• -Le frovatriptan doit être pris le plus rapidement possible après l'apparition d'une crise de migraine, mais il est également efficace en cas de prise à un moment ultérieur. Le frovatriptan ne doit pas être utilisé en prophylaxie. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante d'eau.
• -Si un patient n'est pas soulagé après la première dose de frovatriptan, il ne doit pas prendre une deuxième dose pour la même crise de migraine, car aucun bénéfice n'a été démontré dans un tel cas.
• +Le frovatriptan doit être pris le plus rapidement possible après l’apparition d’une crise de migraine, mais il est également efficace en cas de prise à un moment ultérieur. Le frovatriptan ne doit pas être utilisé en prophylaxie. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante d’eau.
• +Si un patient n’est pas soulagé après la première dose de frovatriptan, il ne doit pas prendre une deuxième dose pour la même crise de migraine, car aucun bénéfice n’a été démontré dans un tel cas.
• -Si la migraine survient à nouveau après avoir été soulagée initialement, il est possible de prendre une deuxième dose à condition qu'au moins 2 heures se soient écoulées depuis la première dose. La dose journalière totale ne doit pas dépasser 5 mg par jour.
• +Si la migraine survient à nouveau après avoir été soulagée initialement, il est possible de prendre une deuxième dose à condition qu’au moins 2 heures se soient écoulées depuis la première dose. La dose journalière totale ne doit pas dépasser 5 mg par jour.
• -Il n'existe aucune donnée concernant l'utilisation du frovatriptan chez les enfants et les adolescents. Son utilisation n'est donc pas recommandée pour cette tranche d'âge.
• +Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation du frovatriptan chez les enfants et les adolescents. Son utilisation n’est donc pas recommandée pour cette tranche d’âge.
• -Les données sur l'utilisation du frovatriptan chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées. Son utilisation n'est donc pas recommandée chez ce groupe de patients.
• +Les données sur l’utilisation du frovatriptan chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées. Son utilisation n’est donc pas recommandée chez ce groupe de patients.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés (voir «Pharmacocinétique»). Le frovatriptan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• +Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérés (voir «Pharmacocinétique»). Le frovatriptan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»).
• --Hypersensibilité au frovatriptan ou à l'un des excipients selon la rubrique «Composition».
• --Patients avec des antécédents connus d'infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique, de vasospasme coronarien (par ex. angor de Prinzmetal), de maladie vasculaire périphérique; patients présentant des symptômes ou des signes de cardiopathie ischémique.
• +-Hypersensibilité au frovatriptan ou à l’un des excipients selon la rubrique «Composition».
• +-Patients avec des antécédents connus d’infarctus du myocarde, de cardiopathie ischémique, de vasospasme coronarien (par ex. angor de Prinzmetal), de maladie vasculaire périphérique; patients présentant des symptômes ou des signes de cardiopathie ischémique.
• --Antécédents d'accident vasculaire cérébral (apoplexie) ou antécédents d'accident ischémique transitoire (AIT).
• +-Antécédents d’accident vasculaire cérébral (apoplexie) ou antécédents d’accident ischémique transitoire (AIT).
• --Administration simultanée de frovatriptan et d'ergotamine ou de dérivés de l'ergotamine (y compris le méthysergide) ou d'autres agonistes des récepteurs 5-hydroxytryptamine (5-HT1).
• +-Administration simultanée de frovatriptan et d’ergotamine ou de dérivés de l’ergotamine (y compris le méthysergide) ou d’autres agonistes des récepteurs 5-hydroxytryptamine (5-HT1).
• -Le frovatriptan ne doit être utilisé qu'après avoir établi un diagnostic certain de migraine.
• -Le frovatriptan n'est pas destiné au traitement des migraines hémiplégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques.
• -Comme pour les autres traitements des crises de migraine, avant de traiter les céphalées des patients sans diagnostic préalable de migraine ou des patients migraineux présentant des symptômes atypiques, il est nécessaire d'exclure toute autre maladie neurologique potentiellement grave. Il est à noter que les patients migraineux présentent un risque accru de développer certaines maladies cérébrovasculaires (par ex. apoplexie ou AIT).
• -Tout comme les autres triptans, le frovatriptan doit être administré avec précaution aux patients ayant des antécédents d'épilepsie ou de lésions cérébrales structurelles susceptibles d'abaisser leur seuil convulsif.
• -La sécurité et l'efficacité du frovatriptan en cas d'utilisation pendant une phase d'aura, avant l'apparition de la phase de céphalée migraineuse, n'ont pas encore été confirmées.
• -Comme pour les autres agonistes des récepteurs 5-HT1, le frovatriptan ne doit pas être administré aux patients présentant des facteurs de risque de coronaropathie, y compris aux patients qui fument beaucoup ou qui suivent une thérapie de substitution à base de nicotine sans avoir passé un examen cardiovasculaire préalable (voir «Contre-indications»). Une attention particulière doit être accordée aux femmes ménopausées et aux hommes de plus de 40 ans qui présentent ces facteurs de risque. Il est possible que tous les patients souffrant de maladie cardiovasculaire ne soient pas identifiés avec les examens cardiovasculaires. Dans de très rares cas, une prise d'agonistes des récepteurs 5-HT1 par des patients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente a également provoqué des effets secondaires cardiaques graves.
• -L'administration de frovatriptan peut être associée à des symptômes passagers, tels que des douleurs et une sensation d'oppression dans la poitrine, qui peuvent être intenses et éventuellement rayonner jusque dans la gorge (voir «Effets indésirables»). Si ces symptômes évoquent une ischémie cardiaque, aucune autre dose de frovatriptan ne doit être administrée et des examens supplémentaires doivent être réalisés.
• -Dans de rares cas, la prise simultanée de triptans et d'autres médicaments à effet sérotoninergique peut entraîner un syndrome sérotoninergique, un effet indésirable potentiellement mortel. Le syndrome sérotoninergique se caractérise par différentes combinaisons de symptômes distincts pouvant généralement inclure: hyperréflexie, tremblements, myoclonie, altérations mentales telles qu'agitation, anxiété, hallucinations, irritabilité pouvant aller jusqu'au délire et au coma, tachycardie, fluctuations de la pression artérielle, hyperthermie, nausées, vomissements, diarrhée. Le syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque au moins deux médicaments à effet sérotoninergique sont pris simultanément, ou si la dose de ces médicaments est augmentée (voir la rubrique «Interactions»). Après administration de frovatriptan, il est recommandé d'attendre 24 heures avant de prendre un médicament à base d'ergotamine. Un intervalle d'au moins 24 heures doit être respecté après avoir administré une préparation à base d'ergotamine et avant administration de frovatriptan (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -En cas de prise fréquente (prise répétée sur plusieurs jours consécutifs, ce qui ne correspond pas à l'usage prévu du médicament), le principe actif peut s'accumuler et entraîner ainsi une multiplication des effets secondaires. De plus, une utilisation abusive d'un médicament contre la migraine peut provoquer des céphalées chroniques journalières qui requièrent une interruption du traitement.
• +Le frovatriptan ne doit être utilisé qu’après avoir établi un diagnostic certain de migraine.
• +Le frovatriptan n’est pas destiné au traitement des migraines hémiplégiques, basilaires ou ophtalmoplégiques.
• +Comme pour les autres traitements des crises de migraine, avant de traiter les céphalées des patients sans diagnostic préalable de migraine ou des patients migraineux présentant des symptômes atypiques, il est nécessaire d’exclure toute autre maladie neurologique potentiellement grave. Il est à noter que les patients migraineux présentent un risque accru de développer certaines maladies cérébrovasculaires (par ex. apoplexie ou AIT).
• +Tout comme les autres triptans, le frovatriptan doit être administré avec précaution aux patients ayant des antécédents d’épilepsie ou de lésions cérébrales structurelles susceptibles d’abaisser leur seuil convulsif.
• +La sécurité et l’efficacité du frovatriptan en cas d’utilisation pendant une phase d’aura, avant l’apparition de la phase de céphalée migraineuse, n’ont pas encore été confirmées.
• +Comme pour les autres agonistes des récepteurs 5-HT1, le frovatriptan ne doit pas être administré aux patients présentant des facteurs de risque de coronaropathie, y compris aux patients qui fument beaucoup ou qui suivent une thérapie de substitution à base de nicotine sans avoir passé un examen cardiovasculaire préalable (voir «Contre-indications»). Une attention particulière doit être accordée aux femmes ménopausées et aux hommes de plus de 40 ans qui présentent ces facteurs de risque. Il est possible que tous les patients souffrant de maladie cardiovasculaire ne soient pas identifiés avec les examens cardiovasculaires. Dans de très rares cas, une prise d’agonistes des récepteurs 5-HT1 par des patients sans maladie cardiovasculaire sous-jacente a également provoqué des effets secondaires cardiaques graves.
• +L’administration de frovatriptan peut être associée à des symptômes passagers, tels que des douleurs et une sensation d’oppression dans la poitrine, qui peuvent être intenses et éventuellement rayonner jusque dans la gorge (voir «Effets indésirables»). Si ces symptômes évoquent une ischémie cardiaque, aucune autre dose de frovatriptan ne doit être administrée et des examens supplémentaires doivent être réalisés.
• +Dans de rares cas, la prise simultanée de triptans et d’autres médicaments à effet sérotoninergique peut entraîner un syndrome sérotoninergique, un effet indésirable potentiellement mortel. Le syndrome sérotoninergique se caractérise par différentes combinaisons de symptômes distincts pouvant généralement inclure: hyperréflexie, tremblements, myoclonie, altérations mentales telles qu’agitation, anxiété, hallucinations, irritabilité pouvant aller jusqu’au délire et au coma, tachycardie, fluctuations de la pression artérielle, hyperthermie, nausées, vomissements, diarrhée. Le syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque au moins deux médicaments à effet sérotoninergique sont pris simultanément, ou si la dose de ces médicaments est augmentée (voir la rubrique «Interactions»). Après administration de frovatriptan, il est recommandé d’attendre 24 heures avant de prendre un médicament à base d’ergotamine. Un intervalle d’au moins 24 heures doit être respecté après avoir administré une préparation à base d’ergotamine et avant administration de frovatriptan (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +En cas de prise fréquente (prise répétée sur plusieurs jours consécutifs, ce qui ne correspond pas à l’usage prévu du médicament), le principe actif peut s’accumuler et entraîner ainsi une multiplication des effets secondaires. De plus, une utilisation abusive d’un médicament contre la migraine peut provoquer des céphalées chroniques journalières qui requièrent une interruption du traitement.
• -L'utilisation simultanée de frovatriptan et de préparations contenant du millepertuis perforé (Hypericum perforatum) peut augmenter la fréquence des effets indésirables du frovatriptan (voir «Interactions»).
• +L’utilisation simultanée de frovatriptan et de préparations contenant du millepertuis perforé (Hypericum perforatum) peut augmenter la fréquence des effets indésirables du frovatriptan (voir «Interactions»).
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium».
• -Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit total en lactase ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• +Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, d’un déficit total en lactase ou d’un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
• -Ergotamine et dérivés de l'ergotamine (y compris méthysergide) et autres agonistes des récepteurs 5-HT1
• -Risque d'hypertension et de constriction des artères coronaires par addition des effets vasoconstricteurs en cas d'administration simultanée lors d'une même crise de migraine (voir «Contre-indications»). Les effets peuvent être additifs. Après administration de préparations à base d'ergotamine, il est recommandé d'attendre au moins 24 heures avant de prendre du frovatriptan. Il est également recommandé d'attendre 24 heures après une administration de frovatriptan avant d'administrer une préparation à base d'ergotamine (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Ergotamine et dérivés de l’ergotamine (y compris méthysergide) et autres agonistes des récepteurs 5-HT1
• +Risque d’hypertension et de constriction des artères coronaires par addition des effets vasoconstricteurs en cas d’administration simultanée lors d’une même crise de migraine (voir «Contre-indications»). Les effets peuvent être additifs. Après administration de préparations à base d’ergotamine, il est recommandé d’attendre au moins 24 heures avant de prendre du frovatriptan. Il est également recommandé d’attendre 24 heures après une administration de frovatriptan avant d’administrer une préparation à base d’ergotamine (voir «Mises en garde et précautions»).
• -En cas de prise simultanée de triptans et d'autres médicaments ayant un effet sérotoninergique plus ou moins prononcé, tels que les «inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine» (ISRS), les «inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/noradrénaline» (ISRN), les inhibiteurs de la MAO, le L-tryptophanes, le lithium, les antidépresseurs tricycliques, l'Hypericum perforatum (millepertuis par voie orale), etc., un syndrome sérotoninergique, un effet indésirable potentiellement mortel, peut survenir dans de rares cas (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Utilisation concomitante nécessitant de suivre des précautions d'emploi
• +En cas de prise simultanée de triptans et d’autres médicaments ayant un effet sérotoninergique plus ou moins prononcé, tels que les «inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine» (ISRS), les «inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine/noradrénaline» (ISRN), les inhibiteurs de la MAO, le L-tryptophanes, le lithium, les antidépresseurs tricycliques, l’Hypericum perforatum (millepertuis par voie orale), etc., un syndrome sérotoninergique, un effet indésirable potentiellement mortel, peut survenir dans de rares cas (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Utilisation concomitante nécessitant de suivre des précautions d’emploi
• -Risque d'hypertension, de constriction des artères coronaires.
• +Risque d’hypertension, de constriction des artères coronaires.
• -Les concentrations en frovatriptan étaient 30 % plus élevées chez les femmes ayant pris des contraceptifs oraux que chez les femmes qui n'en avaient pas pris. Aucune augmentation de la fréquence des effets secondaires n'a été constatée.
• -Grossesse, allaitement
• +Les concentrations en frovatriptan étaient 30 % plus élevées chez les femmes ayant pris des contraceptifs oraux que chez les femmes qui n’en avaient pas pris. Aucune augmentation de la fréquence des effets secondaires n’a été constatée.
• +Grossesse, Allaitement
• -Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le frovatriptan ne doit être utilisé pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue.
• +Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu. Le frovatriptan ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
• -Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Une migraine et le traitement par du frovatriptan peuvent tous deux entraîner une somnolence, des vertiges, des nausées et troubles de la vision. Il convient de recommander aux patients de considérer leur capacité à réaliser des tâches complexes, telles que la conduite, pendant les crises de migraine et après une prise de frovatriptan.
• +Aucune étude correspondante n’a été effectuée. Une migraine et le traitement par du frovatriptan peuvent tous deux entraîner une somnolence, des vertiges, des nausées et troubles de la vision. Il convient de recommander aux patients de considérer leur capacité à réaliser des tâches complexes, telles que la conduite, pendant les crises de migraine et après une prise de frovatriptan.
• -À ce jour, plus de 2700 patients ont pris la dose recommandée de 2,5 mg de frovatriptan. Les effets secondaires les plus fréquents (< 10 %) étaient des vertiges, de la fatigue, une paresthésie, des céphalées et des bouffées de chaleur. Les effets secondaires rapportés dans le cadre d'études cliniques sur le frovatriptan étaient transitoires, généralement légers à modérés, et se sont résorbés spontanément. Certains effets secondaires rapportés pourraient aussi avoir été provoqués par la migraine elle-même.
• +À ce jour, plus de 2700 patients ont pris la dose recommandée de 2,5 mg de frovatriptan. Les effets secondaires les plus fréquents (< 10 %) étaient des vertiges, de la fatigue, une paresthésie, des céphalées et des bouffées de chaleur. Les effets secondaires rapportés dans le cadre d’études cliniques sur le frovatriptan étaient transitoires, généralement légers à modérés, et se sont résorbés spontanément. Certains effets secondaires rapportés pourraient aussi avoir été provoqués par la migraine elle-même.
• -Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• -«très fréquents» (≥1/10)
• -«fréquents» (≥1/100 à < 1/10)
• -«occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100)
• -«rares» (≥1/10 000 à < 1/1000)
• +Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
• +«très fréquents» (≥ 1/10)
• +«fréquents» (≥ 1/100 à < 1/10)
• +«occasionnels» (≥ 1/1000 à < 1/100)
• +«rares» (≥ 1/10 000 à < 1/1000)
• -Rares: réactions d'hypersensibilité, y compris anaphylaxie et réactions anaphylactoïdes.
• -Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris réactions cutanées et choc anaphylactique (rapporté après la mise sur le marché).
• +Rares: réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie et réactions anaphylactoïdes.
• +Fréquence inconnue: réactions d’hypersensibilité, y compris réactions cutanées et choc anaphylactique (rapporté après la mise sur le marché).
• -Occasionnels: dysgueusie, tremblements, troubles de l'attention, léthargie, hyperesthésie, sédation, vertiges, contractures involontaires des muscles.
• +Occasionnels: dysgueusie, tremblements, troubles de l’attention, léthargie, hyperesthésie, sédation, vertiges, contractures involontaires des muscles.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Affections de l’oreille et du labyrinthe
• -Fréquents: sensation d'oppression dans la gorge.
• +Fréquents: sensation d’oppression dans la gorge.
• -Les effets indésirables observés lors de deux études cliniques en ouvert menées à long terme n'étaient pas différents de ceux cités ci-dessus.
• -L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +Les effets indésirables observés lors de deux études cliniques en ouvert menées à long terme n’étaient pas différents de ceux cités ci-dessus.
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Aucune expérience directe n'a été menée chez des patients ayant pris une surdose de frovatriptan. La dose unitaire orale maximale de frovatriptan administrée à des patients de sexe masculin et féminin souffrant de migraine a été de 40 mg (16 fois la dose clinique de référence de 2,5 mg), et la dose unitaire maximale administrée à des participants à l'étude sains de sexe masculin a été de 100 mg (40 fois la dose clinique de référence). Ces deux doses ont été bien supportées.
• +Aucune expérience directe n’a été menée chez des patients ayant pris une surdose de frovatriptan. La dose unitaire orale maximale de frovatriptan administrée à des patients de sexe masculin et féminin souffrant de migraine a été de 40 mg (16 fois la dose clinique de référence de 2,5 mg), et la dose unitaire maximale administrée à des participants à l’étude sains de sexe masculin a été de 100 mg (40 fois la dose clinique de référence). Ces deux doses ont été bien supportées.
• -Il n'existe pas d'antidote spécifique au frovatriptan. La demi-vie d'élimination du frovatriptan est de 26 heures environ (voir «Pharmacocinétique»). Les effets de l'hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur la concentration sanguine du frovatriptan ne sont pas connus.
• +Il n’existe pas d’antidote spécifique au frovatriptan. La demi-vie d’élimination du frovatriptan est de 26 heures environ (voir «Pharmacocinétique»). Les effets de l’hémodialyse ou de la dialyse péritonéale sur la concentration sanguine du frovatriptan ne sont pas connus.
• -Mécanisme d'action/Pharmacodynamique
• -Le frovatriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT ayant présenté une affinité élevée avec les sites de liaison 5-HT1B et 5-HT1D lors d'essais avec radioligands ainsi que des effets agonistes prononcés sur les récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D lors d'essais biologiques fonctionnels. Il présente une sélectivité prononcée pour les récepteurs 5-HT1B/1D et aucune affinité significative avec les récepteurs 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, α-adrénergiques ou histaminiques. Le frovatriptan n'a aucune affinité significative avec les sites de liaison des benzodiazépines.
• -On pense que le frovatriptan a un effet sélectif sur les artères intracrâniennes extracérébrales, empêchant ainsi la dilatation excessive de ces vaisseaux en cas de crise de migraine. Dans des concentrations cliniquement pertinentes, le frovatriptan a entraîné une constriction des artères cérébrales humaines isolées, avec peu ou pas d'effet sur des artères coronaires humaines isolées.
• -L'efficacité clinique du frovatriptan dans le traitement des céphalées dues à la migraine et des symptômes associés a été examinée dans le cadre de trois études multicentriques contrôlées contre placebo. Dans le cadre de ces études, l'efficacité de 2,5 mg de frovatriptan était toujours supérieure à celle du placebo en ce qui concerne l'amélioration des céphalées 2 à 4 heures après l'administration du produit ainsi qu'en ce qui concerne le temps jusqu'à la première amélioration. Après 2 heures, 37 à 46 % des patients recevant du frovatriptan et 21 à 27 % des patients sous placebo ont présenté une atténuation de la douleur (passage des céphalées d'une intensité modérée/sévère à des céphalées d'intensité légère ou à une absence de céphalée).
• -Après 2 heures, 9 à 14 % des patients recevant du frovatriptan et 2 à 3 % des patients sous placebo ont vu leur douleur complètement soulagée. L'efficacité maximale est atteinte en l'espace de 4 heures sous frovatriptan. Dans une étude clinique comparative, l'efficacité de 2,5 mg de frovatriptan était légèrement inférieure à celle de 100 mg de sumatriptan après 2 et 4 heures. La fréquence des événements indésirables était légèrement inférieure sous 2,5 mg de frovatriptan par rapport à 100 mg de sumatriptan. Aucune étude n'a été menée pour comparer 2,5 mg de frovatriptan et 50 mg de sumatriptan.
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Le frovatriptan est un agoniste sélectif des récepteurs 5-HT ayant présenté une affinité élevée avec les sites de liaison 5-HT1B et 5-HT1D lors d’essais avec radioligands ainsi que des effets agonistes prononcés sur les récepteurs 5-HT1B et 5-HT1D lors d’essais biologiques fonctionnels. Il présente une sélectivité prononcée pour les récepteurs 5-HT1B/1D et aucune affinité significative avec les récepteurs 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4, 5-HT6, α-adrénergiques ou histaminiques. Le frovatriptan n’a aucune affinité significative avec les sites de liaison des benzodiazépines.
• +On pense que le frovatriptan a un effet sélectif sur les artères intracrâniennes extracérébrales, empêchant ainsi la dilatation excessive de ces vaisseaux en cas de crise de migraine. Dans des concentrations cliniquement pertinentes, le frovatriptan a entraîné une constriction des artères cérébrales humaines isolées, avec peu ou pas d’effet sur des artères coronaires humaines isolées.
• +L’efficacité clinique du frovatriptan dans le traitement des céphalées dues à la migraine et des symptômes associés a été examinée dans le cadre de trois études multicentriques contrôlées contre placebo. Dans le cadre de ces études, l’efficacité de 2,5 mg de frovatriptan était toujours supérieure à celle du placebo en ce qui concerne l’amélioration des céphalées 2 à 4 heures après l’administration du produit ainsi qu’en ce qui concerne le temps jusqu’à la première amélioration. Après 2 heures, 37 à 46 % des patients recevant du frovatriptan et 21 à 27 % des patients sous placebo ont présenté une atténuation de la douleur (passage des céphalées d’une intensité modérée/sévère à des céphalées d’intensité légère ou à une absence de céphalée).
• +Après 2 heures, 9 à 14 % des patients recevant du frovatriptan et 2 à 3 % des patients sous placebo ont vu leur douleur complètement soulagée. L’efficacité maximale est atteinte en l’espace de 4 heures sous frovatriptan. Dans une étude clinique comparative, l’efficacité de 2,5 mg de frovatriptan était légèrement inférieure à celle de 100 mg de sumatriptan après 2 et 4 heures. La fréquence des événements indésirables était légèrement inférieure sous 2,5 mg de frovatriptan par rapport à 100 mg de sumatriptan. Aucune étude n’a été menée pour comparer 2,5 mg de frovatriptan et 50 mg de sumatriptan.
• -Des variations transitoires de la pression artérielle systolique au sein de la plage normale ont été observées chez certains participants à l'étude plus âgés après une prise unitaire de 2,5 mg de frovatriptan par voie orale.
• +Des variations transitoires de la pression artérielle systolique au sein de la plage normale ont été observées chez certains participants à l’étude plus âgés après une prise unitaire de 2,5 mg de frovatriptan par voie orale.
• -Suite à l'administration d'une dose unitaire de 2,5 mg à des participants à l'étude sains, la concentration maximale moyenne de frovatriptan sur sang total (Cmax) atteinte après 2 à 4 heures s'élevait à 4,2 ng/ml chez les hommes et 7,0 ng/mL chez les femmes. La moyenne de l'aire sous la courbe (AUC) était de 42,9 ng·h/mL chez les hommes et 94,0 ng·h/ml chez les femmes. La biodisponibilité orale s'élevait à 22 % chez les hommes et 30 % chez les femmes. La pharmacocinétique du frovatriptan était comparable chez les participants à l'étude sains et chez ceux souffrant de migraine. Il n'existait pas non plus de différence sur les paramètres pharmacocinétiques au cours d'une crise de migraine ou entre les crises de migraine.
• +Suite à l’administration d’une dose unitaire de 2,5 mg à des participants à l’étude sains, la concentration maximale moyenne de frovatriptan sur sang total (Cmax) atteinte après 2 à 4 heures s’élevait à 4,2 ng/ml chez les hommes et 7,0 ng/mL chez les femmes. La moyenne de l’aire sous la courbe (AUC) était de 42,9 ng·h/mL chez les hommes et 94,0 ng·h/ml chez les femmes. La biodisponibilité orale s’élevait à 22 % chez les hommes et 30 % chez les femmes. La pharmacocinétique du frovatriptan était comparable chez les participants à l’étude sains et chez ceux souffrant de migraine. Il n’existait pas non plus de différence sur les paramètres pharmacocinétiques au cours d’une crise de migraine ou entre les crises de migraine.
• -L'alimentation n'avait aucune influence significative sur la biodisponibilité du frovatriptan, mais elle retardait légèrement la Tmax d'environ 1 heure.
• -Suite à une administration par voie intraveineuse de 0,8 mg de frovatriptan, le volume de distribution à l'état stationnaire du frovatriptan était de 4,2 L/kg chez les hommes et de 3,0 L/kg chez les femmes.
• -La liaison du frovatriptan aux protéines sériques est faible (env. 15 %). La liaison réversible aux cellules sanguines à l'état stationnaire était d'environ 60 % chez les hommes, comme les femmes. Le rapport sang:plasma était d'environ 2:1 à l'état stationnaire.
• -Suite à l'administration par voie orale de 2,5 mg de frovatriptan radiomarqué à des participants à l'étude masculins sains, 32 % de la dose a été retrouvée dans les urines et 62 % dans les selles. Les composés radiomarqués excrétés dans les urines étaient du frovatriptan non modifié, de l'hydroxy-frovatriptan, du N-acétyl-déméthyl-frovatriptan, du N-acétyl-déméthyl-frovatriptan hydroxylé et du déméthyl-frovatriptan, ainsi que de faibles quantités de plusieurs autres métabolites. Le démethyl-frovatriptan présentait une affinité environ 3 fois plus faible avec les récepteurs 5-HT1 qu'avec le composé mère. Le N-acétyl-déméthyl-frovatriptan a une affinité négligeable avec les récepteurs 5-HT1. L'activité des autres métabolites n'a pas été évaluée.
• -Les résultats des études in vitro ont montré que le CYP1A2 était la principale isoenzyme du cytochrome P450 impliquée dans la métabolisation du frovatriptan. Le frovatriptan n'inhibe ou n'induit pas le CYP1A2 in-vitro.
• -Le frovatriptan n'est pas un inhibiteur de l'enzyme monoaminoxidase (MAO) humaine ou de l'isoenzyme du cytochrome P450 et n'a qu'un faible pouvoir d'interactions médicamenteuses potentielles (voir «Interactions»). Le frovatriptan n'est pas un substrat pour la MAO.
• -L'élimination du frovatriptan est biphasique avec une phase de distribution qui dure entre 2 et 6 heures. La clairance systémique moyenne était respectivement de 216 mL/min chez les hommes et de 132 mL/min chez les femmes. La clairance rénale représentait 38 % (82 mL/min) de la clairance totale chez les hommes et 49 % (65 mL/min) de la clairance totale chez les femmes. La demi-vie d'élimination terminale s'élevait à env. 26 heures, indépendamment du sexe des participants à l'étude. Toutefois, la phase d'élimination terminale prédomine après environ 12 heures.
• +L’alimentation n’avait aucune influence significative sur la biodisponibilité du frovatriptan, mais elle retardait légèrement la Tmax d’environ 1 heure.
• +Suite à une administration par voie intraveineuse de 0,8 mg de frovatriptan, le volume de distribution à l’état stationnaire du frovatriptan était de 4,2 L/kg chez les hommes et de 3,0 L/kg chez les femmes.
• +La liaison du frovatriptan aux protéines sériques est faible (env. 15 %). La liaison réversible aux cellules sanguines à l’état stationnaire était d’environ 60 % chez les hommes, comme les femmes. Le rapport sang:plasma était d’environ 2:1 à l’état stationnaire.
• +Suite à l’administration par voie orale de 2,5 mg de frovatriptan radiomarqué à des participants à l’étude masculins sains, 32 % de la dose a été retrouvée dans les urines et 62 % dans les selles. Les composés radiomarqués excrétés dans les urines étaient du frovatriptan non modifié, de l’hydroxy-frovatriptan, du N-acétyl-déméthyl-frovatriptan, du N-acétyl-déméthyl-frovatriptan hydroxylé et du déméthyl-frovatriptan, ainsi que de faibles quantités de plusieurs autres métabolites. Le démethyl-frovatriptan présentait une affinité environ 3 fois plus faible avec les récepteurs 5-HT1 qu’avec le composé mère. Le N-acétyl-déméthyl-frovatriptan a une affinité négligeable avec les récepteurs 5-HT1. L’activité des autres métabolites n’a pas été évaluée.
• +Les résultats des études in vitro ont montré que le CYP1A2 était la principale isoenzyme du cytochrome P450 impliquée dans la métabolisation du frovatriptan. Le frovatriptan n’inhibe ou n’induit pas le CYP1A2 in-vitro.
• +Le frovatriptan n’est pas un inhibiteur de l’enzyme monoaminoxidase (MAO) humaine ou de l’isoenzyme du cytochrome P450 et n’a qu’un faible pouvoir d’interactions médicamenteuses potentielles (voir «Interactions»). Le frovatriptan n’est pas un substrat pour la MAO.
• +L’élimination du frovatriptan est biphasique avec une phase de distribution qui dure entre 2 et 6 heures. La clairance systémique moyenne était respectivement de 216 mL/min chez les hommes et de 132 mL/min chez les femmes. La clairance rénale représentait 38 % (82 mL/min) de la clairance totale chez les hommes et 49 % (65 mL/min) de la clairance totale chez les femmes. La demi-vie d’élimination terminale s’élevait à env. 26 heures, indépendamment du sexe des participants à l’étude. Toutefois, la phase d’élimination terminale prédomine après environ 12 heures.
• -Les valeurs de l'AUC et de la Cmax du frovatriptan sont plus faibles chez les hommes (d'env. 50 %) que chez les femmes. Cela est dû, au moins partiellement, à l'administration simultanée de contraceptifs oraux. Compte tenu de l'efficacité et de la sécurité obtenues avec la dose de 2,5 mg et démontrées lors de l'utilisation clinique, aucun ajustement de la dose en fonction du sexe n'est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les valeurs de l’AUC et de la Cmax du frovatriptan sont plus faibles chez les hommes (d’env. 50 %) que chez les femmes. Cela est dû, au moins partiellement, à l’administration simultanée de contraceptifs oraux. Compte tenu de l’efficacité et de la sécurité obtenues avec la dose de 2,5 mg et démontrées lors de l’utilisation clinique, aucun ajustement de la dose en fonction du sexe n’est nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Suite à l'administration par voie orale, les concentrations sanguines moyennes de frovatriptan chez les participants à l'étude de sexe masculin et féminin âgés de 44 à 57 ans présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérément sévères (classes A et B de Child-Pugh) se retrouvaient dans la plage de valeurs observées chez les participants à l'étude sains plus jeunes et plus âgés. Chez les participants à l'étude présentant une insuffisance hépatique sévère, il n'existe aucune donnée pharmacocinétique ou clinique avec le frovatriptan (voir «Contre-indications»).
• +Suite à l’administration par voie orale, les concentrations sanguines moyennes de frovatriptan chez les participants à l’étude de sexe masculin et féminin âgés de 44 à 57 ans présentant des troubles de la fonction hépatique légers à modérément sévères (classes A et B de Child-Pugh) se retrouvaient dans la plage de valeurs observées chez les participants à l’étude sains plus jeunes et plus âgés. Chez les participants à l’étude présentant une insuffisance hépatique sévère, il n’existe aucune donnée pharmacocinétique ou clinique avec le frovatriptan (voir «Contre-indications»).
• -L'exposition systémique au frovatriptan ainsi que sa demi-vie t½ n'étaient pas significativement différentes chez les participants à l'étude de sexe masculin et ceux de sexe féminin présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 16 à 73 mL/min) par rapport aux participants à l'étude sains.
• +L’exposition systémique au frovatriptan ainsi que sa demi-vie t½ n’étaient pas significativement différentes chez les participants à l’étude de sexe masculin et ceux de sexe féminin présentant des troubles de la fonction rénale (clairance de la créatinine de 16 à 73 mL/min) par rapport aux participants à l’étude sains.
• -Chez les participants à l'étude âgés (65 à 77 ans) sains, l'AUC était plus élevée que chez les participants sains plus jeunes (18 à 37 ans), de 73 % pour les hommes et de 22 % pour les femmes. Il n'existait aucune différence en matière de Tmax ou de t½ entre les deux groupes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Chez les participants à l’étude âgés (65 à 77 ans) sains, l’AUC était plus élevée que chez les participants sains plus jeunes (18 à 37 ans), de 73 % pour les hommes et de 22 % pour les femmes. Il n’existait aucune différence en matière de Tmax ou de t½ entre les deux groupes (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
• -Des études standard de génotoxicité n'ont révélé aucun potentiel génotoxique pertinent du frovatriptan.
• +Des études standard de génotoxicité n’ont révélé aucun potentiel génotoxique pertinent du frovatriptan.
• -Le frovatriptan n'a présenté aucun potentiel carcinogène dans les études standard sur la carcinogénicité chez les rongeurs et dans des études sur des souris p53(+/-) à des niveaux d'exposition considérablement plus élevés que ce qui est attendu chez l'homme.
• -Aucun essai in vitro sur l'influence du frovatriptan sur les courants potassiques rectifiants entrants n'a été réalisé. Comme pour les autres triptans, on ne peut exclure une influence potentielle sur l'intervalle QT/QTc. Toutefois, les études cliniques et les données obtenues après commercialisation ne montrent aucun signe d'anomalie cliniquement significative sur l'ECG.
• +Le frovatriptan n’a présenté aucun potentiel carcinogène dans les études standard sur la carcinogénicité chez les rongeurs et dans des études sur des souris p53(+/-) à des niveaux d’exposition considérablement plus élevés que ce qui est attendu chez l’homme.
• +Aucun essai in vitro sur l’influence du frovatriptan sur les courants potassiques rectifiants entrants n’a été réalisé. Comme pour les autres triptans, on ne peut exclure une influence potentielle sur l’intervalle QT/QTc. Toutefois, les études cliniques et les données obtenues après commercialisation ne montrent aucun signe d’anomalie cliniquement significative sur l’ECG.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver le médicament dans son carton (plaquette) pour le protéger de l'humidité.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
• +Conserver à température ambiante (15-25 °C). Conserver le médicament dans son carton (plaquette) pour le protéger de l’humidité.
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