• -Principe actif: insuline détémir 100 U/ml (produit par génie génétique à partir d’ADN recombinant dans Saccharomyces cerevisiae).
• +Principe actif: insuline détémir 100 U/ml (produit par génie génétique à partir d'ADN recombinant dans Saccharomyces cerevisiae).
• -L’insuline détémir (Levemir) est une solution pour injection claire, incolore et neutre. Une unité d’insuline détémir contient 0,142 mg d’insuline détémir exempte de sel et d’eau. Une unité (U) d’insuline détémir correspond à une U.I. d’insuline humaine.
• +L'insuline détémir (Levemir) est une solution pour injection claire, incolore et neutre. Une unité d'insuline détémir contient 0,142 mg d'insuline détémir exempte de sel et d'eau. Une unité (U) d'insuline détémir correspond à une U.I. d'insuline humaine.
• -Diabète sucré chez les adultes, les adolescents et les enfants dès 2 ans, à condition qu’un traitement à l’insuline soit nécessaire.
• +Diabète sucré chez les adultes, les adolescents et les enfants dès 2 ans, à condition qu'un traitement à l'insuline soit nécessaire.
• -Levemir est un analogue soluble de l’insuline à longue durée d’action, destiné à être utilisé comme insuline basale.
• -Levemir peut être utilisé seul sous forme d’insuline basale ou en association avec l’insuline bolus. Levemir peut également être utilisé en association à des antidiabétiques oraux. Chez les patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous Victoza® (un agoniste du récepteur du Glucagon-like Peptide-1 [GLP-1]) et la metformine, Levemir peut également être utilisé en assocation à Victoza.
• -En association avec des antidiabétiques oraux et des agonistes du récepteur du GLP-1, il est recommandé d’administrer Levemir une fois par jour. La dose initiale est de 10 unités ou 0,1 à 0,2 U/kg. L’injection peut être réalisée le matin ou le soir, mais doit être effectuée tous les jours à la même heure. La posologie de Levemir doit être adaptée individuellement, en fonction des besoins du patient.
• -Lors des études cliniques, les doses ont été partiellement adaptées selon l’algorithme suivant:
• +Levemir est un analogue soluble de l'insuline à longue durée d'action, destiné à être utilisé comme insuline basale.
• +Levemir peut être utilisé seul sous forme d'insuline basale ou en association avec l'insuline bolus. Levemir peut également être utilisé en association à des antidiabétiques oraux. Chez les patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous Victoza® (un agoniste du récepteur du Glucagon-like Peptide-1 [GLP-1]) et la metformine, Levemir peut également être utilisé en assocation à Victoza.
• +En association avec des antidiabétiques oraux et des agonistes du récepteur du GLP-1, il est recommandé d'administrer Levemir une fois par jour. La dose initiale est de 10 unités ou 0,1 à 0,2 U/kg. L'injection peut être réalisée le matin ou le soir, mais doit être effectuée tous les jours à la même heure. La posologie de Levemir doit être adaptée individuellement, en fonction des besoins du patient.
• +Lors des études cliniques, les doses ont été partiellement adaptées selon l'algorithme suivant:
• -Lors d’une valeur isolée de glucose plasmatique mesurée de
• +Lors d'une valeur isolée de glucose plasmatique mesurée de
• -Dans le cadre d’un traitement basal-bolus, Levemir doit être administré une ou deux fois par jour, selon les besoins du patient. La dose de Levemir doit être adaptée individuellement.
• -Chez les patients nécessitant, pour l’optimisation du réglage de leur glycémie, une administration de deux fois par jour, la dose du soir peut être administrée durant la soirée ou avant le coucher.
• -Une adaptation de la dose peut être nécessaire lors d’une hausse de l’activité physique, de modification des habitudes alimentaires ou durant une maladie concomitante.
• -Passage d’une autre préparation d’insuline à Levemir
• -Le remplacement d’insulines à durée d’action intermédiaire ou prolongée par Levemir peut nécessiter une adaptation de la dose et du moment de l’administration (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• +Dans le cadre d'un traitement basal-bolus, Levemir doit être administré une ou deux fois par jour, selon les besoins du patient. La dose de Levemir doit être adaptée individuellement.
• +Chez les patients nécessitant, pour l'optimisation du réglage de leur glycémie, une administration de deux fois par jour, la dose du soir peut être administrée durant la soirée ou avant le coucher.
• +Une adaptation de la dose peut être nécessaire lors d'une hausse de l'activité physique, de modification des habitudes alimentaires ou durant une maladie concomitante.
• +Passage d'une autre préparation d'insuline à Levemir
• +Le remplacement d'insulines à durée d'action intermédiaire ou prolongée par Levemir peut nécessiter une adaptation de la dose et du moment de l'administration (voir sous «Mises en garde et précautions»).
• -Un traitement antidiabétique concomitant doit éventuellement être adapté (dose et moment de l’insuline complémentaire à courte durée d’action ou dose des antidiabétiques oraux).
• +Un traitement antidiabétique concomitant doit éventuellement être adapté (dose et moment de l'insuline complémentaire à courte durée d'action ou dose des antidiabétiques oraux).
• -Chez les patients âgés et chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale ou hépatique ainsi que chez les patients souffrant d’hypoalbuminémie, le contrôle de la glycémie doit être intensifié et la posologie de Levemir adaptée individuellement, comme pour toutes les insulines.
• +Chez les patients âgés et chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale ou hépatique ainsi que chez les patients souffrant d'hypoalbuminémie, le contrôle de la glycémie doit être intensifié et la posologie de Levemir adaptée individuellement, comme pour toutes les insulines.
• -Chez les enfants et les adolescents, le traitement devrait être suivi par un diabétologue pédiatre. En particulier dans les premières années de vie, une réduction du risque d’épisodes hypoglycémiques est, à côté de la réduction des pics d’hyperglycémie post-prandiales, une priorité du traitement. Différentes associations d’insuline sont recommandées en fonction de l’âge. Chez les enfants, les taux de glucose devraient être déterminés à de courts intervalles (4 à 6 fois par jour).
• -L’efficacité et la sécurité de Levemir ont été contrôlées chez des enfants et des adolescents âgés entre 2 et 17 ans, dans le cadre d’études pouvant aller jusqu’à 1 année (voir sous «Propriétés/Effets»).
• +Chez les enfants et les adolescents, le traitement devrait être suivi par un diabétologue pédiatre. En particulier dans les premières années de vie, une réduction du risque d'épisodes hypoglycémiques est, à côté de la réduction des pics d'hyperglycémie post-prandiales, une priorité du traitement. Différentes associations d'insuline sont recommandées en fonction de l'âge. Chez les enfants, les taux de glucose devraient être déterminés à de courts intervalles (4 à 6 fois par jour).
• +L'efficacité et la sécurité de Levemir ont été contrôlées chez des enfants et des adolescents âgés entre 2 et 17 ans, dans le cadre d'études pouvant aller jusqu'à 1 année (voir sous «Propriétés/Effets»).
• -L’efficacité et la sécurité n’ont pas été examinées chez des enfants de moins de 2 ans.
• -Mode d’emploi
• -Levemir ne doit être administré que par voie sous-cutanée. Levemir ne doit pas être administré par voie intraveineuse, car cela peut provoquer une hypoglycémie sévère. L’injection intramusculaire est également à éviter. Levemir ne convient pas à l’emploi dans des pompes d’insuline.
• -Levemir est administré par voie sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras. Le site d’injection devrait être changé pour chaque injection à l’intérieur de la même région du corps, afin de diminuer le risque de lipodystrophies. La durée d’action de Levemir est influencée, comme pour toutes les insulines, par le site d’injection, l’irrigation sanguine, la température et l’intensité de l’activité physique.
• -Une notice d’emballage avec des indications détaillées sur l’emploi, qui impérativement doivent être respectées, est jointe à Levemir Penfill et FlexPen.
• -Levemir Penfill est destiné à l’emploi avec des systèmes d’injection de Novo Nordisk et des aiguilles d’injection NovoFine ou NovoTwist. Le mode d'emploi détaillé joint au système d’injection doivent être suivi.
• +L'efficacité et la sécurité n'ont pas été examinées chez des enfants de moins de 2 ans.
• +Mode d'emploi
• +Levemir ne doit être administré que par voie sous-cutanée. Levemir ne doit pas être administré par voie intraveineuse, car cela peut provoquer une hypoglycémie sévère. L'injection intramusculaire est également à éviter. Levemir ne convient pas à l'emploi dans des pompes d'insuline.
• +Levemir est administré par voie sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou le haut du bras. Le site d'injection devrait être changé pour chaque injection à l'intérieur de la même région du corps, afin de diminuer le risque de lipodystrophies. La durée d'action de Levemir est influencée, comme pour toutes les insulines, par le site d'injection, l'irrigation sanguine, la température et l'intensité de l'activité physique.
• +Une notice d'emballage avec des indications détaillées sur l'emploi, qui impérativement doivent être respectées, est jointe à Levemir Penfill et FlexPen.
• +Levemir Penfill est destiné à l'emploi avec des systèmes d'injection de Novo Nordisk et des aiguilles d'injection NovoFine ou NovoTwist. Le mode d'emploi détaillé joint au système d'injection doivent être suivi.
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.
• +Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
• -Pour le diabétique traité à l’insuline, il existe en principe un risque d’hypoglycémie légère ou sévère. Celle-ci peut atténuer la capacité de concentration, et est notamment susceptible de compromettre la sécurité du patient lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines. Ces phénomènes se présentent en particulier au début du traitement, lors d’un changement de préparation, d’injections irrégulières, de repas irréguliers, ainsi que plus généralement lors d’un métabolisme pas optimal, pouvant causer de fortes fluctuations de la glycémie, entre autres une hypoglycémie. Il faut rappeller au patient que la consommation d’alcool accroît encore ce risque (par inhibition de la gluconéogenèse hépatique). En outre, les patients ayant déjà été atteints d’hypoglycémies sévères présentent un risque accru de récidive. Afin de prévenir suffisamment tôt une hypoglycémie, il faut instruire le patient de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou d’un autre aliment équivalent. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.
• -Chez les patients présentant un état métabolique nettement amélioré (p.ex. en raison d’une insulinothérapie intensifiée) ou après le passage de l’insuline animale à l’insuline humaine, ainsi que parfois lors d’un autre changement de préparation, certains ou tous les symptômes annonciateurs de l’hypoglycémie peuvent dans certaines circonstances être supprimés. Ces patients doivent être prévenus de ce problème (voir également sous «Effets indésirables»).
• -Chez des patients présentant un diabète depuis longtemps, les symptômes d’alerte habituels pourraient disparaître. Les bêta-bloquants peuvent affaiblir ou masquer les symptômes d’alerte habituels de l’hypoglycémie. La consommation de marihuana pourrait provoquer une aggravation de la tolérance au glucose (d’autres substances illégales n’ont pas été testées; pour d’autres interactions, voir le chapitre «Interactions»).
• -Remplacement d’autres insulines
• -Le passage à une autre préparation d’insuline ou des modifications du schéma posologique ne devraient avoir lieu que sous contrôle strict du médecin et selon ses instructions.
• -Toute modification concernant la puissance, la marque (le fabricant), le type d’insuline, l’espèce d’insuline (insuline animale, insuline humaine, analogue de l’insuline humaine) et/ou le procédé de fabrication peuvent rendre nécessaire une modification de la posologie.
• -C’est ainsi qu’une adaptation de la dose par rapport à l’insuline utilisée précédemment peut s’avérer nécessaire lors d’un changement à Levemir.
• -Lorsqu’une adaptation de la dose est nécessaire lors du changemant à Levemir, celle-ci peut s’imposer dès la première dose ou au cours des premières semaines ou des premiers mois après le passage.
• +Pour le diabétique traité à l'insuline, il existe en principe un risque d'hypoglycémie légère ou sévère. Celle-ci peut atténuer la capacité de concentration, et est notamment susceptible de compromettre la sécurité du patient lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines. Ces phénomènes se présentent en particulier au début du traitement, lors d'un changement de préparation, d'injections irrégulières, de repas irréguliers, ainsi que plus généralement lors d'un métabolisme pas optimal, pouvant causer de fortes fluctuations de la glycémie, entre autres une hypoglycémie. Il faut rappeller au patient que la consommation d'alcool accroît encore ce risque (par inhibition de la gluconéogenèse hépatique). En outre, les patients ayant déjà été atteints d'hypoglycémies sévères présentent un risque accru de récidive. Afin de prévenir suffisamment tôt une hypoglycémie, il faut instruire le patient de se munir constamment de sucre de raisin, de sucre en morceaux ou d'un autre aliment équivalent. Il doit aussi porter sur lui sa carte de diabétique.
• +Chez les patients présentant un état métabolique nettement amélioré (p.ex. en raison d'une insulinothérapie intensifiée) ou après le passage de l'insuline animale à l'insuline humaine, ainsi que parfois lors d'un autre changement de préparation, certains ou tous les symptômes annonciateurs de l'hypoglycémie peuvent dans certaines circonstances être supprimés. Ces patients doivent être prévenus de ce problème (voir également sous «Effets indésirables»).
• +Chez des patients présentant un diabète depuis longtemps, les symptômes d'alerte habituels pourraient disparaître. Les bêta-bloquants peuvent affaiblir ou masquer les symptômes d'alerte habituels de l'hypoglycémie. La consommation de marihuana pourrait provoquer une aggravation de la tolérance au glucose (d'autres substances illégales n'ont pas été testées; pour d'autres interactions, voir le chapitre «Interactions»).
• +Remplacement d'autres insulines
• +Le passage à une autre préparation d'insuline ou des modifications du schéma posologique ne devraient avoir lieu que sous contrôle strict du médecin et selon ses instructions.
• +Toute modification concernant la puissance, la marque (le fabricant), le type d'insuline, l'espèce d'insuline (insuline animale, insuline humaine, analogue de l'insuline humaine) et/ou le procédé de fabrication peuvent rendre nécessaire une modification de la posologie.
• +C'est ainsi qu'une adaptation de la dose par rapport à l'insuline utilisée précédemment peut s'avérer nécessaire lors d'un changement à Levemir.
• +Lorsqu'une adaptation de la dose est nécessaire lors du changemant à Levemir, celle-ci peut s'imposer dès la première dose ou au cours des premières semaines ou des premiers mois après le passage.
• -Une posologie insuffisante ou une interruption du traitement peut, en particulier chez le diabétique du type 1, provoquer une hyperglycémie et une acidocétose diabétique. Celles-ci se développent lentement, en quelques heures à quelques jours, suite à une glycémie trop élevée. Les premiers signes peuvent être une soif, de grandes quantités d’urine, une perte d'appétit, une fatigue, de l’obnubilation, des nausées, des vomissements, une sécheresse buccale, une peau rouge et sèche, un taux de glucose plasmatique supérieur à 20 mmol/l ainsi que des concentrations élevées de glucose et (généralement) d’acétone dans l’urine. Les causes possibles sont les suivantes: erreurs diététiques, omission ou réduction des injections d’insuline ou besoin plus élevé d’insuline en raison d’une infection ou d’une autre maladie. Il faut indiquer au patient de consulter le médecin immédiatement, dès les premiers signes d’une hyperglycémie.
• +Une posologie insuffisante ou une interruption du traitement peut, en particulier chez le diabétique du type 1, provoquer une hyperglycémie et une acidocétose diabétique. Celles-ci se développent lentement, en quelques heures à quelques jours, suite à une glycémie trop élevée. Les premiers signes peuvent être une soif, de grandes quantités d'urine, une perte d'appétit, une fatigue, de l'obnubilation, des nausées, des vomissements, une sécheresse buccale, une peau rouge et sèche, un taux de glucose plasmatique supérieur à 20 mmol/l ainsi que des concentrations élevées de glucose et (généralement) d'acétone dans l'urine. Les causes possibles sont les suivantes: erreurs diététiques, omission ou réduction des injections d'insuline ou besoin plus élevé d'insuline en raison d'une infection ou d'une autre maladie. Il faut indiquer au patient de consulter le médecin immédiatement, dès les premiers signes d'une hyperglycémie.
• -Les maladies concomitantes, en particulier les infections et les états fébriles, augmentent généralement les besoins d’insuline du patient.
• -Comme pour toute insulinothérapie, des réactions peuvent apparaître au site d’injection, comme p. ex. des douleurs, des rougeurs, des hématomes, des démangeaisons, de l’urticaire, des gonflements et des inflammations. Le fait de changer à chaque fois le site d’injection à l’intérieur d’une certaine zone du corps peut aider à réduire ou à faire disparaître ces réactions. Ces réactions disparaissent habituellement après quelques jours ou quelques semaines. Dans de rares cas, les réactions au site d’injection peuvent imposer l’arrêt du traitement à Levemir.
• +Les maladies concomitantes, en particulier les infections et les états fébriles, augmentent généralement les besoins d'insuline du patient.
• +Comme pour toute insulinothérapie, des réactions peuvent apparaître au site d'injection, comme p.ex. des douleurs, des rougeurs, des hématomes, des démangeaisons, de l'urticaire, des gonflements et des inflammations. Le fait de changer à chaque fois le site d'injection à l'intérieur d'une certaine zone du corps peut aider à réduire ou à faire disparaître ces réactions. Ces réactions disparaissent habituellement après quelques jours ou quelques semaines. Dans de rares cas, les réactions au site d'injection peuvent imposer l'arrêt du traitement à Levemir.
• -L’absorption après l’administration intramusculaire est plus rapide et plus marquée qu’après l’administration par voie sous-cutanée. Il faut éviter l’administration intramusculaire.
• -Levemir ne doit pas être mélangé à d’autres insulines. Lorsque Levemir est mélangé à d’autres préparations d’insuline, le profil d’action d’un ou des deux composants peut être modifié. Le mélange de Levemir et d’un analogue de l’insuline à début d’action rapide comme l’insuline aspart résulte en un profil d’action avec un effet maximal plus bas et retardé par rapport à l’injection séparée des deux composants.
• +L'absorption après l'administration intramusculaire est plus rapide et plus marquée qu'après l'administration par voie sous-cutanée. Il faut éviter l'administration intramusculaire.
• +Levemir ne doit pas être mélangé à d'autres insulines. Lorsque Levemir est mélangé à d'autres préparations d'insuline, le profil d'action d'un ou des deux composants peut être modifié. Le mélange de Levemir et d'un analogue de l'insuline à début d'action rapide comme l'insuline aspart résulte en un profil d'action avec un effet maximal plus bas et retardé par rapport à l'injection séparée des deux composants.
• -On ne dispose que de données limitées chez des patients atteints d’hypoalbuminémie. Chez ces patients, une surveillance étroite est recommandée.
• +On ne dispose que de données limitées chez des patients atteints d'hypoalbuminémie. Chez ces patients, une surveillance étroite est recommandée.
• -Il existe des rapports spontanés de cas d’insuffisance cardiaque apparus lorsque la pioglitazone a été administrée en association avec l’insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour le développement d’insuffisance cardiaque. Il faut en tenir compte lorsque le traitement avec l’association de pioglitazone et de Levemir est envisagé. Lorsque l’association est utilisée, les patients devraient être observés du point de vue des signes et des symptômes d’insuffisance cardiaque, de prise de poids et d’oedèmes. La pioglitazone doit être arrêtée lors d'apparition de toute aggravation de symptômes cardiaques.
• -Avant de se déplacer dans d’autres zones horaires, le patient doit discuter avec son médecin, car cela peut signifier qu’il doit prendre l’insuline et les repas à d’autres moments de la journée.
• +Il existe des rapports spontanés de cas d'insuffisance cardiaque apparus lorsque la pioglitazone a été administrée en association avec l'insuline, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque pour le développement d'insuffisance cardiaque. Il faut en tenir compte lorsque le traitement avec l'association de pioglitazone et de Levemir est envisagé. Lorsque l'association est utilisée, les patients devraient être observés du point de vue des signes et des symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'oedèmes. La pioglitazone doit être arrêtée lors d'apparition de toute aggravation de symptômes cardiaques.
• +Avant de se déplacer dans d'autres zones horaires, le patient doit discuter avec son médecin, car cela peut signifier qu'il doit prendre l'insuline et les repas à d'autres moments de la journée.
• +Prévention des confusions accidentelles/erreurs médicamenteuses
• +Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent vérifier l'étiquette de leur insuline avant chaque injection afin d'éviter une confusion accidentelle entre Levemir et d'autres insulines.
• +
• -1. Le besoin en insuline peut être réduit en présence de substances qui améliorent l’efficacité de l’insuline (en augmentant la sensibilité à l’insuline), qui stimulent la sécrétion insulinique, qui inhibent la gluconéogenèse hépatique ou qui modifient l’absorption intestinale du glucose. En présence d’une quantité inchangée d’insuline, il existe de ce fait un risque accru d’hypoglycémie en cas de prise simultanée de:
• -antidiabétiques oraux; alcool; inhibiteurs de l’ECA (p.ex. captopril et énalapril); antiarhytmiques tels que le disopyramide; β-bloquants et clonidine; ISRS (en particulier la fenfluramine); IMAO; antidépresseurs tricycliques; salicylés et (rarements) d’autres AINS; fibrates; tétracyclines, pentamidine (hypoglycémie; parfois suivie d’une hyperglycémie); antimalariens (quinine, chloroquine, méfloquine); sulfonamides (p.ex. cotrimoxazole); cimétidine et ranitidine.
• -2. Le besoin en insuline peut être augmenté lors de l’utilisation des substances ou groupes de substances suivants:
• -contraceptifs oraux et autres préparations estrogéniques ou progestatives, corticostéroïdes et ACTH; hormone de croissance (somatotropine); danazol; hormones thyroïdiennes; sympathicomimétiques (particulièrement les agonistes β2-sympathicomimétiques tels que la ritodrine, le salbutamol, terbutaline, mais également certains sympathicomimétiques α-sélectifs, ainsi que non sélectifs, tels -que l’épinéphrine); diazoxide; acide nicotinique et ses dérivés; chlorpromazine (surtout à doses élevées) et d’autres dérivés de la phénothiazine; diurétiques (p.ex. diurétiques à base de thiazide, indapamide et de furosémide); substances antirétrovirales; substances immunosuppressives (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus), antipsychotiques atypiques.
• -3. L’efficacité de l’insuline peut être accrue ou réduite, en fonction de la dose, lors de l’utilisation des substances suivantes:
• -dérivés de lanréotide, dérivés d’octréotide, dérivés salicylés, sels de lithium (rarement).
• -Les β-bloquants peuvent aggraver l’insulinorésistance, mais aussi, dans certains cas, entraîner une hypoglycémie. Il existe en outre un risque de diminution ou de masquage des symptômes d’alerte de l’hypoglycémie.
• +1. Le besoin en insuline peut être réduit en présence de substances qui améliorent l'efficacité de l'insuline (en augmentant la sensibilité à l'insuline), qui stimulent la sécrétion insulinique, qui inhibent la gluconéogenèse hépatique ou qui modifient l'absorption intestinale du glucose. En présence d'une quantité inchangée d'insuline, il existe de ce fait un risque accru d'hypoglycémie en cas de prise simultanée de:
• +antidiabétiques oraux; alcool; inhibiteurs de l'ECA (p.ex. captopril et énalapril); antiarhytmiques tels que le disopyramide; β-bloquants et clonidine; ISRS (en particulier la fenfluramine); IMAO; antidépresseurs tricycliques; salicylés et (rarements) d'autres AINS; fibrates; tétracyclines, pentamidine (hypoglycémie; parfois suivie d'une hyperglycémie); antimalariens (quinine, chloroquine, méfloquine); sulfonamides (p.ex. cotrimoxazole); cimétidine et ranitidine.
• +2. Le besoin en insuline peut être augmenté lors de l'utilisation des substances ou groupes de substances suivants:
• +contraceptifs oraux et autres préparations estrogéniques ou progestatives, corticostéroïdes et ACTH; hormone de croissance (somatotropine); danazol; hormones thyroïdiennes; sympathicomimétiques (particulièrement les agonistes β2-sympathicomimétiques tels que la ritodrine, le salbutamol, terbutaline, mais également certains sympathicomimétiques α-sélectifs, ainsi que non sélectifs, tels -que l'épinéphrine); diazoxide; acide nicotinique et ses dérivés; chlorpromazine (surtout à doses élevées) et d'autres dérivés de la phénothiazine; diurétiques (p.ex. diurétiques à base de thiazide, indapamide et de furosémide); substances antirétrovirales; substances immunosuppressives (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus), antipsychotiques atypiques.
• +3. L'efficacité de l'insuline peut être accrue ou réduite, en fonction de la dose, lors de l'utilisation des substances suivantes:
• +dérivés de lanréotide, dérivés d'octréotide, dérivés salicylés, sels de lithium (rarement).
• +Les β-bloquants peuvent aggraver l'insulinorésistance, mais aussi, dans certains cas, entraîner une hypoglycémie. Il existe en outre un risque de diminution ou de masquage des symptômes d'alerte de l'hypoglycémie.
• -Un traitement à Levemir durant la grossesse peut être envisagé. Les bénéfices devraient être pesés par rapport à un risque éventuellement accru d’une issue défavorable de la grossesse.
• -Une étude clinique randomisée contrôlée avec des femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 a comparé Levemir (n= 152) à l’insuline NPH (n= 158), les deux en association avec l’insuline aspart. Les résultats ont montré une efficacité comparable de Levemir et de l’insuline NPH et un profil de la sécurité générale similaire durant la grossesse, ainsi qu’au niveau de l’issue de la grossesse et en ce qui concerne le foetus et le nouveau-né (voir le chapitre «Propriétés/Effets»).
• -Les données obtenues après l’introduction sur le marché concernant l’issue de 250 grossesses supplémentaires chez des femmes ayant utilisé Levemir laissent supposer que l’insuline détémir n’exerce pas d’effet indésirable sur la grossesse et qu’il n’y a pas de risque de malformation ou de toxicité foetale/néonatale de l’insuline détémir.
• -Les études d’expérimentation animale n’ont pas fourni d’indice de toxicité de reproduction.
• -Aussi bien l’hypoglycémie que l’hyperglycémie susceptibles d’apparaître lors d’un traitement du diabète insuffisamment contrôlé augmentent le risque de malformation et de mort foetale in utéro. C’est pourquoi les femmes atteintes de diabète et qui planifient une grossesse ou qui sont déjà enceintes doivent faire l’objet d’une surveillance plus intense.
• -De manière générale, on recommande aux femmes diabétiques qui envisagent une grossesse d’intensifier le traitement à l’insuline et le contrôle de la glycémie. En général, les besoins d’insuline diminuent durant le premier trimestre et augmentent ensuite de nouveau au cours du deuxième et troisième trimestres. Après l’accouchement, les besoins d’insuline reviennent normalement rapidement aux valeurs d’avant la grossesse.
• -De l’insuline détémir a été détectée dans le lait des animaux de laboratoire.
• -On ignore si l’insuline détémir passe également dans le lait maternel humain. On suppose toutefois que Levemir n’exerce pas d’effet métabolique sur des nouveaux-nés/nourrissons allaités, étant donné que l’insuline détémir est un peptide et qu’il est dégradé dans le tractus intestinal en acides aminés.
• -Chez les femmes qui allaitent leur enfant, une adaptation de la dose d’insuline et de l’alimentation peut être nécessaire.
• +Un traitement à Levemir durant la grossesse peut être envisagé. Les bénéfices devraient être pesés par rapport à un risque éventuellement accru d'une issue défavorable de la grossesse.
• +Une étude clinique randomisée contrôlée avec des femmes enceintes atteintes de diabète de type 1 a comparé Levemir (n= 152) à l'insuline NPH (n= 158), les deux en association avec l'insuline aspart. Les résultats ont montré une efficacité comparable de Levemir et de l'insuline NPH et un profil de la sécurité générale similaire durant la grossesse, ainsi qu'au niveau de l'issue de la grossesse et en ce qui concerne le foetus et le nouveau-né (voir le chapitre «Propriétés/Effets»).
• +Les données obtenues après l'introduction sur le marché concernant l'issue de 250 grossesses supplémentaires chez des femmes ayant utilisé Levemir laissent supposer que l'insuline détémir n'exerce pas d'effet indésirable sur la grossesse et qu'il n'y a pas de risque de malformation ou de toxicité foetale/néonatale de l'insuline détémir.
• +Les études d'expérimentation animale n'ont pas fourni d'indice de toxicité de reproduction.
• +Aussi bien l'hypoglycémie que l'hyperglycémie susceptibles d'apparaître lors d'un traitement du diabète insuffisamment contrôlé augmentent le risque de malformation et de mort foetale in utéro. C'est pourquoi les femmes atteintes de diabète et qui planifient une grossesse ou qui sont déjà enceintes doivent faire l'objet d'une surveillance plus intense.
• +De manière générale, on recommande aux femmes diabétiques qui envisagent une grossesse d'intensifier le traitement à l'insuline et le contrôle de la glycémie. En général, les besoins d'insuline diminuent durant le premier trimestre et augmentent ensuite de nouveau au cours du deuxième et troisième trimestres. Après l'accouchement, les besoins d'insuline reviennent normalement rapidement aux valeurs d'avant la grossesse.
• +De l'insuline détémir a été détectée dans le lait des animaux de laboratoire.
• +On ignore si l'insuline détémir passe également dans le lait maternel humain. On suppose toutefois que Levemir n'exerce pas d'effet métabolique sur des nouveaux-nés/nourrissons allaités, étant donné que l'insuline détémir est un peptide et qu'il est dégradé dans le tractus intestinal en acides aminés.
• +Chez les femmes qui allaitent leur enfant, une adaptation de la dose d'insuline et de l'alimentation peut être nécessaire.
• -Les hypoglycémies peuvent diminuer les capacités de concentration et de réaction d’un patient. Cela peut représenter un risque dans les situations dans lesquelles ces capacités sont importantes (p.ex. lors de la conduite d’un véhicule ou l'utilisation de machines).
• -On recommande au patient de prendre des mesures de précaution pour éviter les hypoglycémies lors de la conduite de véhicules. Cela est particulièrement important chez les patients qui connaissent de fréquents épisodes hypoglycémiques ou lors d’une diminution ou de l’absence de la perception des symptômes d’alerte de l’hypoglycémie. Dans ces cas, il faudrait se demander si la conduite d’un véhicule est recommandée.
• +Les hypoglycémies peuvent diminuer les capacités de concentration et de réaction d'un patient. Cela peut représenter un risque dans les situations dans lesquelles ces capacités sont importantes (p.ex. lors de la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines).
• +On recommande au patient de prendre des mesures de précaution pour éviter les hypoglycémies lors de la conduite de véhicules. Cela est particulièrement important chez les patients qui connaissent de fréquents épisodes hypoglycémiques ou lors d'une diminution ou de l'absence de la perception des symptômes d'alerte de l'hypoglycémie. Dans ces cas, il faudrait se demander si la conduite d'un véhicule est recommandée.
• -Les effets secondaires observés chez les patients traités à Levemir sont principalement dose-dépendants et sont dus à l’action pharmacologique de l’insuline. La fraction de la totalité des patients traités chez lesquels on s’attend à des effets médicamenteux indésirables est évaluée à 12%.
• -Comme pour toutes les insulines, l’hypoglycémie est généralement l’effet indésirable le plus fréquent (fréquent à très fréquent) de Levemir. Un tel effet peut apparaître lorsque la dose d’insuline utilisée est plus élevée que le besoin d’insuline.
• -Des études cliniques ont montré que les hypoglycémies sévères nécessitant l’intervention d’un tiers apparaissent souvent chez les patients traités à Levemir.
• -Durant le traitement à Levemir, des réactions au site d’injection apparaissent plus souvent que sous le traitement à des préparations d’insuline humaine. Ces réactions comprennent des douleurs, des rougeurs, des inflammations, des taches bleues, des gonflements, de l’urticaire et des démangeaisons. La plupart de ces réactions au site d’injection sont légères et passagères et disparaissent normalement au cours de la poursuite du traitement en l’espace de quelques jours ou quelques semaines.
• -Les effets indésirables cités ci-dessous sont classés d’après leurs fréquences et classes de systèmes organiques. Les fréquences sont définies comme: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1’000, <1/100), rares (≥1/10’000, <1/1’000) et très rares (<1/10’000).
• +Des cas d'erreurs médicamenteuses ou de confusions avec d'autres insulines ont été signalés. Des insulines à action rapide ont notamment été administrées par erreur à la place de l'insuline détémir.
• +Les effets secondaires observés chez les patients traités à Levemir sont principalement dose-dépendants et sont dus à l'action pharmacologique de l'insuline. La fraction de la totalité des patients traités chez lesquels on s'attend à des effets médicamenteux indésirables est évaluée à 12%.
• +Comme pour toutes les insulines, l'hypoglycémie est généralement l'effet indésirable le plus fréquent (fréquent à très fréquent) de Levemir. Un tel effet peut apparaître lorsque la dose d'insuline utilisée est plus élevée que le besoin d'insuline.
• +Des études cliniques ont montré que les hypoglycémies sévères nécessitant l'intervention d'un tiers apparaissent souvent chez les patients traités à Levemir.
• +Durant le traitement à Levemir, des réactions au site d'injection apparaissent plus souvent que sous le traitement à des préparations d'insuline humaine. Ces réactions comprennent des douleurs, des rougeurs, des inflammations, des taches bleues, des gonflements, de l'urticaire et des démangeaisons. La plupart de ces réactions au site d'injection sont légères et passagères et disparaissent normalement au cours de la poursuite du traitement en l'espace de quelques jours ou quelques semaines.
• +Les effets indésirables cités ci-dessous sont classés d'après leurs fréquences et classes de systèmes organiques. Les fréquences sont définies comme: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000) et très rares (<1/10'000).
• -De tels symptômes sont peut-être dus à des réactions généralisées d’hypersensibilité. D’autres symptômes d’une réaction généralisée d’hypersensibilité sont des démangeaisons, des accès de transpiration, des troubles gastriques, des oedèmes angioneurotiques, des problèmes respiratoires, des palpitations cardiaques et une hypertension artérielle. Les réactions généralisées d’hypersensibilité (réactions anaphylactiques) peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
• -Métabolisme et troubles de l’alimentation
• +De tels symptômes sont peut-être dus à des réactions généralisées d'hypersensibilité. D'autres symptômes d'une réaction généralisée d'hypersensibilité sont des démangeaisons, des accès de transpiration, des troubles gastriques, des oedèmes angioneurotiques, des problèmes respiratoires, des palpitations cardiaques et une hypertension artérielle. Les réactions généralisées d'hypersensibilité (réactions anaphylactiques) peuvent mettre en jeu le pronostic vital.
• +Métabolisme et troubles de l'alimentation
• -Signes neuroglycopéniques: troubles de la concentration, modifications du comportement (entre autres agitation, irritabilité, agressivité, état confusionnel), troubles de la conscience, de la coordination, de la vue et de la parole. Ceux-ci peuvent aller jusqu’à l’obnubilation, la somnolence et même le coma. L’hypoglycémie peut aussi provoquer des crises épileptiques ou des attaques cérébrales, accompagnées p.ex. d’hémiparésie, d’aphasie et d’un signe de Babinski positif.
• +Signes neuroglycopéniques: troubles de la concentration, modifications du comportement (entre autres agitation, irritabilité, agressivité, état confusionnel), troubles de la conscience, de la coordination, de la vue et de la parole. Ceux-ci peuvent aller jusqu'à l'obnubilation, la somnolence et même le coma. L'hypoglycémie peut aussi provoquer des crises épileptiques ou des attaques cérébrales, accompagnées p.ex. d'hémiparésie, d'aphasie et d'un signe de Babinski positif.
• -Symptômes d’alerte atténués/modifiés
• -Les symptômes d'alerte de l’hypoglycémie peuvent être modifiés et les symptômes neurovégétatifs les accompagnant peuvent être perçus de façon atténuée ou retardée, en particulier lors d’un traitement visant des taux de glycémie bas (p.ex. lors d’injections multiples selon le principe basal-bolus: injection d’insuline d’action rapide avant les trois repas principaux, une injection d’insuline dépôt le soir), mais également entre autres lors de diabète ancien (éventuellement accompagné de neuropathie) ou lors d’un changement de préparation. Ce phénomène a également été observé par des patients lors du passage de l’insuline animale à l’insuline humaine, comme d’ailleurs lors d’autres changements de préparation.
• -Veuillez donc informer le diabétique traité à l’insuline et son entourage que une hypoglycémie peut se déclarer de manière soudaine et tout d’abord par des signes neuroglycopéniques, tels que troubles de la concentration, inquiétude, troubles du comportement et de la conscience, d’où le risque de négliger de prendre du sucre à temps.
• -Le passage à une autre préparation d’insuline ne devrait avoir lieu que sous contrôle médical strict et selon des instructions précises. De même, la dose et le moment de l’injection ne devraient être modifiés qu’après entretien avec le médecin ou selon ses indications.
• -Sont à considérer entre autres comme causes possibles d’une hypoglycémie: omission d’un repas, vomissements, diarrhée, effort physique inhabituel, surdosage d’insuline, maladies endocriniennes, telles qu’insuffisance surrénale, hypothyroïdie, etc. La consommation d’alcool peut renforcer une hypoglycémie (voir sous «Interactions»).
• -Traitement de l’hypoglycémie: voir sous «Surdosage».
• -Après chaque hypoglycémie sévère, il convient de contrôler le réglage du diabète. Par conséquent, il faut recommander au patient d’informer le médecin de chaque hypoglycémie sévère subie.
• -Il faut recommander au patient d’informer son entourage (amis, collègues de travail) de son diabète et de la conduite à tenir pour l’aider; entre autres, comment injecter du glucagon par voie sous-cutanée.
• +Symptômes d'alerte atténués/modifiés
• +Les symptômes d'alerte de l'hypoglycémie peuvent être modifiés et les symptômes neurovégétatifs les accompagnant peuvent être perçus de façon atténuée ou retardée, en particulier lors d'un traitement visant des taux de glycémie bas (p.ex. lors d'injections multiples selon le principe basal-bolus: injection d'insuline d'action rapide avant les trois repas principaux, une injection d'insuline dépôt le soir), mais également entre autres lors de diabète ancien (éventuellement accompagné de neuropathie) ou lors d'un changement de préparation. Ce phénomène a également été observé par des patients lors du passage de l'insuline animale à l'insuline humaine, comme d'ailleurs lors d'autres changements de préparation.
• +Veuillez donc informer le diabétique traité à l'insuline et son entourage que une hypoglycémie peut se déclarer de manière soudaine et tout d'abord par des signes neuroglycopéniques, tels que troubles de la concentration, inquiétude, troubles du comportement et de la conscience, d'où le risque de négliger de prendre du sucre à temps.
• +Le passage à une autre préparation d'insuline ne devrait avoir lieu que sous contrôle médical strict et selon des instructions précises. De même, la dose et le moment de l'injection ne devraient être modifiés qu'après entretien avec le médecin ou selon ses indications.
• +Sont à considérer entre autres comme causes possibles d'une hypoglycémie: omission d'un repas, vomissements, diarrhée, effort physique inhabituel, surdosage d'insuline, maladies endocriniennes, telles qu'insuffisance surrénale, hypothyroïdie, etc. La consommation d'alcool peut renforcer une hypoglycémie (voir sous «Interactions»).
• +Traitement de l'hypoglycémie: voir sous «Surdosage».
• +Après chaque hypoglycémie sévère, il convient de contrôler le réglage du diabète. Par conséquent, il faut recommander au patient d'informer le médecin de chaque hypoglycémie sévère subie.
• +Il faut recommander au patient d'informer son entourage (amis, collègues de travail) de son diabète et de la conduite à tenir pour l'aider; entre autres, comment injecter du glucagon par voie sous-cutanée.
• -Au début d’une insulinothérapie, des anomalies de la réfraction peuvent apparaître, qui sont toutefois généralement passagères.
• +Au début d'une insulinothérapie, des anomalies de la réfraction peuvent apparaître, qui sont toutefois généralement passagères.
• -Un contrôle glycémique amélioré à long terme diminue le risque de progression d’une rétinopathie diabétique. Une intensification de la thérapie insulinique peut toutefois conduire à une brusque amélioration du réglage de la glycémie et à une aggravation passagère d’une rétinopathie diabétique.
• -Troubles généraux et réactions au site d’injection
• -Réactions d’hypersensibilité au site d’injection – fréquemment
• -Durant l’insulinothérapie, des réactions d’hypersensibilité peuvent apparaître au site d’injection (rougeurs, gonflements et démangeaisons). Ces réactions sont toutefois généralement passagère et disparaissent au cours d'un traitement continu.
• +Un contrôle glycémique amélioré à long terme diminue le risque de progression d'une rétinopathie diabétique. Une intensification de la thérapie insulinique peut toutefois conduire à une brusque amélioration du réglage de la glycémie et à une aggravation passagère d'une rétinopathie diabétique.
• +Troubles généraux et réactions au site d'injection
• +Réactions d'hypersensibilité au site d'injection – fréquemment
• +Durant l'insulinothérapie, des réactions d'hypersensibilité peuvent apparaître au site d'injection (rougeurs, gonflements et démangeaisons). Ces réactions sont toutefois généralement passagère et disparaissent au cours d'un traitement continu.
• -Une lipodystrophie (y compris lipohypertrophie, lipoatrophie) peut se manifester au site d’injection. Le fait de changer de site d’injection entre chaque injection à l’intérieur de la même région du corps peut aider à diminuer le risque de développement de telles réactions.
• +Une lipodystrophie (y compris lipohypertrophie, lipoatrophie) peut se manifester au site d'injection. Le fait de changer de site d'injection entre chaque injection à l'intérieur de la même région du corps peut aider à diminuer le risque de développement de telles réactions.
• -Au début d’une insulinothérapie, des oedèmes sont possibles. Ces effets sont généralement passagers.
• +Au début d'une insulinothérapie, des oedèmes sont possibles. Ces effets sont généralement passagers.
• -On ne peut définir aucun surdosage spécifique. Une hypoglycémie peut toutefois se développer progressivement lorsque des doses d’insuline trop élevées par rapport au besoin d’insuline sont administrées:
• -Les épisodes hypoglycémiques modérés peuvent être traités par l’administration orale de glucose ou d’autres aliments contenant du sucre. Les personnes diabétiques devraient toujours avoir quelques sucres en morceaux ou d’autres aliments contenant du sucre (p.ex. quelques biscuits) sur eux.
• -Lors d’épisodes hypoglycémiques sévères, ayant entraîné la perte de connaissance du patient, 0,5 à 1,0 mg de glucagon peuvent être injectés par voie intramusculaire ou sous-cutanée par une personne expérimentée, ou du glucose peut être administré par voie intraveineuse par un médecin. Si le patient n’a pas réagi à l’administration de glucagon après 10 à 15 minutes, il faut également administrer du glucose par voie intraveineuse.
• +On ne peut définir aucun surdosage spécifique. Une hypoglycémie peut toutefois se développer progressivement lorsque des doses d'insuline trop élevées par rapport au besoin d'insuline sont administrées:
• +Les épisodes hypoglycémiques modérés peuvent être traités par l'administration orale de glucose ou d'autres aliments contenant du sucre. Les personnes diabétiques devraient toujours avoir quelques sucres en morceaux ou d'autres aliments contenant du sucre (p.ex. quelques biscuits) sur eux.
• +Lors d'épisodes hypoglycémiques sévères, ayant entraîné la perte de connaissance du patient, 0,5 à 1,0 mg de glucagon peuvent être injectés par voie intramusculaire ou sous-cutanée par une personne expérimentée, ou du glucose peut être administré par voie intraveineuse par un médecin. Si le patient n'a pas réagi à l'administration de glucagon après 10 à 15 minutes, il faut également administrer du glucose par voie intraveineuse.
• -Levemir est un analogue basal soluble à longue durée d’action de l’insuline avec un profil d’action plat et une durée d’action prolongée.
• -Le profil d’action en fonction du temps de Levemir est statistiquement significativement moins variable que celui de l’insuline NPH (tableau 1), comme le démontre la variabilité intra-individuelle de l’effet pharmacodynamique maximal total (tableau 1: patients atteints de diabète de type 1).
• -Tableau 1: Variabilité intra-individuelle du profil de l’action en fonction du temps de Levemir et de l’insuline NPH (diabète de type 1)
• -Critère pharmacodynamique d’évaluation Variabilité pour l’insuline détémir Variabilité pour l’insuline NPH
• +Levemir est un analogue basal soluble à longue durée d'action de l'insuline avec un profil d'action plat et une durée d'action prolongée.
• +Le profil d'action en fonction du temps de Levemir est statistiquement significativement moins variable que celui de l'insuline NPH (tableau 1), comme le démontre la variabilité intra-individuelle de l'effet pharmacodynamique maximal total (tableau 1: patients atteints de diabète de type 1).
• +Tableau 1: Variabilité intra-individuelle du profil de l'action en fonction du temps de Levemir et de l'insuline NPH (diabète de type 1)
• +Critère pharmacodynamique d'évaluation Variabilité pour l'insuline détémir Variabilité pour l'insuline NPH
• -L’action prolongée de Levemir résulte d’une forte auto-association des molécules d’insuline détémir au site d’injection et de la liaison à l’albumine par la chaîne latérale d’acide gras. La distribution de Levemir dans les tissus cibles périphériques est plus lente que pour l’insuline NPH. Ces mécanismes de ralentissement combinés provoquent une absorption et un profil d’action plus reproductibles pour Levemir que pour l’insuline NPH.
• -Profil d’action de Levemir chez les diabétiques du type 1
• +L'action prolongée de Levemir résulte d'une forte auto-association des molécules d'insuline détémir au site d'injection et de la liaison à l'albumine par la chaîne latérale d'acide gras. La distribution de Levemir dans les tissus cibles périphériques est plus lente que pour l'insuline NPH. Ces mécanismes de ralentissement combinés provoquent une absorption et un profil d'action plus reproductibles pour Levemir que pour l'insuline NPH.
• +Profil d'action de Levemir chez les diabétiques du type 1
• -La durée d’action de Levemir peut aller, selon la dose, jusqu’à 24 heures. Cela implique une administration d’une ou deux fois par jour. Lors d’une administration de deux fois par jour, l’état stationnaire intervient après l’administration de 2 à 3 doses. Avec une dose de 0,2 à 0,4 U/kg, plus de 50% de l’effet se manifeste après 3 à 4 heures, et cet effet dure jusqu’à près de 14 heures.
• -Après administration sous-cutanée, une pharmacodynamique proportionnelle à la dose (effet maximal, durée d’action, effet total) est observée.
• +La durée d'action de Levemir peut aller, selon la dose, jusqu'à 24 heures. Cela implique une administration d'une ou deux fois par jour. Lors d'une administration de deux fois par jour, l'état stationnaire intervient après l'administration de 2 à 3 doses. Avec une dose de 0,2 à 0,4 U/kg, plus de 50% de l'effet se manifeste après 3 à 4 heures, et cet effet dure jusqu'à près de 14 heures.
• +Après administration sous-cutanée, une pharmacodynamique proportionnelle à la dose (effet maximal, durée d'action, effet total) est observée.
• -Des études chez des patients atteints de diabète de type 2 traités à l’insuline basale en association à des antidiabétiques oraux ont montré que le réglage de la glycémie (HbA1c) avec Levemir est comparable à celui sous l’insuline NPH et associé à une moindre prise de poids.
• -Lors d’études sur le traitement combiné d’antidiabétiques oraux et d’insuline, le traitement à Levemir a entraîné, par rapport à l’insuline NPH, une baisse du risque de 61 à 65% d’hypoglycémie nocturne légère.
• +Des études chez des patients atteints de diabète de type 2 traités à l'insuline basale en association à des antidiabétiques oraux ont montré que le réglage de la glycémie (HbA1c) avec Levemir est comparable à celui sous l'insuline NPH et associé à une moindre prise de poids.
• +Lors d'études sur le traitement combiné d'antidiabétiques oraux et d'insuline, le traitement à Levemir a entraîné, par rapport à l'insuline NPH, une baisse du risque de 61 à 65% d'hypoglycémie nocturne légère.
• -Une étude ouverte avec des patients atteints du diabète de type 2 a montré que le traitement combiné à Levemir et un agoniste du récepteur du GLP-1 plus metformine est efficace et bien toléré. Dans le cadre d’une étude clinique de 26 semaines avec 162 patients, traités à 1× par jour Levemir et liraglutide en association avec la metformine, aucune hypoglycémie sévère n’est apparue, et statistiquement significativement plus de patients ont atteint, sous cette association, le taux cible de HbA1c <7% par rapport aux patients traités au liraglutide et à la metformine seule (43,1% contre 16,8%).
• -Lors de l’adjonction de Levemir au liraglutide 1,8 mg et à la metformine, aucune hypoglycémie sévère n’a été notée. La fréquence des hypoglycémies légères était, lors d’un traitement au liraglutide 1,8 mg, metformine et Levemir, de 0,228 cas par année-patient. Dans les groupes de comparaison, qui ont été tous les deux traités au liraglutide 1,8 mg et à la metformine, le taux des hypoglycémies légères dans le groupe randomisé était de 0,034 et dans le groupe non randomisé de 0,115 cas par année-patient.
• -La perte de poids observée chez les patients ayant été traités avec le liraglutide en association avec la metformine s’est maintenue après l’adjonction de Levemir.
• -Études sur l’efficacité et la sécurité chez des diabétiques de type 1 et de type 2
• -L’efficacité et la sécurité de Levemir ont été comparées à celles de l’insuline NPH dans le cadre de cinq études multicentriques, ouvertes, randomisées, comparatives avec groupes parallèles (4 à 6 mois) et deux études de prolongation (12 mois), chez des adultes atteints du diabète de type 1 et présentant un HbA1c ≤12,0%. L’efficacité et la sécurité de Levemir chez des diabétiques du type 2 ont été démontrées dans le cadre de deux études ouvertes avec comparaison entre groupes parallèles (6 mois). La dose d’insuline a été titrée individuellement dans toutes les études. Les critères d’évaluation étaient la valeur HbA1c, les glycémies à jeun, la variabilité intra-individuelle d’un jour à l’autre des glycémies à jeun, le profil à 9 points de la glycémie, les hypoglycémies, les effets secondaires, les paramètres de sécurité de laboratoire et le poids corporel. Au total, 1575 diabétiques du type 1 et 871 diabétiques du type 2 ont été traités avec Levemir et 887 diabétiques du type 1 et 540 diabétiques du type 2 ont été traités à l’insuline NPH dans le cadre d’un traitement basal-bolus (le traitement bolus consistait en l’insuline aspart ou en l’insuline humaine).
• -Le contrôle glycémique sous Levemir, mesuré sur la base de la valeur HbA1c, était comparable à celui sous l’insuline NPH dans toutes les études avec des diabétiques du type 1 et dans une étude sur deux avec des diabétiques du type 2. La glycémie à jeun chez les diabétiques du type 1 était meilleure sous Levemir que sous l’insuline NPH, la différence étant significative pour trois études, alors que chez les diabétiques du type 2, la glycémie à jeun sous Levemir était comparable à celle sous l’insuline NPH.
• -Le profil nocturne de la glycémie était plus plat et plus uniforme avec Levemir qu’avec l’insuline NPH, ce qui a entraîné un risque d’hypoglycémie nocturne plus faible avec Levemir qu’avec l’insuline NPH au cours de toutes les études sur le traitement chez les diabétiques du type 1 et du type 2, la différence ayant été significative dans deux de ces études. Le taux global d’hypoglycémies était comparable à celui sous l’insuline NPH.
• -Les diabétiques traités à Levemir ont réussi à maintenir leur poids, par rapport à ceux traités par l’insuline NPH, chez lesquels le poids a augmenté en moyenne. La différence était significative dans toutes les études avec des diabétiques du type 1 et 2. Une variabilité d’un jour à l’autre des glycémies à jeun constamment plus faible a été obtenue avec Levemir par rapport à l’insuline NPH aussi bien chez les diabétiques du type 1 que du type 2.
• +Une étude ouverte avec des patients atteints du diabète de type 2 a montré que le traitement combiné à Levemir et un agoniste du récepteur du GLP-1 plus metformine est efficace et bien toléré. Dans le cadre d'une étude clinique de 26 semaines avec 162 patients, traités à 1× par jour Levemir et liraglutide en association avec la metformine, aucune hypoglycémie sévère n'est apparue, et statistiquement significativement plus de patients ont atteint, sous cette association, le taux cible de HbA1c <7% par rapport aux patients traités au liraglutide et à la metformine seule (43,1% contre 16,8%).
• +Lors de l'adjonction de Levemir au liraglutide 1,8 mg et à la metformine, aucune hypoglycémie sévère n'a été notée. La fréquence des hypoglycémies légères était, lors d'un traitement au liraglutide 1,8 mg, metformine et Levemir, de 0,228 cas par année-patient. Dans les groupes de comparaison, qui ont été tous les deux traités au liraglutide 1,8 mg et à la metformine, le taux des hypoglycémies légères dans le groupe randomisé était de 0,034 et dans le groupe non randomisé de 0,115 cas par année-patient.
• +La perte de poids observée chez les patients ayant été traités avec le liraglutide en association avec la metformine s'est maintenue après l'adjonction de Levemir.
• +Études sur l'efficacité et la sécurité chez des diabétiques de type 1 et de type 2
• +L'efficacité et la sécurité de Levemir ont été comparées à celles de l'insuline NPH dans le cadre de cinq études multicentriques, ouvertes, randomisées, comparatives avec groupes parallèles (4 à 6 mois) et deux études de prolongation (12 mois), chez des adultes atteints du diabète de type 1 et présentant un HbA1c ≤12,0%. L'efficacité et la sécurité de Levemir chez des diabétiques du type 2 ont été démontrées dans le cadre de deux études ouvertes avec comparaison entre groupes parallèles (6 mois). La dose d'insuline a été titrée individuellement dans toutes les études. Les critères d'évaluation étaient la valeur HbA1c, les glycémies à jeun, la variabilité intra-individuelle d'un jour à l'autre des glycémies à jeun, le profil à 9 points de la glycémie, les hypoglycémies, les effets secondaires, les paramètres de sécurité de laboratoire et le poids corporel. Au total, 1575 diabétiques du type 1 et 871 diabétiques du type 2 ont été traités avec Levemir et 887 diabétiques du type 1 et 540 diabétiques du type 2 ont été traités à l'insuline NPH dans le cadre d'un traitement basal-bolus (le traitement bolus consistait en l'insuline aspart ou en l'insuline humaine).
• +Le contrôle glycémique sous Levemir, mesuré sur la base de la valeur HbA1c, était comparable à celui sous l'insuline NPH dans toutes les études avec des diabétiques du type 1 et dans une étude sur deux avec des diabétiques du type 2. La glycémie à jeun chez les diabétiques du type 1 était meilleure sous Levemir que sous l'insuline NPH, la différence étant significative pour trois études, alors que chez les diabétiques du type 2, la glycémie à jeun sous Levemir était comparable à celle sous l'insuline NPH.
• +Le profil nocturne de la glycémie était plus plat et plus uniforme avec Levemir qu'avec l'insuline NPH, ce qui a entraîné un risque d'hypoglycémie nocturne plus faible avec Levemir qu'avec l'insuline NPH au cours de toutes les études sur le traitement chez les diabétiques du type 1 et du type 2, la différence ayant été significative dans deux de ces études. Le taux global d'hypoglycémies était comparable à celui sous l'insuline NPH.
• +Les diabétiques traités à Levemir ont réussi à maintenir leur poids, par rapport à ceux traités par l'insuline NPH, chez lesquels le poids a augmenté en moyenne. La différence était significative dans toutes les études avec des diabétiques du type 1 et 2. Une variabilité d'un jour à l'autre des glycémies à jeun constamment plus faible a été obtenue avec Levemir par rapport à l'insuline NPH aussi bien chez les diabétiques du type 1 que du type 2.
• -Deux études cliniques randomisées, contrôlées, d’une durée maximale de 12 mois ont examiné l’efficacité et la sécurité de Levemir chez des enfants dès 2 ans atteints du diabète de type 1 (n= 694). Dans les deux études, le contrôle de la glycémie (HbA1c) était similaire sous un traitement basal-bolus à Levemir et à l’insuline NPH. En outre, un taux plus bas d’hypoglycémies nocturnes et une plus faible prise de poids (score SD, correction du poids selon le sexe et l’âge) ont été observés sous le traitement à Levemir que sous l’insuline NPH.
• -La hausse du taux d’anticorps anti-insuline détémir et d’anticorps provoquant une réaction croisée, observée au cours de l’étude de 26 semaines sur l’efficacité et la sécurité chez des enfants et des adolescents, n'était en corrélation qu’avec la dose. Le développement des anticorps et sa signification clinique après 26 semaines n’étaient pas connues. Afin d'étudier la formation d'anticorps lors d'un traitement à long terme sous Levemir, l'étude a été prolongée de 12 mois supplémentaires (données sur 24 mois au total). Après une augmentation du taux d’anticorps durant la première année, ce taux a diminué durant la deuxième année de traitement et est passé à un niveau légèrement supérieur à celui d'avant le traitement. Les résultats montrent que le développement d’anticorps n’a pas d’effet négatif sur le contrôle de la glycémie et la dose de Levemir.
• +Deux études cliniques randomisées, contrôlées, d'une durée maximale de 12 mois ont examiné l'efficacité et la sécurité de Levemir chez des enfants dès 2 ans atteints du diabète de type 1 (n= 694). Dans les deux études, le contrôle de la glycémie (HbA1c) était similaire sous un traitement basal-bolus à Levemir et à l'insuline NPH. En outre, un taux plus bas d'hypoglycémies nocturnes et une plus faible prise de poids (score SD, correction du poids selon le sexe et l'âge) ont été observés sous le traitement à Levemir que sous l'insuline NPH.
• +La hausse du taux d'anticorps anti-insuline détémir et d'anticorps provoquant une réaction croisée, observée au cours de l'étude de 26 semaines sur l'efficacité et la sécurité chez des enfants et des adolescents, n'était en corrélation qu'avec la dose. Le développement des anticorps et sa signification clinique après 26 semaines n'étaient pas connues. Afin d'étudier la formation d'anticorps lors d'un traitement à long terme sous Levemir, l'étude a été prolongée de 12 mois supplémentaires (données sur 24 mois au total). Après une augmentation du taux d'anticorps durant la première année, ce taux a diminué durant la deuxième année de traitement et est passé à un niveau légèrement supérieur à celui d'avant le traitement. Les résultats montrent que le développement d'anticorps n'a pas d'effet négatif sur le contrôle de la glycémie et la dose de Levemir.
• -Une étude clinique randomisée, contrôlée, au cours de laquelle des femmes enceintes atteintes du diabète de type 1 (n= 310) ont été traitées avec un traitement basal-bolus à l’insuline aspart à titre d’insuline prandiale, a comparé Levemir (n= 152) à l’insuline NPH (n= 158).
• -Levemir ne s’est pas montré inférieur à l’insuline NPH en termes de HbA1c, mesuré au cours de la 36ème semaine de grossesse. L’évolution du taux moyen de HbA1c durant la grossesse était similaire dans le groupe Levemir et dans le groupe insuline NPH.
• -41% des patients traités à Levemir et 32% des patients traités à l’insuline NPH ont atteint le taux cible HbA1c de ≤6,0% aussi bien durant la 24ème que durant la 36ème semaine de grossesse.
• +Une étude clinique randomisée, contrôlée, au cours de laquelle des femmes enceintes atteintes du diabète de type 1 (n= 310) ont été traitées avec un traitement basal-bolus à l'insuline aspart à titre d'insuline prandiale, a comparé Levemir (n= 152) à l'insuline NPH (n= 158).
• +Levemir ne s'est pas montré inférieur à l'insuline NPH en termes de HbA1c, mesuré au cours de la 36ème semaine de grossesse. L'évolution du taux moyen de HbA1c durant la grossesse était similaire dans le groupe Levemir et dans le groupe insuline NPH.
• +41% des patients traités à Levemir et 32% des patients traités à l'insuline NPH ont atteint le taux cible HbA1c de ≤6,0% aussi bien durant la 24ème que durant la 36ème semaine de grossesse.
• -Il n’y a eu aucune différence statistiquement significative entre le groupe traité à Levemir et le groupe traité à l’insuline NPH en ce qui concerne le taux d’événements hypoglycémiques durant la grossesse.
• -Le taux total d’effets secondaires chez la mère durant la grossesse était similaire pour le groupe de traitement à Levemir et à l’insuline NPH. La fréquence des effets secondaires sévères sous Levemir était toutefois numériquement supérieure comparé à celle observée sous l’insuline NPH chez la mère (n= 61 [40%] contre n= 49 [31%]) et chez le nouveau-né (n= 36 [24%] contre n= 32 [20%]). La fréquence des malformations congénitales était de 4 (5%) pour Levemir et de 11 (7%) pour NPH, avec 3 (4%) de malformations sévères pour Levemir et 3 (2%) pour NPH. Le nombre d’enfants nés vivants de femmes tombées enceintes après la randomisation était de 50 (83%) pour Levemir et de 55 (89%) pour NPH.
• +Il n'y a eu aucune différence statistiquement significative entre le groupe traité à Levemir et le groupe traité à l'insuline NPH en ce qui concerne le taux d'événements hypoglycémiques durant la grossesse.
• +Le taux total d'effets secondaires chez la mère durant la grossesse était similaire pour le groupe de traitement à Levemir et à l'insuline NPH. La fréquence des effets secondaires sévères sous Levemir était toutefois numériquement supérieure comparé à celle observée sous l'insuline NPH chez la mère (n= 61 [40%] contre n= 49 [31%]) et chez le nouveau-né (n= 36 [24%] contre n= 32 [20%]). La fréquence des malformations congénitales était de 4 (5%) pour Levemir et de 11 (7%) pour NPH, avec 3 (4%) de malformations sévères pour Levemir et 3 (2%) pour NPH. Le nombre d'enfants nés vivants de femmes tombées enceintes après la randomisation était de 50 (83%) pour Levemir et de 55 (89%) pour NPH.
• -Après une administration sous-cutanée, une concentration sérique proportionnelle à la dose (concentration maximale, surface sous la courbe des concentrations) est observée. Lors d’une administration de deux fois par jour, la concentration sérique de l’état stationnaire est atteinte après l’administration de 2 à 3 doses. La demi-vie terminale après l’administration sous-cutanée dépend du taux d’absorption à partir du tissu sous-cutané. La demi-vie terminale varie, de manière dose-dépendante, entre 5 et 7 heures. La concentration sérique maximale est atteinte 6 à 8 heures après l’application.
• -La variabilité intra-individuelle de l’absorption est plus faible pour Levemir que pour d’autres insulines basales.
• -Il n’existe aucune différence cliniquement significative au niveau des paramètres pharmacocinétiques de Levemir entre les sexes.
• -Un volume de distribution apparent de Levemir de près de 0,1 l/kg laisse supposer qu’une grande partie de l’insuline détémir circule dans le sang.
• -La dégradation de Levemir est similaire à celle de l’insuline humaine; tous les métabolites formés sont inactifs.
• -Les résultats des études in vitro sur la liaison aux protéines montrent qu’il n’existe aucune interaction cliniquement significative entre l’insuline détémir et les acides gras ou d’autres médicaments qui se lient aux protéines.
• -Lors de l’administration d’une dose unique de 0,5 U/kg de Levemir et liraglutide 1,8 mg à l’état stationnaire chez des patients atteints du diabète de type 2, aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique entre le liraglutide et Levemir n’a été notée.
• +Après une administration sous-cutanée, une concentration sérique proportionnelle à la dose (concentration maximale, surface sous la courbe des concentrations) est observée. Lors d'une administration de deux fois par jour, la concentration sérique de l'état stationnaire est atteinte après l'administration de 2 à 3 doses. La demi-vie terminale après l'administration sous-cutanée dépend du taux d'absorption à partir du tissu sous-cutané. La demi-vie terminale varie, de manière dose-dépendante, entre 5 et 7 heures. La concentration sérique maximale est atteinte 6 à 8 heures après l'application.
• +La variabilité intra-individuelle de l'absorption est plus faible pour Levemir que pour d'autres insulines basales.
• +Il n'existe aucune différence cliniquement significative au niveau des paramètres pharmacocinétiques de Levemir entre les sexes.
• +Un volume de distribution apparent de Levemir de près de 0,1 l/kg laisse supposer qu'une grande partie de l'insuline détémir circule dans le sang.
• +La dégradation de Levemir est similaire à celle de l'insuline humaine; tous les métabolites formés sont inactifs.
• +Les résultats des études in vitro sur la liaison aux protéines montrent qu'il n'existe aucune interaction cliniquement significative entre l'insuline détémir et les acides gras ou d'autres médicaments qui se lient aux protéines.
• +Lors de l'administration d'une dose unique de 0,5 U/kg de Levemir et liraglutide 1,8 mg à l'état stationnaire chez des patients atteints du diabète de type 2, aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique entre le liraglutide et Levemir n'a été notée.
• -Les propriétés pharmacocinétiques de Levemir ont été étudiées chez des enfants (âgés de 6 à 12 ans) et des adolescents (âgés de 13 à 17 ans), et comparées à celles d’adultes atteints du diabète de type 1. Aucune différence entre adultes et enfants/adolescents n’est apparue en ce qui concerne les propriétés pharmacocinétiques de l’insuline détémir.
• -Patients âgés et patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique
• -Il n’existe aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de Levemir entre les personnes âgées et les personnes plus jeunes ou entre les personnes souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique et les personnes saines.
• +Les propriétés pharmacocinétiques de Levemir ont été étudiées chez des enfants (âgés de 6 à 12 ans) et des adolescents (âgés de 13 à 17 ans), et comparées à celles d'adultes atteints du diabète de type 1. Aucune différence entre adultes et enfants/adolescents n'est apparue en ce qui concerne les propriétés pharmacocinétiques de l'insuline détémir.
• +Patients âgés et patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique
• +Il n'existe aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de Levemir entre les personnes âgées et les personnes plus jeunes ou entre les personnes souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique et les personnes saines.
• -Des études in vitro sur des lignées cellulaires humaines ayant examiné la liaison aux récepteurs de l’insuline et aux récepteurs IGF-1 ont montré que l’insuline détémir présente, par rapport à l’insuline humaine, une plus faible affinité pour les deux récepteurs, et que l’effet sur la croissance cellulaire est diminuée aussi.
• -Des données précliniques, basées sur des études conventionnelles sur la pharmacologie de la sécurité, sur une toxicité chronique répétée, sur la génotoxicité, sur le potentiel cancérogène et sur la toxicité au niveau de la reproduction, ne démontrent l’existence d’aucun danger particulier pour l’homme.
• -Il n’existe que des données très limitées chez les patients atteints d’hypoalbuminémie.
• +Des études in vitro sur des lignées cellulaires humaines ayant examiné la liaison aux récepteurs de l'insuline et aux récepteurs IGF-1 ont montré que l'insuline détémir présente, par rapport à l'insuline humaine, une plus faible affinité pour les deux récepteurs, et que l'effet sur la croissance cellulaire est diminuée aussi.
• +Des données précliniques, basées sur des études conventionnelles sur la pharmacologie de la sécurité, sur une toxicité chronique répétée, sur la génotoxicité, sur le potentiel cancérogène et sur la toxicité au niveau de la reproduction, ne démontrent l'existence d'aucun danger particulier pour l'homme.
• +Il n'existe que des données très limitées chez les patients atteints d'hypoalbuminémie.
• -Si d’autres médicaments sont ajoutés à Levemir, cela peut entraîner la dégradation de l’insuline détémir, p.ex. si ces médicaments contiennent des thiols ou des sulfites. Levemir ne doit pas être ajouté aux solutions de perfusion.
• -Levemir ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
• +Si d'autres médicaments sont ajoutés à Levemir, cela peut entraîner la dégradation de l'insuline détémir, p.ex. si ces médicaments contiennent des thiols ou des sulfites. Levemir ne doit pas être ajouté aux solutions de perfusion.
• +Levemir ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Après ouverture: au maximum 6 semaines lors d’une conservation à une température inférieure à 30 °C.
• +Après ouverture: au maximum 6 semaines lors d'une conservation à une température inférieure à 30 °C.
• -Réserves: tenir au frigo (2°C à 8°C), mais pas à proximité du compartiment à glace. Ne pas congeler.
• +Réserves: tenir au frigo (2 °C à 8 °C), mais pas à proximité du compartiment à glace. Ne pas congeler.
• -Levemir Penfill: tenir les cartouches à l’abri de la lumière dans l’emballage d’origine.
• -Levemir FlexPen: pour protéger l’insuline contre la lumière, laisser fermer le capuchon.
• +Levemir Penfill: tenir les cartouches à l'abri de la lumière dans l'emballage d'origine.
• +Levemir FlexPen: pour protéger l'insuline contre la lumière, laisser fermer le capuchon.
• -Penfill et FlexPen ne peuvent être utilisés qu’avec des produits compatibles et qui garantissent un fonctionnement sûr du Pen.
• +Penfill et FlexPen ne peuvent être utilisés qu'avec des produits compatibles et qui garantissent un fonctionnement sûr du Pen.
• -Levemir ne doit pas être utilisé s’il n’est pas clair et incolore.
• -Levemir Penfill et Levemir FlexPen ne doivent pas être utilisés s’ils ont été congelés.
• -Il faut dire aux patients d'éliminer l’aiguille après chaque injection.
• +Levemir ne doit pas être utilisé s'il n'est pas clair et incolore.
• +Levemir Penfill et Levemir FlexPen ne doivent pas être utilisés s'ils ont été congelés.
• +Il faut dire aux patients d'éliminer l'aiguille après chaque injection.
• -Octobre 2013.
• +Novembre 2017.