• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimés avec sillon de sécabilité/sécables: 20 mg de maléate d'énalapril et 6 mg d'hydrochlorothiazide.
• -Traitement de l'hypertension artérielle légère à modérée dans les cas où une monothérapie s'avère insuffisante.
• +Epril Plus est indiqué pour le traitement de l'hypertension artérielle chez les patients nécessitant une thérapie combinée.
• -Hypertension artérielle
• -La posologie recommandée est d'un comprimé par jour.
• -Sujets sous diurétiques
• -La dose initiale d'Epril Plus peut induire une hypotension artérielle symptomatique, en particulier chez les sujets présentant une hypovolémie et/ou une hyponatrémie en rapport avec l'administration conjointe de diurétiques. Par conséquent, le traitement par les diurétiques doit être arrêté 2 ou 3 jours avant l'instauration du traitement avec Epril Plus. Chez les patients qui étaient déjà traités par un diurétique et un inhibiteur de l'ECA en même temps, avec des doses de principes actifs égales ou supérieures aux doses présentes dans les comprimés d'Epril Plus, le passage aux comprimés d'Epril Plus peut se faire sans arrêt du diurétique.
• +La posologie d'Epril Plus est subordonnée à la sensibilité individuelle au maléate d'énalapril. Instaurer le traitement à raison d'un comprimé par jour. Si nécessaire, l'on peut porter la posologie à deux comprimés par jour en une seule prise.
• +Posologie lors de traitement antérieur par diurétiques
• +La première prise de d'Epril Plus peut induire une hypotension symptomatique, en particulier chez les sujets présentant une hypovolémie ou une hyponatrémie en rapport avec l'administration conjointe de diurétiques. Il convient donc d'abandonner les diurétiques 2 ou 3 jours avant la mise en œuvre de Epril Plus.
• -Etant donné que la dose initiale d'énalapril en cas d'insuffisance rénale modérée est de 2,5 à 5 mg, Epril Plus ne convient pas à ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent être inappropriés chez l'insuffisant rénal et sont inefficaces en cas de clairance de la créatinine égale ou inférieure à 30 ml/min (témoignant d'une insuffisance rénale modérée à sévère). Ne pas administrer Epril Plus en cas de clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min avant que le titrage de chaque composant des comprimés en ait établi l'opportunité d'utilisation.
• +Chez l'insuffisant rénal (insuffisance légère), la posologie initiale recommandée pour le maléate d'énalapril administré seul est de 5 à 10 mg (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Voir «Mises en garde et précautions».
• -Emploi chez les enfants et les adolescents
• -La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas été démontrées.
• -Emploi chez des patients âgés
• -Les études cliniques ont démontré que l'efficacité et la tolérance de l'administration simultanée de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide était analogue chez les personnes hypertendues jeunes et âgées.
• +Voir sous «Mises en garde et précautions».
• +Emploi en pédiatrie
• +La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents n'ont pas fait l'objet d'études.
• +Emploi chez les patients âgés
• +Les études cliniques ont démontré que l'action antihypertensive conjointe de l'énalapril et de l'hydrochlorothiazide était analogue chez le sujet jeune et le sujet âgé.
• -·Hypersensibilité vis-à-vis du maléate d'énalapril, de l'hydrochlorothiazide ou d'un autre composant des comprimés
• +·Hypersensibilité vis-à-vis du maléate d'énalapril ou l'hydrochlorothiazide d'un autre composant des comprimés
• -·Patients souffrant d'un angio-œdème héréditaire ou idiopathique ou patients ayant développé un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II
• -·Hypersensibilité aux dérivés des sulfonamides
• +·Patients souffrant d'un angio-œdème héréditaire ou idiopathique ou patients ayant développé un œdème angioneurotique lors d'un traitement antérieur avec un inhibiteur de l'ECA ou un antagoniste du récepteur de l'angiotensine II.
• +·Hypersensibilité vis-à-vis des dérivés des sulfonamides.
• -Hypotension artérielle et troubles de l'équilibre hydro-électrolytique
• -Comme avec tout antihypertenseur, une hypotension artérielle symptomatique peut survenir chez certains patients. La surveillance du patient portera sur l'apparition de signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, à savoir hypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ou hypokaliémie; ces manifestations peuvent être liées à des diarrhées ou à des vomissements intercurrents et induire une hypotension. Dans de pareils cas, il convient d'effectuer des contrôles réguliers des électrolytiques sériques.
• -La prudence est de rigueur en cas de cardiopathie avec ischémie ou d'affection vasculaire cérébrale car une chute tensionnelle excessive peut provoquer un infarctus du myocarde ou une angiopathie cérébrale aiguë.
• -En cas de baisse tensionnelle, le patient restera alité. Une compensation volémique peut être requise par voie orale ou sous forme de perfusions de soluté physiologique. L'abaissement temporaire réactionnel de la tension ne constitue pas de contre-indication à la poursuite du traitement. La médication peut être rétablie à une posologie réduite après restauration d'une volémie et d'une tension satisfaisantes; le cas échéant, on peut opter pour l'administration séparée de l'un ou l'autre des composants.
• +Hypotension et équilibre hydro-électrolytique
• +Comme avec tout antihypertenseur, une hypotension symptomatique peut survenir chez certains patients. Celle-ci peut apparaître à tout moment durant le traitement. La surveillance du malade portera sur l'apparition de signes cliniques de déséquilibre hydro-électrolytique, à savoir hypovolémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie ou hypokaliémie; ces manifestations peuvent être liées à des diarrhées ou à des vomissements intercurrents et induire une hypotension. Dans de pareils cas, il convient d'effectuer des contrôles réguliers des électrolytes sériques.
• +La prudence est de rigueur en cas de cardiopathie avec ischémie ou d'affection vasculaire cérébrale car une chute tensionnelle excessive peut provoquer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
• +En cas de baisse tensionnelle, le patient restera alité. Une compensation volémique peut être requise par voie orale ou sous forme de perfusions de soluté physiologique. L'abaissement temporaire réactionnel de la tension ne constitue pas de contre-indication à la poursuite du traitement. La médication peut être rétablie à une posologie réduite après restauration d'une volémie et d'une tension satisfaisantes; le cas échéant, l'on peut opter pour l'administration séparée de l'un ou l'autre des composants.
• -Ne pas administrer Epril Plus chez les patients souffrant d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine ≤80 ml/min) avant que le titrage de l'énalapril ait montré que la dose d'énalapril présente dans l'association est nécessaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les diurétiques thiazidiques peuvent être inappropriés chez l'insuffisant rénal et sont inefficaces en cas de clairance de la créatinine égale ou inférieure à 30 ml/min (témoignant d'une insuffisance rénale modérée à sévère).
• +Voir sous «Posologie/Mode d'emploi» – «Posologie lors d'insuffisance rénale».
• -Chez certains patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère d'un rein unique, il s'est également produit, au cours du traitement, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique. Ces augmentations se sont toutefois avérées réversibles après l'arrêt de la médication.
• +Le traitement peut être rétabli éventuellement après réduction de la posologie ou en administrant l'un des composants seul à une dose ajustée.
• +Chez certains patients présentant une sténose bilatérale des artères rénales ou une sténose de l'artère d'un rein unique, il s'est également produit, au cours d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA, des augmentations de l'urée sanguine et de la créatinine sérique. Ces augmentations se sont toutefois avérées généralement réversibles après l'arrêt de la médication.
• -Effets métaboliques et endocriniens
• -Des expériences acquises avec des doses thérapeutiques d'hydrochlorothiazide supérieures à la dose contenue dans Epril Plus donnent à penser que les thiazides diminuent la tolérance au glucose, augmentent les taux de cholestérol et de triglycérides et peuvent réduire les taux sériques de sodium, de magnésium et de potassium. Toutefois, des études cliniques portant sur 6 mg d'hydrochlorothiazide n'ont montré aucun effet cliniquement significatif sur le glucose, le cholestérol, les triglycérides, le sodium, le magnésium ou le potassium.
• -Chez certains patients, un traitement avec des thiazides a été mis en relation avec une hyperuricémie et/ou des accès de goutte. Cet effet sur l'hyperuricémie semble dépendre de la dose et ne revêt aucune importance clinique pour la dose de 6 mg contenue dans Epril Plus. En outre, l'énalapril peut augmenter l'excrétion urinaire d'acide urique, ce qui peut atténuer l'action hyperuricémiante de l'hydrochlorothiazide.
• -Bien qu'on ne dispose d'aucune donnée pour Epril Plus, les diurétiques thiazidiques peuvent ralentir l'excrétion calcique dans l'urine. Une hypercalcémie prononcée peut être le fait d'un hyperparathyroïdisme méconnu. C'est pourquoi il convient de suspendre l'administration des diurétiques thiazidiques avant d'entreprendre l'exploration de la fonction parathyroïdienne.
• +Chirurgie/anesthésie
• +L'énalapril peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine chez les sujets subissant une intervention majeure ou ayant reçu un anesthésique possédant des propriétés hypotensives. Une baisse tensionnelle attribuée à ce mécanisme peut être corrigée par une expansion volémique.
• +Effets métaboliques et endocriniens de l'hydrochlorothiazide
• +Les diurétiques thiazidiques peuvent restreindre la tolérance au glucose. Le cas échéant, ajuster la posologie des antidiabétiques, y compris de l'insuline. Les diurétiques thiazidiques peuvent abaisser l'excrétion calcique urinaire et induire ainsi une légère élévation passagère de la calcémie sérique. Une hypercalcémie prononcée peut être le fait d'un hyperparathyroïdisme méconnu. Suspendre l'administration des diurétiques thiazidiques avant d'entreprendre l'exploration de la fonction parathyroïdienne.
• +Une augmentation du taux de cholestérol et de triglycérides peut être due à la thérapie thiazidique. Cependant, avec 6 mg de thiazide, dose contenue dans un comprimé d'Epril Plus, il n'a été observé aucun effet ou alors un effet minime.
• +L'administration de diurétiques thiazidiques peut provoquer une hyperuricémie et/ou un accès goutteux chez certains patients. Toutefois, le maléate d'énalapril favorisant une augmentation du taux urinaire d'acide urique, l'action hyperuricémiante de l'hydrochlorothiazide peut s'en trouver atténuée.
• +Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome secondaire à angle fermé
• +Les sulfonamides et leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner un épanchement choroïdien avec dégradation du champ visuel, une myopie transitoire et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes incluent une perte visuelle d'apparition brutale ou des douleurs oculaires et surviennent typiquement dans les heures, voire les semaines qui suivent le début du traitement. En l'absence de traitement, le glaucome à angle fermé peut provoquer une perte de vision permanente. Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intra-oculaire reste accrue, un traitement médical immédiat ou une opération chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome à angle fermé peuvent être un antécédent d'allergie à des sulfonamides ou à la pénicilline.
• -Dans de rares cas, les inhibiteurs de l'ECA - y compris le maléate d'énalapril - ont provoqué un œdème de Quincke au niveau de la face, des membres, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Ces effets peuvent apparaître à n'importe quel moment du traitement. Dans de pareils cas, cesser immédiatement l'administration d'Epril Plus et placer le patient sous surveillance étroite jusqu'à disparition complète des symptômes. Même lors de gonflements limités à la langue, sans dyspnée, une observation prolongée peut être nécessaire, car le traitement avec des antihistaminiques et des corticostéroïdes peut s'avérer insuffisant.
• +Dans de rares cas, les inhibiteurs de l'ECA - y compris le maléate d'énalapril - ont provoqué un œdème de Quincke au niveau de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx. Dans de pareils cas, cesser immédiatement l'administration de maléate d'énalapril et placer le patient sous surveillance étroite jusqu'à disparition de l'œdème. Même lors de gonflements limités à la langue, sans dyspnée, une observation prolongée peut être nécessaire, car le traitement avec des antihistaminiques et des corticostéroïdes peut s'avérer insuffisant.
• -Chez les patients à peau noire ayant reçu des inhibiteurs de l'ECA, une incidence plus élevée d'œdèmes de Quincke a été rapportée par rapport à d'autres patients.
• -Les patients qui présentent dans leur anamnèse un œdème de Quincke sans rapport avec un traitement par un inhibiteur de l'ECA peuvent être exposés à un risque plus élevé de développer un œdème de Quincke sous traitement par un inhibiteur de l'ECA (voir «Contre-indications»).
• +Chez les patients à peau noire, ayant reçu des inhibiteurs de l'ECA, une incidence plus élevée d'œdèmes de Quincke a été rapportée par rapport à d'autres patients.
• +Les patients qui présentent dans leur anamnèse un épisode d'œdème de Quincke sans rapport avec un traitement par un inhibiteur de l'ECA (par ex. dans le cadre d'un traitement avec des antagonistes du récepteur de l'angiotensine-II) peuvent être exposés à un risque plus élevé de développer un œdème de Quincke sous traitement par un inhibiteur de l'ECA (voir «Contre-indications»).
• -Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques potentiellement fatales sont apparues chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA pendant une désensibilisation au venin d'insecte. Ces réactions ont pu être prévenues par une interruption provisoire du traitement par l'inhibiteur de l'ECA avant la désensibilisation. En outre, dans ces cas-là, l'inhibiteur de l'ECA ne doit en aucun cas être remplacé par un bêtabloquant. Dans de rares cas, une réaction anaphylactique a pu survenir suite à une piqûre d'insecte.
• +Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques potentiellement fatales sont apparues chez des patients traités par des inhibiteurs de l'ECA pendant une désensibilisation au venin d'insecte. Ces réactions ont pu être prévenues par une interruption provisoire du traitement par l'inhibiteur de l'ECA avant la désensibilisation. En outre, dans ces cas-là, l'inhibiteur de l'ECA ne doit en aucun cas être remplacé par un bêtabloquant. Dans de rares cas, une réaction anaphylactique peut survenir suite à une piqûre d'insecte.
• -Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques potentiellement fatales sont apparues chez des patients traités à des inhibiteurs de l'ECA durant la LDL-aphérèse au sulfate de dextrane. Ces réactions ont pu être évitées lorsque le traitement par l'inhibiteur de l'ECA était provisoirement arrêté avant la LDL-aphérèse.
• +Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques potentiellement fatales sont apparues chez des patients traités avec des inhibiteurs de l'ECA durant la LDL-aphérèse au sulfate de dextrane. Ces réactions ont pu être évitées lorsque le traitement avec l'inhibiteur de l'ECA était provisoirement arrêté avant la LDL-aphérèse.
• -L'administration d'Epril Plus n'est pas indiquée pour des patients dialysés en raison d'une insuffisance rénale. Chez des patients soumis à une dialyse par membranes «High-Flux» (p.ex. AN69®) et traités simultanément par un inhibiteur de l'ECA, on a pu observer des réactions anaphylactoïdes. Il convient, chez ces patients, d'employer un autre type de membrane, ou de prendre en considération un antihypertenseur d'une autre classe de substances.
• +L'administration d'Epril Plus n'est pas indiquée pour des patients dialysés en raison d'une insuffisance rénale (voir «Posologie/Mode d'Emploi»). Chez des patients soumis à une dialyse par membranes «High-Flux» (p.ex. AN69®) et traités simultanément par un inhibiteur de l'ECA, on a pu observer des réactions anaphylactiques. Il convient, chez ces patients, d'employer un autre type de membrane, ou de prendre en considération un antihypertenseur d'une autre classe de substance.
• -On a observé de la toux en relation avec la prise d'inhibiteurs de l'ECA. Cette toux présente la caractéristique d'être non productive, rebelle, mais réversible à l'arrêt du traitement. Lors du diagnostic différentiel de la toux, il faut tenir compte d'un traitement par un inhibiteur de l'ECA.
• -Chirurgie/anesthésie
• -L'énalapril peut bloquer la formation d'angiotensine II secondaire à la libération compensatrice de rénine chez les sujets subissant une intervention chirurgicale majeure ou ayant reçu un anesthésique possédant des propriétés hypotensives. Une baisse tensionnelle attribuée à ce mécanisme peut être corrigée par une expansion volémique.
• -
• +On a observé de la toux en relation avec la prise d'inhibiteurs de l'ECA. Cette toux présente la caractéristique d'être non productive, rebelle, mais réversible à l'arrêt du traitement. Lors du diagnostic différentiel de la toux, il faut tenir compte d'un traitement par inhibiteur de l'ECA.
• -Le traitement par des bêtabloquants ne doit pas être interrompu abruptement mais la dose doit en être réduite progressivement par titrage après mise en oeuvre d'Epril Plus (consulter l'information professionnelle concernant le bêtabloquant).
• +Ne pas cesser brusquement l'administration de bêtabloquants mais en réduire progressivement la posologie par titrage après mise en œuvre de Epril Plus (se conformer à l'information professionnelle concernant le bêtabloquant concerné).
• -Hypoglycémie chez les patients diabétiques voir «Interactions».
• +Hypoglycémie chez les diabétiques voir «Interactions».
• -Les patients qui prennent de l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de cancer de la peau non mélanocytaire, et de la nécessité de contrôler régulièrement leur peau à la recherche de nouvelles lésions et de signaler immédiatement toute modification cutanée suspecte. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il sera conseillé aux patients, à titre préventif, de limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une protection solaire adéquate en cas d'exposition. Les modifications cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, si nécessaire au moyen d'un examen histologique de biopsies Chez les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanocytaire, il peut être nécessaire de reconsidérer l'utilisation d'hydrochlorothiazide (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»).
• +Les patients qui prennent de l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de cancer de la peau non mélanocytaire, et de la nécessité de contrôler régulièrement leur peau à la recherche de nouvelles lésions et de signaler immédiatement toute modification cutanée suspecte. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il sera conseillé aux patients, à titre préventif, de limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV et d'utiliser une protection solaire adéquate en cas d'exposition. Les modifications cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, si nécessaire au moyen d'un examen histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanocytaire, il peut être nécessaire de reconsidérer l'utilisation d'hydrochlorothiazide (voir aussi la rubrique «Effets indésirables»).
• -Sous le traitement d'Epril Plus, le taux de potassium sérique reste généralement dans la norme.
• -L'administration concomitante de suppléments potassiques, de préparations d'épargne potassique,de sels diététiques contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent élever le potassium sérique (par ex. médicaments à base de triméthoprime) peut induire une élévation significative du potassium sérique, en particulier chez l'insuffisant rénal. Si l'utilisation d'Epril Plus en association avec une des substances actives mentionnées ci-dessus est indiquée, la prudence est de rigueur et le taux sérique de potassium doit être contrôlé régulièrement (voir également «Mises en garde et précautions» – «Hyperkaliémie»).
• +L'énalapril permet habituellement d'atténuer les effets hypokaliémiants des diurétiques thiazidiques. La kaliémie reste située généralement dans la norme.
• +L'administration concomitante d'appoints potassiques, de préparations d'épargne potassique, de sels diététiques contenant du potassium ou d'autres médicaments qui peuvent élever le potassium sérique (par ex. médicaments à base de triméthoprime) peut induire une élévation significative du potassium sérique, en particulier chez l'insuffisant rénal. Si l'utilisation d'Epril Plus en association avec une des substances actives mentionnées ci-dessus est indiquée, la prudence est de rigueur et le taux sérique de potassium doit être contrôlé régulièrement (voir également «Mises en garde et précautions» – «Hyperkaliémie»).
• -Il est généralement déconseillé d'administrer du lithium chez les sujets traités avec des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA, car ceux-ci réduisent la clairance rénale du lithium et risquent ainsi d'accroître sensiblement le risque de toxicité.
• +Il est généralement déconseillé d'administrer du lithium chez les sujets traités avec des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA, car ceux-ci réduisent la clairance rénale du lithium et risquent ainsi d'accroîte sensiblement le risque de toxicité.
• -Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs. C'est pourquoi l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA peut être réduit par des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2.
• -Chez certains patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) qui sont traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris avec des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2, l'administration simultanée d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une péjoration supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
• +Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxagénase-2 (inhibiteurs de la COX-2) peuvent réduire l'effet des diurétiques et d'autres médicaments antihypertenseurs. C'est pourquoi l'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou des inhibiteurs de l'ECA peut être réduit par des AINS, y compris des inhibiteurs de la COX-2.
• +Chez certains patients présentant une fonction rénale diminuée (par exemple patients âgés ou hypovolémiques, y compris patients sous diurétiques) qui sont traités avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris avec des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, l'administration simultanée d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ou d'inhibiteurs de l'ECA peut provoquer une péjoration supplémentaire de la fonction rénale pouvant aller jusqu'à une éventuelle défaillance rénale aiguë. Ces effets sont habituellement réversibles. Par conséquent, ces traitements seront associés avec prudence chez des patients présentant une fonction rénale diminuée.
• -Dans des cas rares, une hypoglycémie peut se manifester chez les diabétiques traités avec de l'insuline ou des antidiabétiques oraux en même temps qu'un inhibiteur de l'ECA. C'est pourquoi les diabétiques doivent savoir que des réactions hypoglycémiques peuvent apparaître, et être surveillés en conséquence.
• +Dans des cas rares une hypoglycémie peut se manifester chez les diabétiques traités avec de l'insuline ou des antidiabétiques oraux en même temps qu'un inhibiteur de l'ECA. C'est pourquoi les diabétiques doivent savoir que des réactions hypoglycémiques peuvent apparaître, et être surveillés en conséquence.
• -L'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, y compris Epril Plus, et de sacubitril/valsartan ou du racécadotril peut augmenter le risque d'angio-œdèmes (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• -Il existe des indices laissant clairement supposer l'existence de risques pour le fœtus humain. C'est pourquoi Epril Plus ne doit pas être utilisé durant la grossesse. Si une grossesse est constatée, Epril Plus doit être arrêté, sauf dans les cas où il est considéré comme vital pour la mère. Chez les femmes qui pourraient tomber enceintes, une contraception fiable doit être utilisée.
• +L'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, y compris Epril Plus, et de sacubitril/valsartan ou du racécadotril peut augmenter le risque d'angio-œdème (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
• +Grossesse, allaitement
• +Il existe des indices laissant clairement supposer l'existence de risques pour le fœtus humain. C'est pourquoi Epril Plus ne doit pas être utilisé durant la grossesse. Si une grossesse est constatée, le traitement avec Epril Plus doit être interrompu, sauf s'il est considéré comme vital pour la mère. Chez les femmes qui pourraient tomber enceintes, une contraception fiable doit être utilisée.
• -Les inhibiteurs de l'ECA, lorsqu'ils sont administrés au cours du deuxième ou du troisième trimestre, sont susceptibles de provoquer une morbidité et une mortalité foetale et néonatale.
• -L'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au cours du deuxième et du troisième trimestre a été associé à des lésions fœtales et néonatales, y compris hypotension, défaillance rénale, hyperkaliémie et/ou hypoplasie crânienne chez le nouveau-né. On a rapporté des cas d'oligo-hydramnios chez la mère, lesquels étaient vraisemblablement liés à un volume plasmatique réduit et une fonction rénale foetale diminuée et susceptibles d'entraîner des contractures des masses musculaires, de même que des malformations cranio-faciales et des hypoplasies pulmonaires. Dans quelques cas exceptionnels, dans lesquels le spécialiste évalue tout de même l'emploi d'un inhibiteur de l'ECA au cours de la grossesse (en raison du fait que d'autres substances ne sont pas assez efficaces ou sont contre-indiquées), il convient d'informer la patiente des dangers potentiels que court le fœtus.
• -L'utilisation de routine de diurétiques chez la femme enceinte ne présentant pas d'autres problèmes de santé est déconseillée et met inutilement en danger la santé de la mère et du fœtus. Les risques possibles sont l'ictère fœtal ou néonatal, la thrombocytopénie, ainsi que d'autres effets indésirables observés chez l'adulte.
• -Dans les rares cas où l'emploi d'Epril Plus est inévitable durant la grossesse, il conviendrait de procéder, à intervalles réguliers, à des examens par ultrasons, afin de déceler des altérations intra-amniotiques. Au cas où un oligo-hydramnios serait constaté, il faudrait interrompre Epril Plus, sauf si ce traitement est considéré comme vital pour la mère. Toutefois, le médecin et la patiente devraient savoir qu'un oligo-hydramnios n'est souvent diagnostiqué qu'alors que le foetus a déjà subi des lésions irréversibles.
• -Il convient de surveiller soigneusement les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Epril Plus durant sa grossesse, afin de détecter une éventuelle hypotension, oligurie ou hyperkaliémie. Etant donné que l'énalapril passe la barrière placentaire, on a pu, dans certains cas, grâce à la dialyse péritonéale, l'éliminer avec succès du système cardiovasculaire du nouveau-né. Théoriquement ceci pourrait également être réalisé par exsanguino-transfusion. On ne dispose d'aucune expérience relative à la possibilité d'éliminer l'hydrochlorothiazide - qui passe également la barrière placentaire - de la circulation sanguine du nouveau-né.
• +Les inhibiteurs de l'ECA sont en mesure de provoquer une morbidité et une mortalité fœtale et néonatale lorsqu'ils sont administrés au cours du deuxième ou du troisième trimestre.
• +L'emploi d'inhibiteurs de l'ECA au cours du deuxième et du troisième trimestre a été associé à des lésions fœtales et néonatales, y compris hypotension, défaillance rénale, hyperkaliémie et/ou hypoplasie crânienne chez le nouveau-né. On a rapporté chez la mère des cas d'oligohydramnios, qui étaient vraisemblablement liés à une fonction rénale fœtale diminuée et susceptibles d'entraîner des contractures de la musculature des membres, de même que des malformations cranio-faciales et des hypoplasies pulmonaires. Dans quelques cas exceptionnels, dans lesquels le spécialiste évalue tout de même l'emploi d'un inhibiteur de l'ECA au cours d'une grossesse (en raison du fait que d'autres substances ont insuffisamment agi ou sont contre-indiquées), il convient d'informer la patiente des dangers potentiels que court le fœtus.
• +L'utilisation routinière de diurétiques chez la femme enceinte ne présentant pas d'autres problèmes de santé est déconseillée et met inutilement en danger la santé de la mère et de l'enfant. Les risques possibles sont l'ictère fœtal ou néonatal, la thrombocytopénie, ainsi que d'autres effets indésirables observés chez l'adulte.
• +Dans les très rares cas où l'emploi des inhibiteurs de l'ECA pendant la grossesse est inévitable, il conviendrait de procéder, à intervalles réguliers, à des examens par ultrasons, afin de déceler des altérations intra-amniotiques. Au cas où un oligohydramnios serait constaté, il faudrait interrompre Epril Plus, sauf si ce traitement est considéré comme vital pour la mère. Toutefois, le médecin et la patiente devraient avoir présent à l'esprit qu'un oligohydramnios peut survenir alors que le fœtus a déjà subi des lésions irréversibles.
• +Il convient de surveiller soigneusement les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Epril Plus durant sa grossesse, afin de détecter une éventuelle hypotension, oligurie ou hyperkaliémie. Étant donné que l'énalapril passe la barrière placentaire, on a pu, dans certains cas, grâce à la dialyse péritonéale, l'éliminer avec succès du système cardiovasculaire du nouveau-né. Théoriquement ceci pourrait également être réalisé par exsanguino-transfusion. On ne dispose d'aucune expérience relative à la possibilité d'éliminer l'hydrochlorothiazide - qui passe également la barrière placentaire - de la circulation sanguine du nouveau-né.
• -Aussi bien l'énalapril que les thiazides passent dans le lait maternel. Si le traitement par Epril Plus s'avère être absolument nécessaire, on devra pratiquer un sevrage.
• +L'énalapril et les thiazides passent dans le lait maternel. Si le traitement s'avère être absolument nécessaire, l'on devra pratiquer un sevrage.
• -En raison d'effets secondaires possibles, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines. Une baisse de la tension artérielle peut affecter la faculté de concentration et les capacités de réaction, ce qui peut altérer les capacités à prendre part au trafic routier et à utiliser des machines. Cet effet est le plus probable au début de la thérapie et lors d'une co-administration d'alcool.
• +En raison d'effets secondaires possibles, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines. Une baisse de la tension artérielle peut altérer les capacités de concentration et de réaction, ce qui peut altérer les capacités à prendre part au trafic routier et à utiliser des machines. Cet effet est le plus probable au début de la thérapie et lors d'une co-administration d'alcool.
• -Les effets indésirables ci-après ont été observés durant des études cliniques contrôlées ou après la mise sur le marché du médicament:
• -Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles), y compris des cas isolés rapportés.
• +Les effets indésirables ci-après ont été observés durant des études cliniques contrôlées ou après l'introduction du médicament sur le marché:
• +Très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), y compris des cas isolés rapportés.
• +Epril Plus
• +
• -Fréquents: insomnie, paresthésies, maux de tête, vertiges, syncope, diminution de la libido.
• -Occasionnels: nervosité, somnolence, vertiges.
• +Fréquents: insomnie, paresthésies, maux de tête, syncope, diminution de la libido, vertiges.
• +Occasionnels: nervosité, somnolence, vertige.
• -Troubles fonctionnels cardiaques et vasculaires
• -Fréquents: hypotension.
• +Troubles cardiaques et vasculaires
• +Fréquents: hypotension artérielle.
• -Troubles fonctionnels de la peau et du tissu sous-cutané
• -Occasionnels: éruption cutanée, diaphorèse, hyperhydrose, hypersensibilité/œdème angioneurotique.
• +Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Occasionnels: éruption cutanée, diaphorèse, hyperhidrose, hypersensibilité/œdème angioneurotique.
• -Occasionnels: confusion mentale, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésies, vertiges, diminution de la libido.
• +Occasionnels: confusion mentale, somnolence, insomnie, nervosité, paresthésies, vertige, diminution de la libido.
• -Troubles fonctionnels cardiaques et vasculaires
• -Fréquents: hypotension artérielle, y compris hypotension orthostatique, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, éventuellement suite à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir sous «Mises en garde et précautions»), douleurs thoraciques, troubles du rythme cardiaque, angine de poitrine.
• +Troubles cardiaques et vasculaires
• +Fréquents: hypotension, y compris hypotension orthostatique, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral, éventuellement suite à une hypotension excessive chez des patients à haut risque (voir sous «Mises en garde et précautions»), douleurs thoraciques, troubles du rythme cardiaque, angine de poitrine.
• -Troubles hépato-biliaires
• +Troubles hépatobiliaires
• -Occasionnels: crampes musculaires, goutte.
• +Occasionnels: crampes musculaires.
• -Fréquents: hyperkaliémie, élévation de la créatinine sérique.
• +Fréquents: hyperkaliémie, élévations de la créatinine sérique.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• +Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiées (y compris kystes et polypes)
• -Troubles fonctionnels cardiaques et vasculaires
• +Épanchement choroïdien (fréquence inconnue).
• +Troubles cardiaques et vasculaires
• -Troubles fonctionnels respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Troubles hépato-biliaires
• +Troubles hépatobiliaires
• -Troubles fonctionnels des organes de reproduction et des seins
• +Troubles des organes de reproduction et des seins
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• -Il n'existe pas d'informations spécifiques sur le surdosage d'Epril Plus. Les mesures à prendre viseront à traiter les symptômes et à soutenir l'état général. Cesser l'administration d'Epril Plus et placer le patient sous surveillance étroite. Les mesures proposées comprennent: vomissements provoqués (lors d'une prise récente), remédier à la déshydratation, aux troubles électrolytiques et à l'hypotension en appliquant des méthodes éprouvées.
• +Il n'existe pas d'informations spécifiques sur Epril Plus surdosé. Les mesures à prendre viseront à traiter les symptômes et à soutenir l'état général. Cesser l'administration d'Epril Plus et placer le patient sous surveillance étroite. Les mesures proposées comprennent: vomissements provoqués (lors d'une prise récente), remédier à la déshydration, aux troubles électrolytiques et à l'hypotension en appliquant des méthodes éprouvées.
• -Les réactions les plus remarquables ont consisté en une hypotension prononcée, résultant du blocage du système RAA quelque 6 heures après l'ingestion des comprimés, ainsi qu'un état de stupeur. Des cas d'élévation du taux sérique d'énalaprilate 100 à 200 fois supérieure à la norme thérapeutique ont été observés après ingestion de doses respectives de 300 et 440 mg d'énalapril.
• +Les réactions les plus remarquables ont consisté en une hypotension prononcée, résultant du blocage du système RAA quelque 6 heures après l'ingestion des comprimés, et un état de stupeur. Des cas d'élévation du taux sérique d'énalaprilate 100 à 200 fois supérieure à la norme thérapeutique ont été observés après ingestion de doses respectives de 300 et 440 mg d'énalapril.
• -L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation systémique par hémodialyse (voir sous «Mises en garde et précautions» - «Patients sous hémodialyse»).
• +L'énalaprilate peut être éliminé de la circulation par l'hémodialyse (voir «Mises en garde et précautions» - «Patients sous hémodialyse»).
• -Les signes et symptômes les plus fréquents consistent en une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et en une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Lors de la prise simultanée de digitaliques, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.
• +Les signes et symptômes les plus fréquents consistent en une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) et en une déshydratation résultant d'une stimulation de la diurèse. Lors de la prise simultanée de digitaliques, l'hypokaliémie peut accentuer les arythmies cardiaques.
• -Code ATC: C09BA02
• -Epril Plus (maléate d'énalapril et hydrochlorothiazide) est une association médicamenteuse comportant un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (maléate d'énalapril) et un diurétique (hydrochlorothiazide).
• -Epril Plus contient 20 mg de maléate d'énalapril et 6 mg d'hydrochlorothiazide. Epril Plus agit comme hypotenseur et comme diurétique. Le maléate d'énalapril et l'hydrochlorothiazide sont utilisés aussi bien en monothérapie qu'en association, pour le traitement de l'hypertension artérielle. Bien que l'hydrochlorothiazide seul à la dose de 6 mg ne provoque pas de diminution significative de la pression artérielle par rapport à un placebo, l'association de 6 mg d'hydrochlorothiazide et d'énalapril exerce un effet clinique synergique sur la pression artérielle. L'effet antihypertenseur d'Epril Plus est significativement plus puissant que l'effet de l'énalapril seul. Par ailleurs, l'effet antihypertenseur d'Epril Plus se maintient pendant 24 heures au minimum.
• -Le maléate d'énalapril et l'hydrochlorothiazide présentent des demi-vies similaires (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Code ATC
• +C09BA02
• +Mécanisme d'action
• -L'hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui provoque une hausse de l'activité plasmatique de la rénine. Le mécanisme de l'effet anti-hypertenseur des thiazides n'est pas connu. L'hydrochlorothiazide n'a généralement pas d'effet sur la pression artérielle normale.
• -Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CPNM): sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de CPNM a été observée. Une des études a inclus une population composée de 71'553 cas de CBC et de 8'629 cas de CE, appariés respectivement à 1'430'883 et 172'462 cas témoins. Une forte exposition à l'HCTZ (dose cumulative ≥50'000 mg) a été associée à un rapport de cotes (RC) ajusté de 1,29 (IC à 95%: 1,23-1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le CBC et pour le CE. Une autre étude a montré le lien possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome des lèvres (CE): 633 cas de carcinome des lèvres ont été comparés avec 63 067 cas témoins, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques «(risk set sampling»). Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation du RC ajusté de 2,1 (IC à 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0-4,9) à la dose cumulative élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7-10,5) à la dose cumulative la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +L'hydrochlorothiazide est un diurétique et un antihypertenseur qui provoque une hausse de l'activité plasmatique de la rénine. Le mécanisme de l'effet antihypertenseur des thiazides n'est pas connu. L'hydrochlorothiazide n'a généralement pas d'effet sur la pression artérielle normale.
• +Pharmacodynamique
• +Epril Plus (maléate d'énalapril/ hydrochlorothiazide) est une association médicamenteuse comportant un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (maléate d'énalapril) et un diurétique (hydrochlorothiazide).
• +Epril Plus contient 20 mg de maléate d'énalapril et 6 mg d'hydrochlorothiazide. Epril Plus agit comme hypotenseur et comme diurétique. Le maléate d'énalapril et l'hydrochlorothiazide sont utilisés aussi bien en monothérapie qu'en association, pour le traitement de l'hypertension artérielle. L'effet antihypertenseur des deux principes actifs est additif et se maintient pendant au moins 24 h. L'effet antihypertenseur de Epril Plus est significativement plus élevé que celui observé sous l'administration seule d'énalapril ou d'hydrochlorothiazide.
• +Le maléate d'énalapril et l'hydrochlorothiazide présentent des demi-vies similaires (voir sous «Pharmacocinétique»).
• +Cancers de la peau de type non mélanocytaire (CPNM)
• +Sur la base des données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une relation cumulative dose-dépendante entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de CPNM a été observée. Une des études a inclus une population composée de 71'553 cas de CBC et de 8629 cas de CE, appariés respectivement à 1'430'883 et 172'462 cas témoins. Une forte exposition à l'HCTZ (dose cumulée ≥50'000 mg) a été associée à un rapport de cotes (RC) ajusté de 1,29 (IC à 95%: 1,23−1,35) pour le CBC et de 3,98 (IC à 95%: 3,68−4,31) pour le CE. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le CBC et pour le CE. Une autre étude a montré le lien possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome des lèvres (CE): 633 cas de carcinome des lèvres ont été comparés avec 63 067 cas témoins, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques («risk set sampling»). Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation du RC ajusté de 2,1 (IC à 95%: 1,7−2,6) à 3,9 (IC à 95%: 3,0−4,9) à la dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et à 7,7 (IC à 95%: 5,7−10,5) à la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg). (Voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).
• +Efficacité clinique
• +Non pertinent.
• +
• -Maléate d'énalapril
• -Le maléate d'énalapril administré par voie orale est absorbé rapidement. Les concentrations maximales d'énalaprill sont atteintes en l'espace d'une heure. Après absorption, une large proportion de maléate d'énalapril est rapidement hydrolysée en énalaprilate, agent possédant une action inhibitrice puissante à l'égard de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). Les pics de concentration sérique d'énalaprilate s'observent 3 ou 4 heures après administration orale de maléate d'énalapril. Les quantités mises en évidence dans l'urine permettent d'établir que l'absorption gastro-intestinale est de l'ordre de 60%.
• +Maléate d'énalapril
• +Le maléate d'énalapril administré par voie orale est absorbé rapidement, les pics de concentration sérique d'enalapril apparaissant en l'espace d'une heure. Après absorption, une large proportion de maléate d'énalapril est rapidement hydrolysée en énalaprilate, agent possédant une action inhibitrice puissante à l'égard de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). Les pics de concentration sérique d'énalaprilate s'observent 3 ou 4 heures après administration orale de maléate d'énalapril. Les quantités mises en évidence dans l'urine permettent d'établir que l'absorption gastro-intestinale est de l'ordre de 60%.
• +Hydrochlorothiazide
• +La biodisponibilité des comprimés d'hydrochlorothiazide est de 70% environ. Après absorption par voie orale d'une dose unique de 12,5, 25, 50 et 75 mg, des concentrations plasmatiques maximales de 70, 142, 260 et 376 ng/ml sont atteintes en moyenne au bout de deux heures. Dans la gamme des doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
• +Maléate d'énalapril
• +
• -Métabolisme
• -Outre sa biotransformation en énalaprilate, on ne trouve aucun indice laissant supposer un métabolisme significatif.
• -Élimination
• -La substance est éliminée essentiellement par les reins. Les principaux agents mis en évidence dans l'urine sont l'énalaprilate, représentant quelque 40% de la dose administrée, et l'énalapril sous forme inchangée.
• -Absorption et distribution
• -La biodisponibilité des comprimés d'hydrochlorothiazide est de 70% environ. Après absorption par voie orale d'une dose unique de 12,5, 25, 50 et 75 mg, des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 70, 142, 260 et 376 ng/ml sont atteintes en moyenne au bout de deux heures. A l'intérieur de la fourchette des doses thérapeutiques, la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est proportionnelle à la dose.
• +L'hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
• -L'hydrochlorothiazide est excrété par voie rénale sous forme non métabolisée.
• +Maléate d'énalapril
• +Outre sa biotransformation en énalaprilate, on ne trouve aucun indice d'un métabolisme significatif.
• +Hydrochlorothiazide
• +L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et excrété par voie rénale.
• -Le suivi des taux plasmatiques pendant un minimum de 24 heures permet d'observer que la demi-vie plasmatique varie entre 5,6 et 14,8 heures. Après administration orale, la proportion excrétée en l'espace de 24 heures sous forme inchangée est de 61% au minimum. L'hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire mais ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique.
• +Maléate d'énalapril
• +La substance est éliminée essentiellement par les reins. Les principaux composants mis en évidence dans l'urine sont l'énalaprilate, représentant quelque 40% de la dose administrée, et l'énalapril sous forme inchangée.
• +Hydrochlorothiazide
• +Le suivi des taux plasmatiques pendant un minimum de 24 heures permet d'observer que la demi-vie plasmatique varie entre 5,6 et 14,8 heures. Après administration orale, la proportion excrétée en l'espace de 24 heures sous forme inchangée est de 61% au minimum.
• -L'administration conjointe répétée de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide est pratiquement, voire totalement dépourvue d'influence mutuelle sur la biodisponibilité de chaque composant. L'association contenue dans le comprimé est bioéquivalente aux deux principes actifs administrés séparément.
• +L'administration conjointe répétée de maléate d'énalapril et d'hydrochlorothiazide est pratiquement, voire totalement dépourvue d'influence mutuelle sur la biodisponibilité de chaque composant. L'association contenue dans le comprimé équivaut biologiquement aux deux principes actifs administrés séparément.
• -Des examens ponctuels et réguliers (répétés) n'ont montré aucun indice quant à la toxicité significative et les études sur la mutagénicité et la carcinogénité n'ont montré aucun risque pour l'être humain. Il a été démontré que les inhibiteurs de l'ECA sont toxiques pour le fœtus lorsqu'ils sont administrés au cours du deuxième ou du troisième trimestre (voir sous «Grossesse/Allaitement»).
• +Des examens ponctuels et réguliers (répétés) n'ont montré aucun indice quant à une toxicité significative et les études sur la mutagénicité et la carcinogénité n'ont montré aucun risque pour l'être humain. Les inhibiteurs de l'ECA agissent incontestablement de manière toxique pour le fœtus, lorsqu'ils sont administrés pendant le 2e ou le 3e trimestre de la grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
• -Filtre à dialyse «High-Flux»: voir sous «Mises en garde et précautions».
• +Filtre à dialyse «High-Flux»: voir «Mises en garde et précautions».
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30 °C et hors de la portée des enfants.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.
• -56480 (Swissmedic).
• +56480 (Swissmedic)
• -Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz
• -Décembre 2018.
• +Octobre 2020