• -La dose maximale quotidienne indiquée ne doit pas être dépassée. Pour éviter tout risque de surdosage, il faut s'assurer que d'autres médicaments, pris simultanément, ne contiennent pas de paracétamol.
• +La dose quotidienne maximale de 4000 mg de paracétamol ne doit pas être dépassée. Afin d'éviter tout risque de surdosage, il faut s'assurer que les médicaments pris simultanément ne contiennent pas de paracétamol.
• -Dose journalière maximale: 8 sachets = 4 g de paracétamol.
• +Dose journalière maximale: 4 g de paracétamol (= 8 sachets).
• +Intervalle usuel entre chaque prise: 4 à 8 heures.
• -Cette préparation ne convient ni aux enfants ni aux adolescents.
• +Un surdosage peut entraîner de très graves lésions hépatiques.
• +La sécurité et l'efficacité pour les enfants et adolescents ne sont pas établies.
• +Troubles hépatiques:
• +Chez les patients ayant une maladie hépatique chronique ou compensée active, en particulier insuffisance hépatocellulaire, alcoolisme chronique, malnutrition chronique (faibles réserves de glutathion hépatique) ou déshydratation, la dose quotidienne pour les adultes ne doit pas dépasser 3 g (cf. aussi «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Troubles de la fonction rénale:
• +Chez les patients atteints de troubles graves de la fonction rénale, l'intervalle minimal entre les prises doit être adapté conformément au tableau suivant:
• +Clairance de la créatinine Intervalle posologique
• +Cl ≥50 ml/min 4 heures
• +Cl 10–50 ml/min 6 heures
• +Cl <10 ml/min 8 heures
• +
• -Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées.
• +Hypersensibilité au paracétamol et aux substances apparentées ou à la caféine ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Troubles fonctionnels hépatiques graves/hépatite aiguë.
• -Troubles fonctionnels rénaux graves.
• +Troubles sévères de la fonction hépatique (cirrhose hépatique et ascite)/hépatite aiguë ou maladie hépatique décompensée active.
• -Insuffisance rénale et/ou hépatique.
• -Anémie hémolytique en cas de déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.
• +·Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <50 ml/min)
• +·Insuffisance hépatique.
• +Carence en glucose-6-phosphate-déshydrogénase (peut entraîner une anémie hémolytique).
• -De la prudence s'impose lors de la surconsommation d'alcool. L'alcool peut accroître la toxicité hépatique du paracétamol, en particulier lors de carence alimentaire simultanée. Dans de tels cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà conduire à des lésions hépatiques.
• -Le patient doit être mis en garde contre l'absorption régulière et prolongée d'analgésiques sans prescription médicale. En cas de douleurs persistantes, il devra consulter un médecin.
• -L'absorption prolongée d'analgésiques, surtout en cas de prise concomitante de plusieurs principes actifs analgésiques, peut entraîner une lésion rénale irréversible avec risque d'une insuffisance rénale terminale (néphropathie due aux analgésiques).
• -Il faudra signaler au patient que l'absorption chronique d'analgésiques peut provoquer des céphalées qui peuvent nécessiter la prise de nouveaux analgésiques à leur tour générateurs de céphalées (céphalées dues aux analgésiques).
• +La prudence est de rigueur en cas de consommation excessive d'alcool. Celui-ci peut potentialiser la toxicité hépatique du paracétamol, en particulier en cas de carence alimentaire concomitante. Dans ces cas, une dose thérapeutique de paracétamol peut déjà provoquer une lésion hépatique.
• +Il faut attirer l'attention du patient sur le fait que l'on ne doit pas prendre régulièrement des analgésiques de manière prolongée sans prescription médicale. Des douleurs persistantes nécessitent une mise au point médicale.
• +La prise prolongée d'analgésiques, en particulier en cas d'association de plusieurs principes actifs analgésiques, peut provoquer des lésions rénales durables impliquant un risque de défaillance rénale (néphropathie due aux analgésiques).
• +Il faut également signaler au patient que la prise chronique d'analgésiques peut induire l'apparition de maux de tête, qui peuvent entrainer à leur tour une nouvelle prise et contribuer ainsi à l'entretien des maux de têtes (céphalées dues aux analgésiques).
• +Chez les patients présentant un statut de déplétion en glutathion, p.ex. en cas de septicémie, l'administration du paracétamol peut renforcer le risque d'une acidose métabolique.
• +Toute consommation excessive de caféine sous forme de café, de thé ou de boissons en canettes, doit être évitée pendant la prise de Kafa plus caféine.
• -Les médicaments inducteurs d'enzymes comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydracide de l'acide isonicotinique (HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.
• +Les médicaments inducteurs d'enzymes comme le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine, l'hydrazide de l'acide isonicotinique (isoniazide, HIN) et la rifampicine aggravent l'hépatotoxicité du paracétamol.
• -Les agents qui ralentissent l'évacuation gastrique (p.ex. la propanthéline) diminuent la vitesse de résorption.
• -Les agents qui accélèrent l'évacuation gastrique (p.ex. le métoclopramide), augmentent la vitesse de résorption.
• -Chloramphénicol: le paracétamol multiplie par cinq la demi-vie d'élimination du chloramphénicol.
• -Salicylamide: le salicylamide prolonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et multiplie la production de métabolites hépatotoxiques.
• -Chlorzoxazone: l'administration simultanée de paracétamol et de chlorzoxazone augmente l'hépatotoxicité des deux substances.
• -Zidovudine: Le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de la zidovudine et du paracétamol.
• +Les préparations qui ralentissent la vidange gastrique (p.ex. propanthéline) diminuent la vitesse d'absorption.
• +Les préparations qui accélèrent la vidange gastrique (p.ex. métoclopramide), augmentent la vitesse d'absorption.
• +Chloramphénicol: la demi-vie d'élimination du chloramphénicol est allongée de 5 fois par le paracétamol.
• +Salicylamide: le salicylamide allonge la demi-vie d'élimination du paracétamol et accroît la formation de métabolites hépatotoxiques.
• +Chlorzoxazone: l'administration concomitante de paracétamol et de chlorzoxazone majore l'hépatotoxicité des deux substances.
• +Zidovudine: Le risque d'une neutropénie se trouve renforcé par une administration simultanée de zidovudine et de paracétamol.
• +Probénécide: le probénécide inhibe la conjugaison du paracétamol à l'acide glucuronique, d'où une clairance réduite du paracétamol. En cas d'administration concomitante de ces deux produits, la dose de paracétamol doit être diminuée.
• +Cholestyramine: la cholestyramine réduit l'absorption du paracétamol.
• +L'effet anticoagulant de la warfarine et des autres coumarines peut être renforcé en cas d'utilisation quotidienne prolongée de paracétamol et ainsi augmenter le risque de saignements. Des prises occasionnelles n'ont pas d'effet significatif. Il n'existe pas de données concernant l'interaction entre le paracétamol et les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran, rivaroxaban, apixaban).
• -Kafa plus caféine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Kafa plus caféine pendant l'allaitement. Le traitement ne doit pas être utilisé sans avis médical pendant la grossesse et l'allaitement.
• +Kafa plus caféine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. La prudence est de mise lors de l'utilisation de Kafa plus caféine pendant la grossesse et l'allaitement. Le traitement ne doit pas être utilisé sans avis médical pendant la grossesse et l'allaitement.
• -Le paracétamol et la caféine passent dans le lait maternel. La concentration du paracétamol dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration momentanée dans le plasma de la mère. Cependant, il n'y a pas d'indices suggérant un risque pour le nourrisson. Pendant l'allaitement, le bien-être et le comportement du nourrisson peuvent être influencés par la caféine présente dans le lait maternel.
• +Le paracétamol et la caféine passent dans le lait maternel. La concentration du paracétamol dans le lait maternel est à peu près équivalente à la concentration momentanée dans le plasma de la mère. Des cas de rashs cutanés chez les nourrissons allaités ont été rapportés. Cependant, il n'y a pas d'indices suggérant un risque pour le nourrisson. Pendant l'allaitement, le bien-être et le comportement du nourrisson peuvent être influencés par la caféine présente dans le lait maternel.
• -En usage depuis de longues années, le principe actif et l'association médicamenteuse correspondante n'ont encore jamais donné lieu à des effets négatifs sur les réactions, compte tenu de la dose recommandée.
• +En usage depuis de longues années, le principe actif et l'association médicamenteuse correspondante n'ont encore jamais donné lieu à des effets négatifs sur les capacités de réaction, s'il est pris à la dose recommandée.
• -Circulation sanguine et lymphatique
• -Rarement (≥1/10'000 et <1/1000): thrombocytopénie d'origine allergique (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
• -Troubles du système immunitaire
• -Rarement (≥1/10'000 et <1/1000): anaphylaxie, réactions allergiques comme l'œdème de Quincke, dyspnée, bronchospasme, sudation, nausées, chute de tension jusqu'au choc.
• -Quelques-uns (5 à 10%) parmi les patients sujets à l'asthme induit par l'acide acétylsalicylique (AAS) ou à d'autres manifestations d'intolérance à l'AAS peuvent faire une réaction analogue au paracétamol (asthme dû aux analgésiques).
• +Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1000), très rare (<1/10 000).
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• +Rarement: thrombopénie de nature allergique (parfois avec formation d'épanchements sanguins et d'hémorragies), leucopénie, agranulocytose, pancytopénie, neutropénie, anémie hémolytique.
• +Affections du système immunitaire
• +Rarement: anaphylaxie, réactions allergiques telles que l'œdème de Quincke (angioedème), difficultés respiratoires, bronchospasme, accès de sueur, nausées, chute de tension jusqu'à l'état de choc.
• +Rarement: Une petite partie (5 à 10%) des patients souffrant d'asthme induit par l'acide acétylsalicylique (AAS) ou d'autres manifestations d'une intolérance à l'AAS peuvent réagir de même au paracétamol (asthme analgésique).
• -Rarement (≥1/10'000 et <1/1000): insomnie, agitation, céphalées.
• +Rarement: insomnie, agitation, céphalées.
• -Occasionnellement (≥1/1000 et <1/100): troubles gastriques sous forme de ballonnements, diarrhée, vomissements.
• -Troubles hépato-biliaires: voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Occasionnellement (≥1/1000 et <1/100): réactions cutanées erythémateuses, urticariennes et rubéfiantes.
• -Très rarement (<1/10000): syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell.
• +Occasionnellement: troubles gastriques sous forme de ballonnements, diarrhée, vomissements.
• +Affections hépato-biliaires:
• +Voir sous «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».
• +Rarement: Augmentation des transaminases hépatiques.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Occasionnellement: réactions cutanées erythémateuses, urticariennes et rougeurs cutanées.
• +Très rarement: Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), nécrolyse épidermique toxique (NET, syndrome de Lyell), syndrome de Stevens Johnson (SJS).
• +En cas de surdosage, une prise en charge médicale immédiate est nécessaire, même en l'absence de symptômes.
• -Après la prise per os de 7,5 à 10 g de paracétamol chez les adultes et de 150 à 200 mg/kg chez l'enfant (même à plus faibles doses déjà chez les patients prédisposés, p.ex. ceux avec une consommation excessive d'alcool ou une réserve de glutathion déficitaire en cas de carence nutritionnelle) apparaissent des signes d'intoxication aiguë des cellules hépatiques et du tubule rénal sous forme de nécroses cellulaires mettant la vie en danger.
• -Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h provoquent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité est directement dépendante de la concentration dans le plasma.
• -Symptômes d'un surdosage aigu
• -1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, inappétence, sentiment général de malaise.
• -2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, hypertrophie du foie, valeurs transaminasiques élevées, augmentation du taux de bilirubine, temps de thromboplastine prolongé.
• -3ème phase (= 3ème jour): valeurs transaminasiques fortement élevées, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
• +Après la prise orale de 7,5 à 10 g de paracétamol chez l'adulte et de 140 à 200 mg/kg poids corporel chez l'enfant (déjà à plus faibles doses chez les patients prédisposés, comme p.ex. ceux dont la consommation d'alcool est excessive ou dont la réserve de glutathion est réduite du fait d'une de carence alimentaire), des symptômes d'intoxication aiguë des cellules hépatiques et des tubules rénaux se manifestent sous la forme de nécroses cellulaires menaçant le pronostic vital.
• +Des concentrations plasmatiques de >200 µg/ml après 4 h, de >100 µg/ml après 8 h, de >50 µg/ml après 12 h et de >30 µg/ml après 15 h entraînent des lésions hépatiques à issue fatale par coma hépatique. L'hépatotoxicité dépend directement de la concentration plasmatique.
• +Les premiers signes de symptômes cliniques d'une lésion hépatique surviennent généralement après 1 à 2 jours, atteignant leur maximum en 3 à 4 jours.
• +Symptômes
• +1ère phase (= 1er jour): nausées, vomissements, douleurs abdominales, manque d'appétit, sentiment général de malaise, pâleur, transpiration.
• +2ème phase (= 2ème jour): amélioration subjective, augmentation du volume du foie, taux des transaminases (AST, ALT) et de la bilirubine élevés, allongement du temps de thromboplastine, augmentation de la lactate déshydrogénase.
• +3ème phase (= 3ème jour): Taux des transaminases (AST, ALT) fortement augmentés, ictère, hypoglycémie, coma hépatique.
• -La simple suspicion d'intoxication au paracétamol justifie un traitement immédiat qui englobera les mesures suivantes:
• -Lavage gastrique (seulement judicieux dans les 1 (à 2) heures suivant l'intoxication), puis administration de charbon actif.
• -Administration orale de N-acétylcystéine. Lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas possible ou qu'elle n'est pas aisée (p.ex. en cas de vomissements violents ou de troubles de la conscience), celui-ci peut être administré par voie intraveineuse.
• -Mesurer la concentration du paracétamol dans le plasma (pas avant 4 h après la prise).
• +Un traitement efficace doit être instauré sans délai dès qu'une intoxication est suspectée. Il comprend les mesures suivantes:
• +Lavage gastrique (utile seulement dans les 1 à 2 premières heures), puis administration de charbon actif.
• +Administration orale de N-acétylcystéine ou de méthionine. Lorsque l'administration orale de l'antidote n'est pas réalisable ou difficile (p.ex. en raison de vomissements violents ou de troubles de la conscience), celle-ci peut avoir lieu par voie intraveineuse, si possible en l'espace de 8 heures. La N-acétylcystéine peut encore apporter une certaine protection après 16 heures.
• +Détermination de la concentration plasmatique du paracétamol (pas plus tôt que 4 h après l'administration).
• +Les tests hépatiques doivent être réalisés au début du traitement et répétés toutes les 24 h. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques se normalisent en 1 à 2 semaines, la fonction hépatique étant entièrement rétablie. Toutefois, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
• +L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne présentent pas d'utilité significative pour l'élimination du paracétamol.
• +Pour de plus amples informations sur le traitement, vous pouvez contacter Tox Info Suisse.
• -Le mécanisme d'action n'est pas entièrement clair. Pour l'effet analgésique, il a été établi que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines est plus forte au niveau central que périphérique. Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase, ni sur la muqueuse gastrique.
• +Le paracétamol est un analgésique et un antipyrétique agissant aux niveaux central et périphérique. Son mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé.
• +Pour l'effet analgésique, il a été démontré que l'inhibition de la synthèse des prostaglandines était plus forte au niveau central que périphérique.
• +L'effet antipyrétique se base sur une inhibition de l'effet de pyrogènes endogènes sur le centre thermorégulateur dans l'hypothalamus.
• +Le paracétamol n'a pas d'effet antiphlogistique marqué et n'influe ni sur l'hémostase, ni sur la muqueuse gastrique.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• +Cinétique dans des situations cliniques particulières
• +Des études cliniques avec le paracétamol oral, en raison de concentrations plasmatiques accrues de paracétamol et d'une demi-vie d'élimination prolongée chez les patients atteints de maladies hépatiques chroniques, notamment cirrhoses hépatiques d'origine alcoolique, ont mis en évidence un métabolisme modérément altéré du paracétamol. Toutefois, aucune accumulation significative de paracétamol n'a été observée. La demi-vie plasmatique accrue du paracétamol a été liée à une réduction de la capacité métabolique hépatique. Pour cette raison, le paracétamol doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de maladie hépatique, la dose quotidienne maximale étant limitée à 3 g. Le paracétamol est contre-indiqué en cas de maladie hépatique active décompensée, notamment d'hépatite due à l'abus d'alcool (à cause de l'induction de CYP2E1, qui augmente la formation des métabolites hépatotoxiques du paracétamol).
• -On ne dispose que de peu de données concernant les patients qui souffrent d'une insuffisance rénale et d'aucune référence suggérant une durée de demi-vie prolongée. Une adaptation de la posologie est toutefois recommandée.
• +En cas d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine de 10 à 30 ml/min), l'élimination du paracétamol est peu ralentie, la demi-vie d'élimination se situant entre 2 et 5,3 heures. La vitesse d'élimination des glucuronides et des conjugués sulfates est 3 fois plus faible chez les patients atteints d'insuffisance rénale grave que chez les sujets sains. Cependant, il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie dans cette population, les glucuronides et conjugués sulfates n'étant pas toxiques. Il est toutefois recommandé de prolonger l'intervalle minimal entre les administrations conformément aux recommandations de dosage si le paracétamol est utilisé chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée à grave (clairance de la créatinine ≤50 ml/min) (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Enfants
• -Comparativement aux adultes, aucune modification significative de la demi-vie n'est décrite pour les nouveaux-nés ou pour les enfants.
• +Normalement aucune adaptation de posologie n'est nécessaire pour ce groupe.
• +Nouveau-nés, nourrissons et enfants:
• +Les paramètres pharmacocinétiques observés chez les nourrissons et les enfants sont très similaires à ceux des adultes, hormis la demi-vie plasmatique qui est raccourcie (env. 2 heures) par rapport à celle des adultes. La demi-vie plasmatique du médicament chez les nouveau-nés est plus longue que celle chez les nourrissons (env. 3,5 heures). Les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants jusqu'à 10 ans éliminent significativement moins de glucuronides et plus de conjugués sulfates que les adultes. La sécrétion totale de paracétamol et de ses métabolites reste inchangée à tout âge.
• -Les études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction ni aucun effet tératogène chez les animaux traités par le paracétamol.
• -Par ailleurs, diverses études ont mis en évidence un potentiel génotoxique. Mais, étant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être encore plus basses.
• +Les doses aiguës très élevées de paracétamol sont hépatotoxiques.
• +Au cours des différentes études sur la génotoxicité, un potentiel mutagène a été constaté. Ce potentiel doit toutefois être relativisé car il est dose-dépendant. Etant donné les mécanismes susceptibles de déclencher ces effets, on peut partir du principe qu'aucun effet génotoxique n'apparaît si la dose est inférieure à certaines valeurs limites. Toutefois, si les réserves de glutathion sont réduites, les valeurs-seuil peuvent être plus basses.
• +Les études toxicologiques n'ont montré aucun effet sur la reproduction ni aucun effet tératogène chez les animaux traités par le paracétamol.
• +L'administration multiple de doses élevées (hépatotoxiques) de paracétamol a abouti à une atrophie testiculaire chez les souris et les rats. L'administration répétée à des rats mâle de doses très élevées de paracétamol (≥500 mg/kg) a entraîné une fertilité réduite (perte de la libido et de la performance sexuelle ainsi que de la motilité des spermatozoïdes).
• -Le paracétamol peut produire des résultats faussement positifs pour l'acide 5-hydroxyindolacétique urinaire.
• -La caféine produit une élévation faussement positive des mesures de l'urate par la méthode de Bittner.
• +Le paracétamol peut induire des perturbations dans la mesure de la glycémie par la méthode dite à la glucose oxydase. Il peut également être responsable d'une élévation apparente de l'uricémie lorsqu'elle est dosée par la méthode de réduction du phosphotungstate.
• +La caféine produit une élévation faussement positive des mesures de l'urate par la méthode de Bittner. La caféine peut ainsi perturber la détermination de l'acide urique, de la bilirubine et de l'acide vanylmandélique.
• +Stabilité
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• -Le médicament doit être gardé hors de la portée des enfants, à température ambiante (15–25 °C).
• +A conserver, à température ambiante (15–25 °C), hors de portée des enfants.
• -Vifor Consumer Health SA, 1752 Villarssur-Glâne.
• +Vifor Consumer Health SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
• -Août 2013.
• +Septembre 2016.