| 118 Changements de l'information professionelle Emend 80 mg |
-Principe actif: Aprépitant.-Excipients:-Contenu de la capsule: Saccharose, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose et laurylsulfate de sodium.-Enveloppe de la capsule: L'enveloppe de la capsule contient de la gélatine et du dioxyde de titane (E 171) et peut contenir du laurylsulfate de sodium et du dioxyde de silicone. L'enveloppe de la capsule de 125 mg contient de l'oxyde de fer rouge et jaune (E 172) et l'enveloppe de la capsule de 165 mg contient de l'indigotine (E 132).-Les capsules à 165 mg sont opaques, avec uns partie inférieure blanche et une partie supérieure bleue claire, portant l'inscription radiale «466» et «165 mg» à l'encre noir, imprimée sur la partie inférieure et le Merck logo sur le côté opposé à la surface de l'impression. Les capsules à 125 mg sont opaques, avec une partie inférieure blanche et une partie supérieure rose, portant l'inscription radiale «462» et «125 mg» à l'encre noire, imprimée sur la partie inférieure. Les capsules à 80 mg sont opaques, avec une partie inférieure et une partie supérieure blanches, portant l'inscription radiale «461» et «80 mg» à l'encre noire, imprimée sur la partie inférieure.-Forme galénique et quantité de principe actif par unité-Capsules à 165 mg, 125 mg ou 80 mg d'aprépitant comme principe actif.- +Principes actifs
- +Aprépitant.
- +Excipients
- +Contenu de la capsule:
- +Saccharose, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose et laurylsulfate de sodium.
- +Enveloppe de la capsule:
- +L'enveloppe de la capsule contient de la gélatine et du dioxyde de titane (E 171) et peut contenir du laurylsulfate de sodium et du dioxyde de silicone. L'enveloppe de la capsule de 125 mg contient de l'oxyde de fer rouge et jaune (E 172).
- +Les capsules à 125 mg sont opaques, avec une partie inférieure blanche et une partie supérieure rose, portant l'inscription radiale «462» et «125 mg» à l'encre noire, imprimée sur la partie inférieure. Les capsules à 80 mg sont opaques, avec une partie inférieure et une partie supérieure blanches, portant l'inscription radiale «461» et «80 mg» à l'encre noire, imprimée sur la partie inférieure.
-Prévention de nausées et de vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC)-Emend est disponible sous forme de capsule pour administration orale.-Emend est administré durant 1 ou 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique incluant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3. Avant de commencer le traitement par Emend, l'information professionnelle de l'ondansétron doit être consultée.-Régime de dose unique d'Emend:-Dans le cadre du régime de dose unique d'Emend, une dose de 165 mg orale 1 heure avant la chimiothérapie n'est recommandée que le jour 1.-Posologie recommandée pour la prévention des nausées et des vomissements induits par une chimiothérapie hautement émétisante:- Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4-Emend 165 mg p.o. - - --Dexaméthasone** 12 mg p.o. 8 mg p.o. 8 mg p.o. b.i.d. 8 mg p.o. b.i.d.-Ondansétron Voir l'information professionnelle de l'ondansétron concernant le dosage approprié - - ---** La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie au jour 1 ainsi que les matins des jours 2 à 4. La dexaméthasone doit aussi être administrée le soir des jours 3 et 4. La dose de dexaméthasone est déterminée en fonction des interactions médicamenteuses.-Posologie recommandée pour la prévention des nausées et des vomissements induits par une chimiothérapie modérément émétisante:- Seulement Jour 1-Emend 165 mg p.o.-Dexaméthasone** 12 mg p.o.-Ondansétron*** 2× 8 mg p.o.--** La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie le jour 1. La dose de dexaméthasone est déterminée en fonction des interactions médicamenteuses.-*** La première capsule de 8 mg d'ondansétron doit être administrée 30 à 60 minutes avant le début de la chimiothérapie et une deuxième capsule de 8 mg doit être administrée 8 heures après la première dose au jour 1.-Régime de 3 jours d'Emend:-Dans le cadre du régime de 3 jours d'Emend, une dose de 125 mg orale 1 heure avant la chimiothérapie (jour 1) et de 80 mg p.o. une fois par jour le matin le jour 2 et 3 est recommandée.-Posologie recommandée lors d'une chimiothérapie émétisante pour la prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés:-Chimiothérapie hautement émétisante:- Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4-Emend 125 mg p.o. 80 mg p.o. 80 mg p.o. -- +Emend (aprépitant) est disponible sous forme de capsule pour administration orale.
- +Emend est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique incluant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3. Avant de commencer le traitement par Emend, l'information professionnelle de l'ondansétron doit être consultée.
- +La dose recommandée d'Emend est de 125 mg oral 1 heure avant la chimiothérapie (jour 1) et de 80 mg oral une fois par jour le matin le jour 2 et 3.
- +Posologie recommandée lors d'une chimiothérapie émétisante pour la prévention des nausées et des vomissements:
- +Schéma de chimiothérapie hautement émétisante:
- + Jour 1 Jour 2 Jour 3 Jour 4
- +Emend 125 mg p.o. 80 mg p.o. 80 mg p.o. --
-Ondansétron Voir l'information professionnelle de l'ondansétron concernant le dosage approprié - - -- +Ondansétron Voir l'information professionnelle de l'ondansétron concernant le dosage approprié -- -- --
-Chimiothérapie modérément émétisante:- +Schéma de chimiothérapie modérément émétisante:
-Dexaméthasone** 12 mg p.o. - --Ondansétron*** 2× 8 mg p.o. - -- +Dexaméthasone** 12 mg p.o. -- --
- +Ondansétron*** 2 × 8 mg p.o. -- --
-Enfants: la sécurité et l'efficacité d'Emend n'ont pas été étudiées chez les enfants.- +Enfants: Emend n'est pas autorisé pour une utilisation chez les patients pédiatriques.
-Emend, un inhibiteur du CYP3A4 dont l'effet dépend de la dose, ne doit qu' être utilisé avec précaution chez des patients prenant en même temps que l'aprépitant des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4; certains chimiothérapeutiques sont métabolisés par le CYP3A4 (voir sous «Interactions»). Les chimiothérapeutiques avec métabolisme connu par le CYP3A4 sont le docétaxel, le paclitaxel, l'étoposide, l'irinotecan, l'ifosfamide, l'imatinibe, la vinorelbine, la vinblastine et la vincristine. L'inhibition modéréé du CYP3A4 par l'aprépitant pourrait provoquer des concentrations plasmatiques plus élevées des médicaments utilisés en même temps (voir sous «Interactions»). Par conséquent, les agents chimiothérapeutiques métabolisés par le CYP3A4 doivent être utilisés avec précaution. On suppose que la faible inhibition du CYP3A4 par une dose unique de 40 mg d'aprépitant ne modifie pas de manière significative les concentrations plasmatiques de médicaments pris en même temps. L'effet d'Emend sur la pharmacocinétique de substrats du CYP3A4 pris par voie orale est plus marqué que celui exercé dur des substrats du CYP3A4 pris par voie intraveineuse (voir sous «Interactions»).- +Emend, un inhibiteur du CYP3A4 dont l'effet dépend de la dose, devrait être utilisé avec prudence chez des patients prenant en même temps que l'aprépitant des médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4; certains chimiothérapeutiques sont métabolisés par le CYP3A4 (voir sous «Interactions»). Les chimiothérapeutiques avec métabolisme connu par le CYP3A4 sont le docétaxel, le paclitaxel, l'étoposide, l'irinotecan, l'ifosfamide, l'imatinibe, la vinorelbine, la vinblastine et la vincristine. L'inhibition modéréé du CYP3A4 par l'aprépitant pourrait provoquer des concentrations plasmatiques plus élevées des médicaments utilisés en même temps (voir sous «Interactions»). Par conséquent, les agents chimiothérapeutiques métabolisés par le CYP3A4 doivent être utilisés avec précaution. On suppose que la faible inhibition du CYP3A4 par une dose unique de 40 mg d'aprépitant ne modifie pas de manière significative les concentrations plasmatiques de médicaments pris en même temps. L'effet d'Emend sur la pharmacocinétique de substrats du CYP3A4 pris par voie orale est plus marqué que celui exercé dur des substrats du CYP3A4 pris par voie intraveineuse (voir sous «Interactions»).
-L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'Emend et pendant 28 jours après le traitement. C'est pourquoi des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées durant le traitement par Emend et 1 mois après la dernière dose d'Emend (voir sous «Interactions»).- +L'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux peut être réduite pendant l'administration d'Emend et pendant 28 jours après le traitement. C'est pourquoi des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées durant le traitement par Emend et 1 mois après la dernière dose d'Emend (voir sous «Interactions»).
-En tant qu'inhibiteur faible (40 mg) à modéré (125 mg/80 mg, 165 mg) du CYP3A4, l'aprépitant peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments utilisés en même temps et métabolisés par le CYP3A4. Lorsque le substrat du CYP3A4 est administré par voie intraveineuse, l'interaction (augmentation de l'AUC et de la concentration plasmatique) est plus faible que lors d'une administration par voie orale.- +En tant qu'inhibiteur faible (40 mg) à modéré (125 mg/80 mg) du CYP3A4, l'aprépitant peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques d'autres médicaments utilisés en même temps et métabolisés par le CYP3A4. Lorsque le substrat du CYP3A4 est administré par voie intraveineuse, l'interaction (augmentation de l'AUC et de la concentration plasmatique) est plus faible que lors d'une administration par voie orale.
-Dexaméthasone: Emend administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique (une dose de 125 mg associée à une dose orale de 20 mg de dexaméthasone le jour 1, et une dose de 80 mg par jour d'Emend associée à une dose orale de 8 mg de dexaméthasone aux jours 2 à 5) a entraîné, aux jours 1 et 5, une multiplication par 2,2 de l'AUC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4. La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50% en cas d'administration simultanée avec Emend (schéma thérapeutique 125 mg/80 mg), afin que les expositions de dexaméthasone correspondent à celles sans traitement complémentaire à Emend. Les doses journalières de dexaméthasone utilisées au cours des essais cliniques (nausées et vomissements induits par une chimiothérapie) avec Emend correspondent à une réduction d'à peu près 50% de la dose de dexaméthasone (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).-L'aprépitant après administration d'une dose unique de 200 mg après un petit déjeuner léger le jour 1 associée à une dose orale de 12 mg de dexaméthasone le jour 1 et 8 mg aux jours 2 à 4, a multiplié, aux jours 1 et 2, l'AUC de la dexaméthasone par 2,1 et 2,3 et un peu moins prononcé au jour 3 (multiplication par 1,4) et n'a eu aucun effet au jour 4 (multiplication par 1,1). La dose journalière de dexaméthasone le jour 1 et 2 doit être réduite d'environ 50% afin que les expositions de dexaméthasone correspondent à celles sans traitement supplémentaire par Emend 165 mg le jour 1. Cette interaction est déjà inclue dans cette posologie recommandée. Une dose unique d'Emend (40 mg) administrée en association avec une dose orale unique de 20 mg de dexaméthasone a multiplié l'AUC de la dexaméthasone par 1,45.- +Dexaméthasone: Emend administré dans le cadre d'un schéma thérapeutique (une dose de 125 mg associée à une dose orale de 20 mg de dexaméthasone le jour 1, et une dose de 80 mg par jour d'Emend associée à une dose orale de 8 mg de dexaméthasone aux jours 2 à 5) a entraîné, aux jours 1 et 5, une multiplication par 2,2 de l'AUC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4. La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50% en cas d'administration simultanée avec Emend (schéma thérapeutique 125 mg/80 mg), afin que les expositions de dexaméthasone correspondent à celles sans traitement complémentaire à Emend. Les doses journalières de dexaméthasone utilisées au cours des essais cliniques (nausées et vomissements induits par une chimiothérapie) avec Emend correspondent à une réduction d'à peu près 50% de la dose de dexaméthasone (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). Une dose unique d'Emend (40 mg) administrée en association avec une dose orale unique de 20 mg de dexaméthasone a multiplié l'AUC de la dexaméthasone par 1,45.
-Cytostatiques: Au cours d'essais cliniques, Emend a été administré en même temps que les cytostatiques ci-après, métabolisés principalement ou en partie par le CYP3A4: l'étoposide, la vinorelbine, le docétaxel, l'ifosfamide, le cyclophosphamide, l'irinotécan et le paclitaxel. Les doses de ces cytostatiques n'ont pas été adaptées en fonction des interactions médicamenteuses potentielles. Néanmoins, chez des patients recevant de telles substances ou d'autres cytostatiques métabolisés principalement par le CYP3A4, la prudence est de mise et un suivi minutieux supplémentaire est recommandé. Après l'introduction sur le marché, des événements concernant la neurotoxicité, un effet indésirable potentiel d'ifosfamide, ont été rapportés sous l'administration concomitante d'aprépitant avec d'ifosfamide (voir sous «Mises en garde et précautions»). En raison du petit nombre de patients inclus dans les études cliniques ayant reçu des substrats du CYP3A4 comme le docétaxel, la vinblastine, la vincristine ou l'ifosfamide, une prudence et un suivi particuliers s'imposent chez les patients recevant ces agents chimiothérapeutiques ou d'autres agents chimiothérapeutiques métabolisés principalement par le CYP3A4 et n'ayant pas été examinés.- +Cytostatiques: Au cours d'essais cliniques, Emend a été administré en même temps que les cytostatiques ci-après, métabolisés principalement ou en partie par le CYP3A4: l'étoposide, la vinorelbine, le docétaxel, l'ifosfamide, le cyclophosphamide, l'irinotécan et le paclitaxel. Les doses de ces cytostatiques n'ont pas été adaptées en fonction des interactions médicamenteuses potentielles. Néanmoins, chez des patients recevant de telles substances ou d'autres cytostatiques métabolisés principalement par le CYP3A4, la prudence est de mise et un suivi minutieux supplémentaire est recommandé. Après l'introduction sur le marché, des événements concernant la neurotoxicité, un effet indésirable potentiel d'ifosfamide, ont été rapportés sous l'administration concomitante d'aprépitant avec d'ifosfamide (voir sous «Mises en garde et précautions»). En raison du petit nombre de patients inclus dans les études cliniques ayant reçu des substrats du CYP3A4 comme le docétaxel, la vinblastine, la vincristine ou l'ifosfamide, une prudence et un suivi particuliers s'imposent chez les patients recevant ces agents chimiothérapeutiques ou d'autres agents chimiothérapeutiques métabolisés principalement par le CYP3A4 et n'ayant pas été examinés.
-Warfarine: Des volontaires sains, traités à long terme avec la warfarine à une dose stable, ont reçu une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1, suivie de 80 mg par jour aux jours 2 et 3. Bien qu'aucun effet d'Emend sur l'AUC de la warfarine (R+) ou (S-) n'ait été constaté, la concentration minimale de la warfarine (S-) (un substrat du CYP2C9) a diminué de 34% 5 jours après l'arrêt de l'emploi d'Emend, et cette diminution était accompagnée d'une diminution de 14% du temps de prothrombine (INR). Cela laisse supposer une induction potentiellement cliniquement significative du CYP2C9. Le temps de prothrombine (INR) des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début de la cure de 3 jours d'Emend associée à chacun des cycles de la chimiothérapie. Aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone n'a été réalisée. Chez les patients sous traitement à long terme à l'acénocoumarol ou à la phenprocoumone, le temps de prothrombine doit être suivi étroitement durant 2 semaines après le début du traitement de 3 jours sous Emend (125 mg/80 mg) ou de l'emploi d'une dose unique d'Emend 165 mg, particulièrement aux jours 7 à 10.- +Warfarine: Des volontaires sains, traités à long terme avec la warfarine à une dose stable, ont reçu une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1, suivie de 80 mg par jour aux jours 2 et 3. Bien qu'aucun effet d'Emend sur l'AUC de la warfarine (R+) ou (S-) n'ait été constaté, la concentration minimale de la warfarine (S-) (un substrat du CYP2C9) a diminué de 34% 5 jours après l'arrêt de l'emploi d'Emend, et cette diminution était accompagnée d'une diminution de 14% du temps de prothrombine (INR). Cela laisse supposer une induction potentiellement cliniquement significative du CYP2C9. Le temps de prothrombine (INR) des patients traités à long terme à la warfarine doit être étroitement surveillé au cours des deux premières semaines et particulièrement aux jours 7 à 10 après le début de la cure de 3 jours d'Emend associée à chacun des cycles de la chimiothérapie. Aucune étude d'interaction avec l'acénocoumarol et la phenprocoumone n'a été réalisée. Chez les patients sous traitement à long terme à l'acénocoumarol ou à la phenprocoumone, l'INR doit être suivi étroitement durant 2 semaines après le début du traitement de 3 jours sous Emend, particulièrement aux jours 7 à 10.
-Tolbutamide: Lorsque 500 mg de tolbutamide (un substrat du CYP2C9) sont administrés avant Emend et aux jours 4, 8 et 15 après Emend administré à la dose standard (125 mg au jour 1 et 80 mg par jour aux jours 2 et 3), l'AUC du tolbutamide baisse, par rapport à la valeur d'avant l'administration d'Emend, de 23% au jour 4, de 28% au jour 8 et de 15% au jour 15.- +Tolbutamide: Lorsque 500 mg de tolbutamide oral (un substrat du CYP2C9) sont administrés avant l'administration d'Emend (125 mg au jour 1 et 80 mg par jour aux jours 2 et 3) et aux jours 4, 8 et 15, l'AUC du tolbutamide baisse de 23% au jour 4, de 28% au jour 8 et de 15% au jour 15.
-Les effets possibles de concentrations plasmatiques plus élevées de midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être pris en compte lors d'une utilisation simultanée d'Emend (125 mg/80 mg ou 165 mg) et de ces substances. Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'Emend (40 mg) et de midazolam (2 mg par voie orale), l'AUC du midazolam avait été multiplié par 1,2 le premier jour.- +Les effets possibles de concentrations plasmatiques plus élevées de midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être pris en compte lors d'une utilisation simultanée d'Emend (125 mg/80 mg) et de ces substances. Lors de l'administration simultanée d'une dose unique d'Emend (40 mg) et de midazolam (2 mg par voie orale), l'AUC du midazolam avait été multiplié par 1,2 le premier jour.
-L'aprépitant est un substrat du CYP3A4; c'est pourquoi l'administration simultanée d'Emend et de médicaments inhibant l'activité du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées d'aprépitant. Par conséquent, l'administration simultanée d'Emend et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole) ne doit être instaurée qu'avec prudence. Etant donné que des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. le diltiazem) entraînent des multiplications par deux des concentrations plasmatiques de l'aprépitant, une prudence particulière est de mise dans ce cas aussi.- +L'aprépitant est un substrat du CYP3A4; c'est pourquoi l'administration simultanée d'Emend et de médicaments inhibant l'activité du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées d'aprépitant. Par conséquent, l'administration simultanée d'Emend et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. le kétoconazole) doit être instaurée avec prudence. Etant donné que des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. le diltiazem) entraînent des multiplications par deux des concentrations plasmatiques de l'aprépitant, une prudence particulière est de mise dans ce cas aussi.
-Paroxétine: L'association d'aprépitant sous forme de comprimé (correspondant à 85 mg ou 170 mg sous forme de capsule) 1× par jour et de 20 mg de paroxétine une fois par jour a provoqué, aussi bien pour l'aprépitant que pour la paroxétine, une diminution de l'AUC de 25% environ et une baisse de la Cmax de 20% environ.-Grossesse/Allaitement- +Paroxétine: L'association d'aprépitant sous forme de comprimé (correspondant à 85 mg ou 170 mg sous forme de capsule) 1 x par jour et de 20 mg de paroxétine une fois par jour a provoqué, aussi bien pour l'aprépitant que pour la paroxétine, une diminution de l'AUC de 25% environ et une baisse de la Cmax de 20% environ.
- +Grossesse, allaitement
-Prévention de nausées et de vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC)-Chimiothérapie hautement ou modérément émétisante- +Chimiothérapie hautement et modérément émétisante
-Troubles de la circulation sanguine et lymphatique- +Affections hématologiques et du système lymphatique
-Troubles psychiatriques- +Affections psychiatriques
-Troubles du système nerveux- +Affections du système nerveux
-Troubles oculaires- +Affections oculaires
-Troubles de l'oreille et du conduit auditif- +Affections de l'oreille et du labyrinthe
-Troubles cardiaques- +Affections cardiaques
-Troubles vasculaires- +Affections vasculaires
-Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux- +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
-Troubles gastro-intestinaux- +Affections gastro-intestinales
-Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés- +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
-Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os- +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
-Troubles rénaux et urinaires- +Affections du rein et des voies urinaires
-Troubles généraux- +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
-L'administration orale d'une dose unique d'aprépitant de 165 mg a généralement été bien tolérée par des adultes sains.-Sur la base d'un profil pharmacocinétique/pharmacodynamique comparable, on suppose que chez les patients sous chimiothérapie, le régime oral de dose unique d'Emend 165 mg montre un profil de sécurité et de tolérance semblable à celui-ci de dose unique de fosaprépitant 150 mg et à celui-ci du régime oral de 3 jours d'aprépitant (voir sous «Propriétés/Effets»).- +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
-Code ATC: A04AD12- +Code ATC
- +A04AD12
-Une dose unique de fosaprépitant 200 mg n'a eu aucun effet sur l'intervalle QTc.-Evaluation du degré d'occupation des récepteurs NK1 dans le cerveau à l'aide de la tomographie par émission de positons (TEP)-Des études précliniques ont montré que les antagonistes du récepteur NK1 inhibent, par des mécanismes centraux, les vomissements induits par les effets cytotoxiques d'une chimiothérapie (p.ex. du cisplatine). Des études par tomographie par émission de positons (TEP) chez l'animal et l'être humain ont montré que l'aprépitant traverse la barrière hémato-encéphalique et qu'il occupe les récepteurs NK1 dans le cerveau. En outre, il a été constaté, lors d'études précliniques, que l'aprépitant possède un effet central prolongé, qu'il inhibe les phases aiguës et retardées des vomissements et qu'il renforce l'activité anti-émétique de l'antagoniste du récepteur 5-HT3 ondansétron et du corticostéroïde dexaméthasone sur les vomissements induits par le cisplatine. Une évaluation à l'aide de la tomographie par émission de positons auprès d'hommes jeunes en bonne santé a montré une occupation comparable des récepteurs NK1 dans le cerveau en administrant une dose unique orale de 165 mg d'aprépitant ainsi qu'une dose unique intraveineuse de 150 mg de fosaprépitant au moment de Tmax (≥99%), 24 heures (≥99%), 48 heures (≥97%) et 120 heures (37 jusqu'à 76%) après l'administration. L'occupation des récepteurs NK1 dans le cerveau par l'aprépitant présent une bonne corrélation avec les concentrations plasmatiques d'aprépitant.- +Une dose unique de fosaprépitant 200 mg n'a eu aucun effet sur l'intervalle QTc.
- +Evaluation du degré d'occupation des récepteurs NK1 dans le cerveau à l'aide de la tomographie par émission de positons
- +Des études précliniques ont montré que les antagonistes du récepteur NK1 inhibent, par des mécanismes centraux, les vomissements induits par les effets cytotoxiques d'une chimiothérapie (p.ex. du cisplatine). Des études par tomographie par émission de positons (TEP) chez l'animal et l'être humain ont montré que l'aprépitant traverse la barrière hémato-encéphalique et qu'il occupe les récepteurs NK1 dans le cerveau. En outre, il a été constaté, lors d'études précliniques, que l'aprépitant possède un effet central prolongé, qu'il inhibe les phases aiguës et retardées des vomissements et qu'il renforce l'activité anti-émétique de l'antagoniste du récepteur 5-HT3 ondansétron et du corticostéroïde dexaméthasone sur les vomissements induits par le cisplatine.
-Prévention de nausées et de vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC)-Régime de 3 jours d'Emend-Schéma thérapeutique- +Schémas thérapeutiques
-Traitement standard Dexaméthasone 20 mg po Ondansétron* Dexaméthasone 8 mg po quotidiennement (le matin) Dexaméthasone 8 mg po quotidiennement (le soir)- +Traitement standard Dexaméthasone 20 mg po Ondansétron* Dexaméthasone 8 mg po quotidiennement (le matin) Dexaméthasone 8 mg po quotidiennement (le soir)
-* Dans les études cliniques avec Emend, une dose de 32 mg d'ondansétron i.v. a été utilisée. Bien que cette dose a été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n'est plus la dose recommandée, basé sur des conclusions récentes liées à la sécurité. Voir l'information professionnelle de l'ondansétron concernant le dosage en cours.- +*Dans les études cliniques avec Emend, une dose de 32 mg d'ondansétron i.v. a été utilisée. Bien que cette dose a été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n'est plus la dose recommandée, basé sur des conclusions récentes liées à la sécurité. Voir l'information professionnelle de l'ondansétron concernant le dosage en cours.
-Critères Schéma aprépitant (N= 260) % Traitement standard (N= 261) % Valeur p- +Critères Schéma aprépitant (N = 260)† % Traitement standard (N = 261)† % Valeur p
-Total 73 52 <0,001- +Total‡ 73 52 <0,001
-Phase aiguë 89 78 <0,001- +Phase aiguë § 89 78 <0,001
-N: Nombre de patients (de plus de 18 ans) avec cisplatine, médication étudiée, avec au moins une évaluation de l'efficacité après le traitement.-Total: 0 à 120 h après le traitement au cisplatine.-Phase aiguë: 0 à 24 h après le traitement au cisplatine.- +† N: Nombre de patients (de plus de 18 ans) avec cisplatine, médication étudiée, avec au moins une évaluation de l'efficacité après le traitement.
- +‡ Total: 0 à 120 h après le traitement au cisplatine.
- +§ Phase aiguë: 0 à 24 h après le traitement au cisplatine.
-Critères Schéma aprépitant (N= 261) % Traitement standard (N= 263) % Valeur p- +Critères Schéma aprépitant (N = 261)† % Traitement standard (N = 263)† % Valeur p
-Total 63 43 <0,001- +Total‡ 63 43 <0,001
-Phase aiguë 83 68 <0,001- +Phase aiguë§ 83 68 <0,001
-N: Nombre de patients (de plus de 18 ans) avec cisplatine, médication étudiée, avec au moins une évaluation de l'efficacité après le traitement.- +† N: Nombre de patients (de plus de 18 ans) avec cisplatine, médication étudiée, avec au moins une évaluation de l'efficacité après le traitement.
-Phase aiguë: 0 à 24 h après le traitement au cisplatine.- +§ Phase aiguë: 0 à 24 h après le traitement au cisplatine.
-L'efficacité antiémétique d'Emend a été évaluée durant la phase aiguë (0 à 24 heures après la chimiothérapie), la phase retardée (25 à 100 heures après la chimiothérapie) et globalement (0 à 120 heures après la chimiothérapie) pendant le cycle 1. L'efficacité a été évaluée selon les méthodes suivantes: réponse complète (définie par l'absence d'épisode émétique et aucune utilisation d'un antiémétique supplémentaire en cas de besoin) et influence sur les nausées et les vomissements dans la vie quotidienne.- +L'efficacité antiémétique d'Emend a été évaluée durant la phase aiguë (0 à 24 heures après la chimiothérapie), la phase retardée (25 à 100 heures après la chimiothérapie) et globalement (0 à 120 heures après la chimiothérapie) pendant le cycle 1. L'evaluation de l'efficacité était basée sur les points de mesure composites suivants: réponse complète (définie par l'absence d'épisode émétique et aucune utilisation d'un antiémétique supplémentaire en cas de besoin) et influence des nausées et vomissements sur la vie quotidienne.
-Critères Schéma aprépitant* (N= 433) % Traitement standard** (N= 424) % Valeur p- +Points de mesure composites Schéma aprépitant* (N = 433)† % Traitement standard** (N = 424)† % Valeur p
-Total 51 42 0,015-Phase aiguë 76 69 0,034- +Total‡ 51 42 0,015
- +Phase aiguë§ 76 69 0,034
-N: nombre de patients de l'analyse du critère principal réponse complète.-Total: 0 à 120 heures après la chimiothérapie.-Phase aiguë: 0 à 24 heures après la chimiothérapie.- +† N: nombre de patients de l'analyse du critère principal réponse complète.
- +‡ Total: 0 à 120 heures après la chimiothérapie.
- +§ Phase aiguë: 0 à 24 heures après la chimiothérapie.
-Critères Schéma à l’aprépitant* (N= 430) % Traitement standard** (N= 418) % Valeur p- +Critères Schéma à l'aprépitant* (N = 430)† % Traitement standard** (N = 418)† % Valeur p‡
-Total 76 62 <0,0001- +Total§ 76 62 <0,0001
-Réponse complète- +Réponse complète¶
-** Traitement standard: placebo plus ondansétron oral (8 mg 2 fois par jour le jour 1, puis toutes les 12 h les jours 2 et 3) plus dexaméthasone orale 20 mg le jour 1.-N = nombre de patients sous chimiothérapie et médication de l'étude, avec au moins une évaluation de l'efficacité après le traitement.-Procédure de Hochberg pour ajuster la multiplicité lors de l'évaluation de la signification statistique pour les critères secondaires.-Total: 0 à 120 h après la chimiothérapie.-Réponse complète = aucun vomissement, aucun besoin d'une médication de secours.- +** Traitement standard: placebo plus ondansétron oral 8 mg (2 fois par jour le jour 1, puis toutes les 12 h les jours 2 et 3) plus dexaméthasone orale 20 mg le jour 1.
- +† N = nombre de patients sous chimiothérapie et médication de l'étude, avec au moins une évaluation de l'efficacité après le traitement.
- +‡ Procédure de Hochberg pour ajuster la multiplicité lors de l'évaluation de la signification statistique pour les critères secondaires.
- +§ Total: 0 à 120 h après la chimiothérapie.
- +¶ Réponse complète = aucun vomissement, aucun besoin d'une médication de secours.
-Régime de dose unique de fosaprépitant-Fosaprépitant, une prodrogue de l'aprépitant, est rapidement transformé en aprépitant lors d'administration intraveineuse. Sur la base d'un profil pharmacocinétique/pharmacodynamique comparable, on suppose que le régime oral de dose unique d'Emend 165 mg montre un profil d'efficacité semblable à celui-ci du régime de dose unique de fosaprépitant 150 mg et à celui-ci du régime oral de 3 jours d'aprépitant (voir sous «Propriétés/Effets»).-Une étude randomisée, activement contrôlée, réalisée en double aveugle par groupes parallèles, a comparé le fosaprépitant 150 mg (N = 1147) avec le schéma thérapeutique de 3 jours d'aprépitant (N=1175) chez des patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante au cisplatine (≥70 mg/m2). Les autres agents chimiothérapeutiques étaient similaires à ceux des études décrites ci-dessus, effectuées antérieurement sur les CHE. Le schéma thérapeutique au fosaprépitant était composé de 150 mg de fosaprépitant le jour 1, en association avec 32 mg d'ondansétron i.v. et 12 mg de dexaméthasone le jour 1, puis 8 mg de dexaméthasone le jour 2 et 8 mg de dexaméthasone deux fois par jour les jours 3 et 4. Le schéma thérapeutique à l'aprépitant était composé de 125 mg d'aprépitant le jour 1, puis 80 mg d'aprépitant par jour les jours 2 et 3, en association avec 32 mg d'ondansétron i.v. le jour 1 plus 12 mg de dexaméthasone le jour 1, puis 8 mg de dexaméthasone par jour les jours 2 à 4. Bien que dans l'étude clinique une dose de 32 mg d'ondansétron i.v. a été utilisée, celle-ci n'est plus recommandée, basé sur des conclusions récentes liées à la sécurité. Voir l'information professionnelle de l'ondansétron pour l'information concernant le dosage approprié.-Fosaprépitant 150 mg a démontré sa non-infériorité par rapport au schéma thérapeutique de 3 jours d'aprépitant. Le Tableau 6 présente un résumé des critères primaires et secondaires.-Tableau 6-Taux de réponse des patients sous chimiothérapie hautement émétisante par groupe et phase de traitement – cycle 1-Critères* Schéma fosaprépitant (n =1106) ** % Schéma aprépitant (n = 1134) ** % Différence (IC à 95%)-Réponse complète-Total 71,9 72,3 -0,4 (-4,1, 3,3)-Phase retardée 74,3 74,2 0,1 (-3,5, 3,7)-Aucun vomissement-Total 72,9 74,6 -1,7 (-5,3, 2,0)--* Critère primaire en caractères italiques.-** N: nombre des patients inclus dans l'analyse primaire d'une réponse complète.-La différence et l'intervalle de confiance (IC) ont été calculés selon la méthode proposée par Miettinen et Nurminen, avec ajustement en fonction du sexe.-Réponse complète = aucun vomissement, aucune médication de secours.-Total = 0 à 120 h après le début de la chimiothérapie au cisplatine.-Phase retardée = 25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie au cisplatine.-La biodisponibilité absolue moyenne de l'aprépitant (125 mg ou 80 mg capsules) pris par voie orale varie entre 60 et 65% environ et le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de l'aprépitant est survenu après 4 heures environ (Tmax). La prise d'un petit déjeuner standard en même temps que l'administration par voie orale d'une capsule n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la biodisponibilité de l'aprépitant.-La pharmacocinétique de l'aprépitant est non linéaire dans la fourchette des doses cliniques. Chez les jeunes adultes sains, l'augmentation de l'AUC a été de 26% supérieure à la proportionnalité de la dose entre la dose de 80 et celle de 125 mg, les doses étant administrées après un repas.- +La biodisponibilité absolue moyenne de l'aprépitant pris par voie orale est de 60 à 65% environ et le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de l'aprépitant est survenu après 4 heures environ (Tmax). La prise d'un petit déjeuner standard en même temps que l'administration par voie orale d'une capsule n'a pas eu d'influence cliniquement significative sur la biodisponibilité de l'aprépitant.
- +La pharmacocinétique de l'aprépitant est non linéaire dans la fourchette des doses cliniques. Chez les jeunes adultes sains, l'augmentation de l'AUC0-∞ a été de 26% supérieure à la proportionnalité de la dose entre la dose de 80 et celle de 125 mg, les doses étant administrées après un repas.
-Après administration orale d'une dose unique de 165 mg d'Emend, l'AUC d'aprépitant était de 32,5 µg•hr/ml et la concentration moyenne maximale d'aprépitant était de 1,67 µg/ml.-L'AUC d'aprépitant après administration d'une dose unique de 165 mg d'Emend était equivalent à l'AUC d'aprépitant après administration d'une dose unique de 150 mg de la prodrogue intraveineuse fosaprépitant, alors que la Cmax a été réduite par un facteur de 2,4. Les concentrations plasmatiques moyennes sont présentées dans la Figure 3.-Fig. 3: Concentration plasmatique moyenne d'aprépitant après 165 mg d'aprépitant oral et 150 mg de fosaprépitant intraveineuse-(image)-La clairance plasmatique apparente de l'aprépitant varie entre 60 et 84 ml/min; la demi-vie terminale apparente varie entre 9 et 13 heures environ.- +La clairance plasmatique apparente de l'aprépitant varie entre 60 et 84 ml/min. La demi-vie terminale apparente était de 9 à 13 heures environ.
-Sujet âgé: Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1 et des doses de 80 mg aux jours 2 à 5, l'AUC0-24h de l'aprépitant a été de 21% supérieure au jour 1 et de 36% au jour 5 chez le sujet âgé (dès 65 ans) par rapport à l'AUC0-24h du jeune adulte. La Cmax a été supérieure de 10% au jour 1 et de 24% au jour 5 chez le sujet âgé par rapport à celle mesurée chez le jeune adulte. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est donc nécessaire chez les patients âgés.-Sexe: Après administration orale d'une dose unique d'Emend, l'AUC0-24h et la Cmax de l'aprépitant chez les femmes sont supérieures de 9% et 17%, respectivement, à celle mesurée chez les hommes. La demi-vie de l'aprépitant chez les femmes est inférieure d'environ 25% à celle des les hommes, alors que le Tmax survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est nécessaire en fonction du sexe.-Indice de masse corporelle (IMC): L'exposition systémique (AUC) baisse de façon statistiquement significative avec un IMC croissant. Malgré la signification statistique, la réduction n'est que légère et une influence cliniquement significative est peu probable. Un ajustement de la dose en fonction de l'IMC n'est donc pas nécessaire.-Insuffisance hépatique: Emend a été bien toléré par les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée. Après la prise d'une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1 et de 80 mg une fois par jour aux jours 2 et 3, l'AUC0-24h de l'aprépitant chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (Score Child-Pugh 5-6) était inférieure au jour 1 de 11% et au jour 3 de 36% à celle chez les volontaires sains sous la même dose. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (Score Child-Pugh 7-9), l'AUC0-24h de l'aprépitant était supérieure de 10% au jour 1 et de 18% au jour 3 par rapport à celle chez les volontaires sains sous la même dose. Aucune signification clinique n'est attribuée à ces différences au niveau de l'AUC0-24h, c'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'Emend n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée.- +Sujet âgé
- +Après administration orale d'une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1 et des doses de 80 mg une fois par jour aux jours 2 à 5, l'AUC0-24h de l'aprépitant a été d'environ 21% supérieure au jour 1 et d'environ 36% au jour 5 chez le sujet âgé (dès 65 ans) par rapport à l'AUC0-24h du jeune adulte. La Cmax a été supérieure de 10% au jour 1 et de 24% au jour 5 chez le sujet âgé par rapport à celle mesurée chez le jeune adulte. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est donc nécessaire chez les patients âgés.
- +Sexe
- +Après administration orale d'une dose unique d'Emend, l'AUC0-24h et la Cmax de l'aprépitant chez les femmes sont supérieures de 9% et 17%, respectivement, à celle mesurée chez les hommes. La demi-vie de l'aprépitant chez les femmes est inférieure d'environ 25% à celle des les hommes, alors que le Tmax survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d'Emend n'est nécessaire en fonction du sexe.
- +Indice de masse corporelle (IMC)
- +L'exposition systémique (AUC) baisse de façon statistiquement significative avec un IMC croissant. Malgré la signification statistique, la réduction n'est que légère et une influence cliniquement significative est peu probable. Un ajustement de la dose en fonction de l'IMC n'est donc pas nécessaire.
- +Insuffisance hépatique
- +Emend a été bien toléré par les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée. Après la prise d'une dose unique de 125 mg d'Emend au jour 1 et de 80 mg une fois par jour aux jours 2 et 3, l'AUC0-24h de l'aprépitant chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère (Score Child-Pugh 5-6) était inférieure au jour 1 de 11% et au jour 3 de 36% à celle chez les volontaires sains sous la même dose. Chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (Score Child-Pugh 7-9), l'AUC0-24h de l'aprépitant était supérieure de 10% au jour 1 et de 18% au jour 3 par rapport à celle chez les volontaires sains sous la même dose. Aucune signification clinique n'est attribuée à ces différences au niveau de l'AUC0-24h, c'est pourquoi aucune adaptation de la dose d'Emend n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique légère à modérée.
-Insuffisance rénale: Une dose unique de 240 mg d'Emend a été administrée à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et à des patients dialysés souffrant d'une affection rénale au stade terminal.-Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, l'AUC de l'aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21% et la Cmax a diminué de 32% par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients souffrant d'une néphropathie à un stade terminal sous dialyse, l'AUC de l'aprépitant total a diminué de 42% et la Cmax a diminué de 32%. En raison d'une baisse modérée de la liaison aux protéines de l'aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l'AUC de la molécule non liée et pharmacologiquement active n'est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux par rapport à l'AUC chez les sujets sains. Une hémodialyse réalisée 4 et 48 heures après la prise n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant; moins de 0,2% de la dose a été récupérée dans le dialysat.-Par conséquent, aucun ajustement posologique d'Emend n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ni chez les patients atteints d'une néphropathie à un stade terminal sous dialyse.- +Insuffisance rénale
- +Une dose unique de 240 mg d'Emend a été administrée à des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) et à des patients dialysés souffrant d'une affection rénale au stade terminal (ESRD).
- +Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère, l'AUC0-∞ de l'aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21% et la Cmax a diminué de 32% par rapport à celle des sujets sains. Chez les patients dialysés souffrant d'une ESRD, l'AUC0-∞ de l'aprépitant total a diminué de 42% et la Cmax a diminué de 32%. En raison d'une baisse modérée de la liaison aux protéines de l'aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l'AUC de la molécule non liée et pharmacologiquement active n'est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux par rapport à l'AUC chez les sujets sains. Une hémodialyse réalisée 4 et 48 heures après la prise n'a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant; moins de 0,2% de la dose a été récupérée dans le dialysat.
- +Par conséquent, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère ni chez les patients dialysés souffrant d'une ESRD.
-Remarques concernant le stockage- +Stabilité
- +Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
- +Remarques particulières concernant le stockage
-Emballages aves 1 capsule à 165 mg. [B]-Mars 2014.-EMD-WPC-062013/0869-CHE-2014-008865- +Février 2020.
- +WPC-MK0869-MF-042016-Deletion165mg/0869-CHE-2019-021412
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