sont repassés à la posologie standard de Fabrazyme. Ces résultats concordent avec les données de suivi sur 10 ans issues du «Canadian Fabry Disease Initiative Registry».
• +Dans les études observationnelles une augmentation des symptomes liée à la maladie de Fabry (tels que douleurs gastrointestinales, diarrhées) a été observée chez les patients pour lesquels la posologie d'algalsidase bêta a été diminuée.
• -Dans une autre étude pédiatrique sur 5 ans en ouvert, 31 patients masculins agés de 5 à 18 ans ont été randomisés avant la survenue de tout évènement clinique affectant les organes majeurs et traités par Fabrazyme à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines. Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes de traitement. Après l'inclusion, lors du traitement chez 19/27 patients ont terminé l'étude sans augmentation de dose, le taux des inclusions de GL-3 au sein de l'endothélium vasculaire cutané superficiel s'est réduit à zéro ou maintenu à zéro à chaque évaluation. Les biopsies rénales réalisées à l'inclusion et à 5 ans ont été obtenues dans un sous-groupe de 6 patients: chez tous les patients, le taux des inclusions de GL-3 de l'endothélium vasculaire a été réduit ou ramené à zéro mais une variabilité importante du taux de GL-3 des podocytes a été observée, avec une réduction chez 3 patients. Dix(10) patients satisfaisaient au critère d'augmentation de dose du protocole, deux (2) ont eu une augmentation de dose à la dose recommandée de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.
• +Dans une autre étude pédiatrique sur 5 ans en ouvert, 31 patients masculins agés de 5 à 18 ans ont été randomisés avant la survenue de tout évènement clinique affectant les organes majeurs et traités par Fabrazyme à la dose de 0,5 mg/kg toutes les 2 semaines ou de 1,0 mg/kg toutes les 4 semaines. Les résultats étaient comparables entre les 2 groupes de traitement. Après l'inclusion, lors du traitement chez 19/27 patients ont terminé l'étude sans augmentation de dose, le taux des inclusions de GL-3 au sein de l'endothélium vasculaire cutané superficiel s'est réduit à zéro ou maintenu à zéro à chaque évaluation. Les biopsies rénales réalisées à l'inclusion et à 5 ans ont été obtenues dans un sousgroupe de 6 patients: chez tous les patients, le taux des inclusions de GL-3 de l'endothelium vasculaire a été réduit ou ramené à zéro mais une variabilité importante du taux de GL-3 des podocytes a été observée, avec une réduction chez 3 patients. Dix(10) patients satisfaisaient au critère 10 d'augmentation de dose du protocole, deux (2) ont eu une augmentation de dose à la dose recommandée de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines.
• -Après administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg/kg de poids corporel à des adultes, les valeurs AUC ont augmenté davantage que proportionnellement aux doses administrées, en raison d'une diminution de la clairance, démontrant ainsi une clairance saturée. La demi-vie d'élimination s'est avérée dose-dépendante, avec des valeurs allant de 45 à 100 minutes.
• +Après administration par voie intraveineuse d'agalsidase bêta à des doses de 0,3 mg, 1 mg et 3 mg/kg de poids corporel à des adultes, les valeurs AUC ont augmenté davantage que proportionnellement aux doses administrées, en raison d'une diminution de la clairance, démontrant ainsi une clairance saturée. La demi-vie d'élimination s'est avérée être indépendante de la dose administrée, avec des valeurs allant de 45 à 100 minutes.
• -Il a été montré que l'utilisation de poches de perfusion en PVC sans revêtement en polyéthylène (PE) réduit la formation de particules et l'utilisation de telles poches est donc recommandée.
• -Juillet 2020.
• +Mai 2021