• -Simvastatin Helvepharm est indiqué chez les patients présentant un risque élevé de cardiopathie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie) – comme par exemple les patients diabétiques, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, les patients présentant d'autres maladies vasculaires cérébrales ou périphériques – ainsi que chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne. Simvastatin Helvepharm permet une réduction de la mortalité totale grâce à une réduction du risque de mortalité cardio-vasculaire, une réduction des complications cardio-vasculaires, une réduction de la nécessité de revascularisations (coronariennes, non coronariennes et périphériques) et une réduction du risque d'hospitalisation pour angine de poitrine. Les causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire – par exemple hypertension et diabète – doivent être traitées et le tabagisme doit être abandonné.
• +Simvastatin Helvepharm est indiqué chez les patients présentant un risque élevé de cardiopathie coronarienne (avec ou sans hyperlipidémie) – comme par exemple les patients diabétiques, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral, les patients présentant d'autres maladies vasculaires cérébrales ou périphériques ainsi que chez les patients souffrant d'une cardiopathie coronarienne. Simvastatin Helvepharm permet une réduction de la mortalité totale grâce à une réduction du risque de mortalité cardio-vasculaire, une réduction des complications cardio-vasculaires, une réduction de la nécessité de revascularisations (coronariennes, non coronariennes et périphériques) et une réduction du risque d'hospitalisation pour angine de poitrine. Les causes connues de morbi-mortalité cardio-vasculaire – par exemple hypertension et diabète – doivent être traitées et le tabagisme doit être abandonné.
• -À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de LDL-cholestérol n'est pas atteinte avec 40 mg ne doivent pas passer à 80 mg de simvastatine, mais à un traitement pour baisser le taux de LDL-cholestérol alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de LDL-cholestérol. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +À cause de ce risque, les patients chez lesquels une réduction suffisante du taux de LDL-cholestérol n'est pas atteinte avec 40 mg ne doivent pas passer à 80 mg de simvastatine, mais à un traitement pour baisser le taux de LDLcholestérol alternatif permettant une réduction plus prononcée du taux de LDL-cholestérol. Le risque de myopathie est en principe un effet de classe dépendant de la dose pour toutes les statines (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Lors de l'administration simultanée de Simvastatin Helvepharm et de fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir «Contre-indications» – ou du fénofibrate), la dose de Simvastatin Helvepharm ne devrait pas dépasser 10 mg par jour.
• +Lors de l'administration simultanée de Simvastatin Helvepharm et de fibrates (à l'exception du gemfibrozil voir «Contre-indications» ou du fénofibrate), la dose de Simvastatin Helvepharm ne devrait pas dépasser 10 mg par jour.
• -Lors d'une administration de Simvastatin Helvepharm en association avec l'amiodarone, l'amlodipine ou la ranolazine, la dose de Simvastatin Helvepharm ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +Lors de l' administration simultanée de Simvastatin Helvepharm en association avec l'amiodarone, l'amlodipine, la ranolazine ou des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir, la dose de Simvastatin Helvepharm ne devrait pas dépasser 20 mg par jour (voir sous «Mises en garde et Précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• -·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»).
• +·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, néfazodone et médicaments contenant du cobicistat) (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse» et «Interactions»)
• -Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de LDL-cholestérol. La dose de 80 mg ne doit être utilisée que chez les patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mg chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir sous «Posologie/Mode d'emploi – Traitement concomitant» et «Contre-indications»).
• -Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n= 7367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n= 5468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, la simvastatine doit être prescrite avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
• +Chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, le risque de développer une myopathie est plus élevé qu'avec d'autres traitements à base de statines offrant une efficacité similaire pour baisser le taux de LDL-cholestérol. La dose de 80 mg ne doit être utilisée que chez les patients prenant 80 mg de simvastatine de façon chronique sans signes de toxicité musculaire. Un traitement alternatif à base de statines, présentant un faible potentiel d'interactions médicamenteuses, doit être utilisé chez les patients sous simvastatine 80 mg chez lesquels il devient nécessaire d'utiliser une substance ayant un potentiel d'interactions (voir sous «Posologie/Mode d'emploi - Traitement concomitant» et «Contre-indications»).
• +Dans une étude clinique avec traitement de patients à risque cardio-vasculaire élevé par 40 mg de simvastatine par jour (durée moyenne de suivi: 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients d'origine non chinoise (n = 7367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n = 5468). Les Chinois étant la seule population asiatique incluse dans cette étude clinique, la simvastatine doit être prescrite avec prudence et à la plus faible dose nécessaire chez les patients asiatiques.
• +Myopathie nécrosante immuno-médiée (IMNM)
• +De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy; IMNM) ont été rapportés pendant ou après le traitement par certaines statines. Les caractéristiques cliniques d'une IMNM sont un déficit musculaire proximal persistant et des taux sériques élevés de créatine-kinase qui persistent malgré l'arrêt du traitement par statines.
• +
• -Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S’il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n’exclut pas la survenue d’une myopathie.
• +Les patients porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1% en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15% sur un an, contre un risque de 1,5% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir «Pharmacocinétique»). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie.
• -Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est utilisée en même que les médicaments suivants:
• +Le risque de myopathie/rhabdomyolyse augmente lorsque la simvastatine est utilisée en même temps que les médicaments suivants:
• -Inhibiteurs puissants du CYP3A4: L'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement à la simvastatine doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• +Inhibiteurs puissants du CYP3A4: l'utilisation concomitante de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée. Si le traitement à court terme avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 est inévitable, le traitement à la simvastatine doit être suspendu pendant la durée de ces traitements (voir sous «Contre-indications», «Interactions» et «Pharmacocinétique»).
• -Acide fusidique: les patients traités par l'acide fusidique et la simvastatine peuvent être exposés à un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse (voir sous «Interactions», «Autres interactions médicamenteuses»). L'administration concomitante d'acide fusidique et de simvastatine n'est pas recommandée. Chez les patients pour lesquels une utilisation systémique d'acide fusidique est jugée indispensable, il convient d'interrompre l'administration de simvastatine pour la durée du traitement à l'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, la nécessité d'une utilisation concomitante de simvastatine et d'acide fusidique ne doit être envisagée que de cas en cas et sous surveillance médicale étroite.
• -Autres fibrates: Chez les patients recevant des fibrates (à l'exception du gemfibrozil – voir sous «Contre-indications» – et du fénofibrate), la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous «Interactions»).
• -Amiodarone (voir sous «Interactions»): Dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone. Chez les patients prenant en même temps de l'amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• +Acide fusidique: les inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase (statine), y compris simvastatine, ne doivent pas être associés à des préparations systémiques à base d'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients ayant reçu des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines (voir «Interactions»). Le traitement par simvastatine doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Il doit être indiqué aux patients de consulter immédiatement un médecin s'ils notent des signes de faiblesse, douleur ou sensibilité dans les muscles. Le traitement par la statine peut être repris 7 jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des situations exceptionnelles, si un traitement systémique ininterrompu à l'acide fusidique est nécessaire, l'utilisation concomitante de simvastatine et de l'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et sous surveillance médicale étroite.
• +Autres fibrates: chez les patients recevant des fibrates (à l'exception du gemfibrozil - voir sous «Contre-indications» - et du fénofibrate), la dose quotidienne de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg. La prudence est de rigueur lors d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, étant donné que le fénofibrate peut provoquer à lui seul une myopathie. L'emploi de fibrates en même temps que la simvastatine provoque généralement de faibles diminutions supplémentaires du taux de cholestérol LDL; il permet cependant d'obtenir des réductions supplémentaires des triglycérides et de plus fortes augmentations du cholestérol HDL. L'association de fibrates ou de niacine et de simvastatine a été employée sous surveillance étroite dans le cadre d'études cliniques de petite envergure et de courte durée, sans que des myopathies aient été observées (voir sous «Interactions»).
• +Amiodarone (voir sous «Interactions»): dans une étude clinique, une myopathie a été rapportée chez 6% des patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec de l'amiodarone. Chez les patients prenant en même temps de l'amiodarone, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• -Vérapamil ou diltiazem: Dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients traités en même temps au vérapamil ou au diltiazem, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour (voir sous «Interactions – Interactions avec d'autres médicaments»).
• -Amlodipine: Dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie (voir sous «Interactions, Interactions avec d'autres médicaments»). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• -Lomitapide: Chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote prenant en même temps du lomitapide, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4: Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée. Un ajustement de la dose de simvastatine pourrait être nécessaire si la simvastatine est utilisée en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• -Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, Interactions avec d'autres médicaments»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses hypolipémiantes (≥1 g par jour) de niacine. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions - Autres interactions médicamenteuses»).
• +Vérapamil ou diltiazem: dans une étude clinique, un risque accru de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu 80 mg de simvastatine en association avec le diltiazem. Chez les patients traités en même temps au vérapamil ou au diltiazem, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Amlodipine: dans une étude clinique, les patients traités en même temps à l'amlodipine et à la simvastatine 80 mg avaient un risque légèrement accru de myopathie (voir sous «Interactions, Autres interactions médicamenteuses »). Chez les patients prenant en même temps de l'amlodipine, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 20 mg par jour.
• +Lomitapide: chez les patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote prenant en même temps du lomitapide, la dose de simvastatine ne devrait pas dépasser 40 mg par jour (voir «Interactions, Autres interactions médicamenteuses»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée. Un ajustement de la dose de simvastatine pourrait être nécessaire si la simvastatine est utilisée en association avec un inhibiteur modéré du CYP3A4.
• +Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein): l'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose de simvastatine. L'association d'elbasvir et de grazoprévir à la simvastatine n'a pas été étudiée; néanmoins, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients qui reçoivent simultanément de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir «Interactions, «Autres interactions médicamenteuses»).
• +Niacine (≥1 g par jour) (voir sous «Interactions, «Autres interactions médicamenteuses»): des cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été observés lors d'une administration concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides. Dans une étude clinique (avec une durée de suivi moyenne de 3,9 ans) des patients à risque cardio-vasculaire élevé ont été inclus qui avaient atteint un bon contrôle du taux de LDL-C sous un traitement par 40 mg de simvastatine par jour avec ou sans ajout de 10 mg d'ézétimibe. L'ajout de doses de niacine (≥1 g par jour) modifiant les lipides n'a apporté aucun bénéfice supplémentaire concernant les événements cardio-vasculaires. Le bénéfice d'une administration concomitante de simvastatine et de niacine doit donc être soupesé soigneusement face au risque d'une telle association médicamenteuse. De plus, l'incidence de myopathie dans cette étude était d'environ 0,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à une incidence de 1,24% chez les patients chinois sous simvastatine 40 mg ou ézétimibe/simvastatine 10/40 mg qui recevaient en même temps une association de niacine/laropiprant 2 g/40 mg à libération prolongée. Les Chinois étant la seule population asiatique dans cette étude et le risque de myopathie étant plus élevé chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'utilisation concomitante de simvastatine et de doses de niacine (≥1 g/jour) modifiant les lipides n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. (Voir sous «Interactions – «Autres interactions médicamenteuses»).
• -Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir sous, «Interactions», «Autres interactions médicamenteuses»).
• +Vu les interactions possibles (inhibition du CYP3A4), les patients doivent être instruits de ne pas boire de jus de pamplemousse (voir «Interactions», «Autres interactions médicamenteuses»).
• -Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20'536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité par simvastatine 40 mg par jour, soit à un groupe recevant le placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs >3× la LSN) était de 0,21% (n= 21) chez les patients traités par simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
• -Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: Il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d'une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l'augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s'élever, particulièrement s'ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des taux d'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir sous «Mises en garde et précautions – Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance du foie mortelle ou non mortelle chez des patients traités aux statines, y compris la simvastatine. Le traitement par Simvastatin Helvepharm doit immédiatement être suspendu lors d'une survenue de lésions hépatiques sévères avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou ictère. Le traitement par Simvastatin Helvepharm ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie ne peut être identifiée.
• +Lors de la «Heart Protection Study (HPS)», au cours de laquelle 20'536 patients ont été attribués par randomisation soit à un groupe traité par simvastatine 40 mg par jour, soit à un groupe recevant le placebo, la fréquence des élévations des transaminases (à des valeurs >3× la LSN) était de 0,21% (n=21) chez les patients traités par simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
• +Les taux élevés de transaminases sériques imposent une surveillance particulière: il est recommandé de procéder à des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement et par la suite, en présence d'une indication clinique. Lorsque la dose est portée à 80 mg, il faut effectuer un test supplémentaire avant l'augmentation de la dose, 3 mois après le passage à 80 mg et par la suite à des intervalles réguliers (p.ex. tous les six mois) pendant la première année du traitement. Chez les patients qui développent des taux augmentés de transaminases, les analyses devraient être répétées immédiatement, puis à intervalles rapprochés par la suite. Si les taux des transaminases continuent à s'élever, particulièrement s'ils dépassent trois fois la valeur limite supérieure de la norme de manière persistante, le médicament devra être arrêté. Il faut tenir compte du fait que l'ALAT peut provenir du muscle et que des taux d'ALAT et de CK accrus simultanément peuvent indiquer une myopathie (voir sous «Mises en garde et précautions Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas une défaillance hépatique mortelle ou non mortelle chez des patients traités aux statines, y compris la simvastatine. Le traitement par Simvastatin Helvepharm doit immédiatement être suspendu lors d'une survenue de lésions hépatiques sévères avec symptômes cliniques et/ou hyperbilirubinémie ou ictère. Le traitement par Simvastatin Helvepharm ne doit pas être repris si aucune autre cause de la maladie ne peut être identifiée.
• -La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions – Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
• +La simvastatine est métabolisée par le CYP3A4 mais n'exerce pas d'effet inhibiteur sur le CYP3A4. C'est pourquoi aucune influence sur les taux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 n'est attendue. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent provoquer une hausse du risque de myopathie et de rhabdomyolyse par une diminution de l'élimination de la simvastatine. L'administration concomitante de médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 aux doses thérapeutiques (p.ex. itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de la protéase du VIH, bocéprévir, télaprévir, néfazodone ou médicaments contenant du cobicistat) est contre-indiquée (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions Myopathie/rhabdomyolyse» et «Pharmacocinétique»).
• -Inhibiteurs puissants du CYP-3A4, p.ex:ItraconazoleKétoconazolePosaconazoleVoriconazoleÉrythromycineClarithromycineTélithromycineInhibiteurs de la protéase du VIHBocéprévirTélaprévirNéfazodoneCobicistatCiclosporineDanazolGemfibrozil Association avec la simvastatine contre-indiquée
• -Autres fibratesVérapamilDiltiazem Ne pas dépasser une dose de 10 mg de simvastatine par jour
• +Inhibiteurs puissants du CYP-3A4, p.ex: Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Voriconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Inhibiteurs de la protéase du VIH Bocéprévir Télaprévir Néfazodone Cobicistat Ciclosporine Danazol Gemfibrozil Association avec la simvastatine contre-indiquée
• +Autres fibrates Vérapamil Diltiazem Ne pas dépasser une dose de 10 mg de simvastatine par jour
• -AmiodaroneAmlodipine Ne pas dépasser une dose de 20 mg de simvastatine par jour
• +Amiodarone Amlodipine Elbasvir Grazoprévir Ne pas dépasser une dose de 20 mg de simvastatine par jour
• -Autres fibrates: Le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions – Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Acide fusidique: le risque de myopathie/rhabdomyolyse peut être accru par une utilisation simultanée d'acide fusidique (voir sous «Mises en garde et précautions», «Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Autres fibrates: le risque de myopathie est accru avec le gemfibrozil (voir sous «Contre-indications») et avec d'autres fibrates. Ces médicaments hypolipémiants sont associés à un risque de myopathie également lorsqu'ils sont utilisés en monothérapie. Dans le cas d'une administration concomitante de simvastatine et de fénofibrate, il n'y a pas d'indices suggérant que le risque de myopathie soit supérieur à la somme des risques des deux monosubstances (voir sous «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Préparations systémiques à base d'acide fusidique: des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été rapportés chez des patients qui recevaient des préparations systémiques à base d'acide fusidique associées à des statines, y compris Zocor (voir «Mises en garde et précautions»). Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu. Le traitement par Zocor doit être interrompu pendant un traitement systémique par l'acide fusidique jugé indispensable. Le traitement par Zocor peut être repris sept jours après l'administration de la dernière dose d'acide fusidique.
• -Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation de simvastatine en association avec le lomitapide (voir «Posologie/mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Inhibiteurs modérés du CYP3A4: Les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous «Mises en garde et précautions», «Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1: La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d’inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est accru lors d'une utilisation de simvastatine en association avec le lomitapide (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les patients recevant simultanément de la simvastatine et des médicaments exerçant un effet modérément inhibiteur sur le CYP3A4 peuvent présenter un risque accru de myopathie, surtout si la dose de simvastatine est élevée (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1: La simvastatine acide est un substrat de la protéine de transport OATP1B1. L'administration concomitante d'inhibiteurs de la protéine de transport OATP1B1 (par exemple la ciclosporine) pourrait conduire à des concentrations plasmatiques augmentées de simvastatine acide et à un risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• +Inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein)
• +La simvastatine est un substrat de la BCRP, un transporteur d'efflux. L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (p.ex. elbasvir et grazoprévir) peut entraîner des concentrations plasmatiques élevées de simvastatine et un risque accru de myopathie. Il peut donc être nécessaire d'ajuster la dose de simvastatine lorsque la simvastatine est associée à un inhibiteur de la BCRP (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -L'association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'une dose unique de 2 g d'acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l'AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu'une augmentation de la Cmax plasmatique de la simvastatine acide. (Voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse».)
• +L'association de simvastatine et de niacine (acide nicotinique) à des doses modifiant les lipides (≥1 g par jour) a été mise en rapport avec de rares cas de myopathie/rhabdomyolyse. Dans une étude pharmacocinétique, l'administration concomitante d'une dose unique de 2 g d'acide nicotinique en formule à libération prolongée et de 20 mg de simvastatine a entraîné une augmentation modérée de l'AUC de la simvastatine et de la simvastatine acide ainsi qu'une augmentation de la Cmax plasmatique de la simvastatine acide. (Voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Dans le cadre de l'étude HPS, au cours de laquelle 20'536 patients ont été traités avec simvastatine 40 mg par jour (n= 10'269) ou un placebo (n= 10'267), les profils de sécurité pendant la durée moyenne de l'étude de 5 ans étaient comparables entre les patients traités avec simvastatine et les patients sous placebo. Les taux d'interruption suite à des effets indésirables étaient comparables dans les deux groupes de traitement (4,8% chez les patients traités par simvastatine 40 mg et 5,1% chez les patients sous placebo). La fréquence des myopathies était inférieure à 0,1% chez les patients traités par simvastatine 40 mg. Les élévations des transaminases (plus du triple de la limite supérieure de la norme, confirmées par une répétition du test) sont apparues avec une fréquence de 0,21% (n= 21) chez les patients traités par simvastatine et de 0,09% (n= 9) chez les patients sous placebo.
• +Dans le cadre de l'étude HPS, au cours de laquelle 20'536 patients ont été traités avec simvastatine 40 mg par jour (n= 10'269) ou un placebo (n= 10'267), les profils de sécurité pendant la durée moyenne de l'étude de 5 ans étaient comparables entre les patients traités avec simvastatine et les patients sous placebo. Les taux d'interruption suite à des effets indésirables étaient comparables dans les deux groupes de traitement (4,8% chez les patients traités par simvastatine 40 mg et 5,1% chez les patients sous placebo). La fréquence des myopathies était inférieure à 0,1% chez les patients traités par simvastatine 40 mg. Les élévations des transaminases (plus du triple de la limite supérieure de la norme, confirmées par une répétition du test) sont apparues avec une fréquence de 0,21% (n=21) chez les patients traités par simvastatine et de 0,09% (n=9) chez les patients sous placebo.
• -Rares: élévations des transaminases sériques (alanine-amino-transférase, aspartate-amino-transférase, γ-glutamyl-transpeptidase (voir sous «Mises en garde et précautions, Effets sur le foie»), élévation de la phosphatase alcaline, élévation du taux sérique de créatine kinase (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Rares: élévations des transaminases sériques (alanine-aminotransférase, aspartate-amino-transférase, γ-glutamyl-transpeptidase (voir sous «Mises en garde et précautions, Effets sur le foie»), élévation de la phosphatase alcaline, élévation du taux sérique de créatine kinase (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• +Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Troubles du système immunitaire
• -On a observé dans de rares cas un syndrome manifestement dû à une hypersensibilité, incluant les symptômes suivants: angio-oedème, syndrome pseudo-lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, angéite, thrombocytopénie, éosinophilie, VS accrue, arthrite, douleurs articulaires, urticaire, photosensibilité, fièvre, rougeur du visage, dyspnée et malaise.
• -Troubles du système nerveux
• +Affections du système immunitaire
• +On a observé dans de rares cas un syndrome manifestement dû à une hypersensibilité, incluant les symptômes suivants: angio-œdème, syndrome pseudo-lupus, polymyalgie rhumatismale, dermatomyosite, angéite, thrombocytopénie, éosinophilie, VS accrue, arthrite, douleurs articulaires, urticaire, photosensibilité, fièvre, rougeur du visage, dyspnée et malaise.
• +Affections du système nerveux
• -Très rares: troubles de la mémoire.
• -Troubles gastro-intestinaux
• +Très rares: atteinte de la mémoire.
• +Affections de l'appareil gastro-intestinal
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• +Affections de la peau et des tissus sous-cutanés
• -Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Rares: myopathie: dans une étude clinique, une myopathie a été observée fréquemment chez les patients recevant 80 mg de simvastatine par jour (1,0%) en comparaison avec les patients recevant 20 mg de simvastatine par jour (0,02%). Rhabdomyolyse (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»), myalgie, crampes musculaires.
• -La rhabdomyolyse est un effet indésirable potentiellement mortel.
• +Affections musculo-squelettiques et systémiques du tissu conjonctif et des os
• +Rares: myopathie: dans une étude clinique, une myopathie a été observée fréquemment chez les patients recevant 80 mg de simvastatine par jour (1,0%) en comparaison avec les patients recevant 20 mg de simvastatine par jour (0,02%). Rhabdomyolyse (voir sous «Mises en garde et précautions, myopathie/rhabdomyolyse»), myalgie, crampes musculaires.
• +La rhabdomyolyse est un effet indésirable pouvant engager le pronostic vital.
• -Troubles généraux
• +Inconnu: myopathie nécrosante immuno-médiée (voir «Mises en garde et précautions»)**.
• +Affections généraux
• -Troubles hépato-biliaires
• +Affections hépatobiliaires
• -Très rares: défaillance hépatique mortelle ou non mortelle.
• +Très rares: défaillance hépatique létale et non létale.
• -De très rares cas de myopathie nécrosante immune (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions», «Myopathie/rhabdomyolyse»).
• -Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas des altérations cognitives (par exemple perte de mémoire, oubli de mémoire, amnésie, réduction de la capacité mnésique, confusion) dans le cadre de traitements aux statines. De telles altérations cognitives ont été rapportées en rapport avec toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité qui sont réversibles après l'arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu'à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu'à leur disparition (temps médian de 3 semaines).
• +** De très rares cas de myopathie nécrosante immuno-médiée (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) ont été rapportés sous statines. L'IMNM est caractérisée par une faiblesse musculaire proximale et des taux sériques accrus de créatine kinase, persistants malgré l'arrêt d'administration de la statine. Des examens de la musculature révèlent une myopathie nécrosante sans inflammation significative. Les médicaments immunosuppresseurs permettent une amélioration (voir sous «Mises en garde et précautions, Myopathie/rhabdomyolyse»).
• +Après l'introduction sur le marché, on a rapporté dans de rares cas des altérations cognitives (par exemple perte de mémoire, oubli de mémoire, amnésie, atteinte de la mémoire, confusion) dans le cadre de traitements aux statines. De telles altérations cognitives ont été rapportées en rapport avec toutes les statines. Les rapports décrivent généralement des symptômes sans grande sévérité qui sont réversibles après l'arrêt de prise de la statine, avec des délais variables jusqu'à la survenue des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années) et jusqu'à leur disparition (temps médian de 3 semaines).
• -Dans une étude de 48 semaines auprès d'enfants et d'adolescents de 10 à 17 ans (garçons: au moins au stade Tanner II, filles: au moins 1 an après la ménarche) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n= 175), le profil de sécurité et de tolérance a été généralement similaire entre le groupe sous Simvastatin Helvepharm et le groupe sous placebo. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus. Au bout d'une durée de traitement d'un an, les données disponibles sont encore insuffisantes.
• +Dans une étude de 48 semaines auprès d'enfants et d'adolescents de 10 à 17 ans (garçons: au moins au stade Tanner II, filles: au moins 1 an après la ménarche) présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil de sécurité et de tolérance a été généralement similaire entre le groupe sous Simvastatin Helvepharm et le groupe sous placebo. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sexuel ne sont pas connus. Au bout d'une durée de traitement d'un an, les données disponibles sont encore insuffisantes.
• -Les comprimés de Simvastatin Helvepharm contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit – à toutes les doses testées – les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par simvastatine est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
• +Les comprimés de Simvastatin Helvepharm contiennent le principe actif simvastatine, un agent hypolipémiant dérivé par synthèse d'un produit de fermentation d'Aspergillus terreus. Après administration par voie orale, la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolysée en β-hydroxyacide correspondant. Celui-ci est le métabolite principal et un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme catalysant une étape précoce de la biosynthèse du cholestérol (la transformation de HMG-CoA en mévalonate). Des études cliniques ont montré que la simvastatine prise par voie orale a réduit - à toutes les doses testées - les concentrations plasmatiques du cholestérol total, du cholestérol LDL (low density lipoprotein), des triglycérides et du cholestérol VLDL (very low density lipoprotein) et a modérément augmenté le cholestérol HDL (high density lipoprotein) aussi bien dans les formes hétérozygotes familiales que dans les formes non familiales de l'hypercholestérolémie. Cela a également été le cas pour les formes mixtes de l'hyperlipidémie, dans lesquelles des valeurs élevées de cholestérol étaient au premier plan et dans lesquelles un régime seul n'était pas suffisamment efficace. Après 2 semaines, un effet net a été observé; le pic d'action a été atteint après 4 à 6 semaines. L'effet s'est maintenu lors de la poursuite du traitement. Lorsque le traitement par simvastatine est stoppé, les concentrations de cholestérol et de lipides reviennent à des valeurs semblables à celles enregistrées avant le traitement.
• -Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4'444 patients (82% d'hommes) ayant une anamnèse d'infarctus du myocarde (79%) ou d'angor et d'hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, par un régime et soit 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n= 2'221), soit un placebo (n= 2'223). Durant l'étude, le traitement avec simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. Simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p= 0,0003). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p= 0,00001). Simvastatine a aussi limité le risque de survenue d'événements coronariens majeurs (décès d'origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p <0,00001). En outre, simvastatine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronarienne (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p <0,00001).
• -En outre, simvastatine a diminué de manière significative le risque d'événements cérébro-vasculaires létaux et non létaux (apoplexie, attaques ischémiques transitoires) de 28% (p= 0,033; simvastatine 75 patients, placebo 102 patients).
• -En ce qui concerne la mortalité liée à des facteurs autres que cardio-vasculaires, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de traitement. Simvastatine a abaissé dans la même mesure le risque d'accidents coronariens majeurs, quelles que soient les concentrations de cholestérol total et de cholestérol LDL initiales. Le risque létal chez les patients de plus de 60 ans a été réduit de 27% et chez ceux de moins de 60 ans de 37% (p <0,01 dans les deux tranches d'âge). Du fait que seules 53 femmes se trouvaient parmi les patients décédés, l'effet de simvastatine sur la mortalité n'a pas pu être apprécié dans une mesure suffisante chez les femmes. Cependant, simvastatine a restreint le risque de survenue d'événements coronariens graves d'une valeur de 34% (p= 0,012; 60 femmes vs 91 femmes avec une ou plusieurs complications). Chez les patients présentant un diabète sucré, le risque d'événements coronaires graves a été réduit de 55% (p= 0,002).
• +Au cours d'une étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Scandinavian Simvastatin Survival Study [4S]), 4'444 patients (82% d'hommes) ayant une anamnèse d'infarctus du myocarde (79%) ou d'angor et d'hypercholestérolémie (5,5-8,0 mmol/l) ont été traités durant une période moyenne de 5,4 ans, par un régime et soit 20 à 40 mg/jour de simvastatine (n= 2'221), soit un placebo (n= 2'223). Durant l'étude, le traitement avec simvastatine a conduit à une diminution moyenne du cholestérol total, du cholestérol LDL et des triglycérides de respectivement 25%, 35% et 10% et provoqué une augmentation moyenne du cholestérol HDL de 8%. Simvastatine a diminué le risque de mortalité, qui a passé de 11,5% (placebo) à 8,2% (p=0,0003). Le risque de décès d'origine coronarienne a été réduit de 8,5% (placebo) à 5% (p=0,00001). Simvastatine a aussi limité le risque de survenue d'événements coronariens majeurs (décès d'origine coronarienne et infarctus du myocarde silencieux, non mortel vérifié en milieu hospitalier) de 28% (placebo) à 19% (p<0,00001). En outre, simvastatine a réduit la probabilité de devoir subir une intervention de revascularisation coronarienne (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée), qui a passé de 17,2% (placebo) à 11,3% (p<0,00001).
• +En outre, simvastatine a diminué de manière significative le risque d'événements cérébro-vasculaires létaux et non létaux (apoplexie, attaques ischémiques transitoires) de 28% (p=0,033; simvastatine 75 patients, placebo 102 patients).
• +En ce qui concerne la mortalité liée à des facteurs autres que cardio-vasculaires, on n'a pas constaté de différence statistiquement significative entre les 2 groupes de traitement. Simvastatine a abaissé dans la même mesure le risque d'accidents coronariens majeurs, quelles que soient les concentrations de cholestérol total et de cholestérol LDL initiales. Le risque létal chez les patients de plus de 60 ans a été réduit de 27% et chez ceux de moins de 60 ans de 37% (p<0,01 dans les deux tranches d'âge). Du fait que seules 53 femmes se trouvaient parmi les patients décédés, l'effet de simvastatine sur la mortalité n'a pas pu être apprécié dans une mesure suffisante chez les femmes. Cependant, simvastatine a restreint le risque de survenue d'événements coronariens graves d'une valeur de 34% (p=0,012; 60 femmes vs. 91 femmes avec une ou plusieurs complications). Chez les patients présentant un diabète sucré, le risque d'événements coronaires graves a été réduit de 55% (p=0,002).
• -Le traitement par simvastatine 40 mg par jour a entraîné une réduction de 13% (p= 0,0003) du risque de mortalité totale par rapport au placebo, obtenue grâce à une réduction de 18% des décès dus à une cardiopathie coronarienne (p= 0,0005); la réduction des décès sans cause coronarienne n'était pas statistiquement significative. Simvastatine a entraîné également une réduction de 27% (p <0,0001) du risque d'événements coronariens majeurs (critère d'évaluation associant les infarctus du myocarde non mortels ou les décès dus à la maladie coronarienne). Simvastatine a diminué de 30% (p <0,0001) les cas nécessitant une revascularisation coronarienne (y compris un pontage coronarien ou une angioplastie transluminale coronaire par voie transcutanée [PTCA]). Simvastatine a diminué de 30% (p <0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. En outre, simvastatine a diminué de 17% (p <0,00001) le risque d'hospitalisation en raison d'une angine de poitrine. Les risques d'événements coronaires majeurs et d'événements vasculaires majeurs (critère d'évaluation associant les événements coronaires majeurs, les accidents vasculaires cérébraux et les interventions de revascularisation) ont diminué de près de 25% chez les patients avec ou sans cardiopathie coronarienne, y compris les diabétiques et les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique. En outre, simvastatine a diminué, chez les patients diabétiques, le risque d'intervention sur les artères pour des causes non associées aux coronaires. Les réductions des risques concernant le premier événement vasculaire majeur obtenues grâce à simvastatine étaient toutes clairement indépendantes de l'âge et du sexe des patients, des valeurs initiales de LDL-C, HDL-C, des triglycérides, des apolipoprotéines A-1 ou B, de l'hypertension artérielle, des valeurs de la créatinine, du traitement de base avec des médicaments agissant sur le système cardiovasculaire (c'est-à-dire l'aspirine, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes du calcium), d'un éventuel tabagisme, de la consommation d'alcool ou d'une obésité. Au total, 32% des patients du groupe placebo avaient pris une statine en l'espace de 5 ans (en dehors du protocole), de sorte que les réductions observées des risques correspondent en fait à une sous-évaluation de l'effet réel de la simvastatine.
• -Au cours de l'étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]), 404 patients présentant une cardiopathie coronarienne démontrée par angiographie et une hypercholestérolémie (5,5–8,0 mmol/l) ont été traités durant 4 ans soit par un régime associé à simvastatine (20 mg/jour; n= 204; 89% hommes) soit par un placebo. Des angiographies coronariennes ont été réalisées au début puis après 2 et 4 ans. Simvastatine a ralenti la progression des lésions de manière significative, selon le critère de la variation (déterminée par angiographie) moyenne du diamètre minimal (p= 0,005) et moyen (p= 0,026) de la lumière vasculaire pour chaque patient (les deux critères co-primaires servant d'indication de modifications respectivement focales ou diffuses); ceci est aussi vrai pour le pourcentage de rétrécissement du diamètre vasculaire (p= 0,003). Sous simvastatine, le nombre de patients ayant présenté de nouvelles lésions (simvastatine 13%, placebo 24%, p= 0,009) et de nouvelles obstructions complètes (5% vs 11%, p= 0,04) a été aussi significativement inférieur.
• -L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a comparé chez 12'064 patients avec antécédent d'infarctus du myocarde les effets de la simvastatine 80 mg et de la simvastatine 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les complications vasculaires majeures (MVE, major vascular events), c'est-à-dire les cardiopathies coronariennes à issue fatale, les infarctus non mortels du myocarde, les interventions de revascularisation coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non et les interventions de revascularisation périphérique. Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne ces complications: simvastatine 20 mg (n= 1'553; 25,7%) vs simvastatine 80 mg (n= 1'477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue des taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes a été de 0,35 ± 0,01 mmol/l au cours de l'étude. Le profil de sécurité a également été similaire dans les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies. Celle-ci était d'environ 1,0% chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas de myopathie se sont produits au cours de la première année du traitement. La fréquence de la myopathie dans les années suivantes était d'environ 0,1%.
• +Le traitement par simvastatine 40 mg par jour a entraîné une réduction de 13% (p=0,0003) du risque de mortalité totale par rapport au placebo, obtenue grâce à une réduction de 18% des décès dus à une cardiopathie coronarienne (p=0,0005); la réduction des décès sans cause coronarienne n'était pas statistiquement significative. Simvastatine a entraîné également une réduction de 27% (p<0,0001) du risque d'événements coronariens majeurs (critère d'évaluation associant les infarctus du myocarde non mortels ou les décès dus à la maladie coronarienne). Simvastatine a diminué de 30% (p<0,0001) les cas nécessitant une revascularisation coronarienne (y compris un pontage coronarien ou une angioplastie transluminale coronaire par voie transcutanée [PTCA]). Simvastatine a diminué de 30% (p<0.0001) le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique. En outre, simvastatine a diminué de 17% (p<0,00001) le risque d'hospitalisation en raison d'une angine de poitrine. Les risques d'événements coronaires majeurs et d'événements vasculaires majeurs (critère d'évaluation associant les événements coronaires majeurs, les accidents vasculaires cérébraux et les interventions de revascularisation) ont diminué de près de 25% chez les patients avec ou sans cardiopathie coronarienne, y compris les diabétiques et les patients atteints d'une maladie vasculaire périphérique. En outre, simvastatine a diminué, chez les patients diabétiques, le risque d'intervention sur les artères pour des causes non associées aux coronaires. Les réductions des risques concernant le premier événement vasculaire majeur obtenues grâce à simvastatine étaient toutes clairement indépendantes de l'âge et du sexe des patients, des valeurs initiales de LDL-C, HDL-C, des triglycérides, des apolipoprotéines A-1 ou B, de l'hypertension artérielle, des valeurs de la créatinine, du traitement de base avec des médicaments agissant sur le système cardiovasculaire (c'est-à-dire l'aspirine, les bêtabloquants, les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes du calcium), d'un éventuel tabagisme, de la consommation d'alcool ou d'une obésité. Au total, 32% des patients du groupe placebo avaient pris une statine en l'espace de 5 ans (en dehors du protocole), de sorte que les réductions observées des risques correspondent en fait à une sous-évaluation de l'effet réel de la simvastatine.
• +Au cours de l'étude multicentrique, randomisée, menée en double aveugle et contrôlée par placebo (Multicenter Anti-Atheroma Study [MAAS]), 404 patients présentant une cardiopathie coronarienne démontrée par angiographie et une hypercholestérolémie (5,5-8,0 mmol/l) ont été traités durant 4 ans soit par un régime associé à simvastatine (20 mg/jour; n=204; 89% hommes) soit par un placebo. Des angiographies coronariennes ont été réalisées au début puis après 2 et 4 ans. Simvastatine a ralenti la progression des lésions de manière significative, selon le critère de la variation (déterminée par angiographie) moyenne du diamètre minimal (p= 0,005) et moyen (p= 0,026) de la lumière vasculaire pour chaque patient (les deux critères co-primaires servant d'indication de modifications respectivement focales ou diffuses); ceci est aussi vrai pour le pourcentage de rétrécissement du diamètre vasculaire (p= 0,003). Sous simvastatine, le nombre de patients ayant présenté de nouvelles lésions (simvastatine 13%, placebo 24%, p=0,009) et de nouvelles obstructions complètes (5% vs. 11%, p=0,04) a été aussi significativement inférieur.
• +L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a comparé chez 12'064 patients avec antécédent d'infarctus du myocarde les effets de la simvastatine 80 mg et de la simvastatine 20 mg (suivi médian de 6,7 ans) sur les complications vasculaires majeures (MVE, major vascular events), c'est-à-dire les cardiopathies coronariennes à issue fatale, les infarctus non mortels du myocarde, les interventions de revascularisation coronarienne, les accidents vasculaires cérébraux mortels ou non et les interventions de revascularisation périphérique. Aucune différence significative n'a été constatée entre les deux groupes en ce qui concerne ces complications: simvastatine 20 mg (n = 1,553; 25,7%) vs simvastatine 80 mg (n = 1,477; 24,5%); RR 0,94, IC à 95%: 0,88 à 1,01. La différence absolue des taux de LDL-cholestérol entre les deux groupes a été de 0,35 ± 0,01 mmol/l au cours de l'étude. Le profil de sécurité a également été similaire dans les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies. Celle-ci était d'environ 1,0% chez les patients traités avec 80 mg de simvastatine, par rapport à 0,02% chez les patients traités avec 20 mg de simvastatine. Environ la moitié de ces cas de myopathie se sont produits au cours de la première année du traitement. La fréquence de la myopathie dans les années suivantes était d'environ 0,1%.
• -Chez un tiers des patients, une réduction du cholestérol LDL de 53% et plus a été obtenue avec une dose de 80 mg, pour 46% avec la dose de 40 mg. La réduction du cholestérol était pour l'essentiel indépendante de la valeur initiale. En revanche, la réduction des triglycérides était dépendante de la valeur initiale des triglycérides. Parmi les 664 patients recevant des doses de 80 mg, 475 patients présentant des valeurs des triglycérides plasmatiques inférieures ou égales à <2,25 mmol/l ont subi une réduction moyenne des triglycérides de 21%, alors que chez 189 patients avec une hypertriglycéridémie (>2,25 mmol/l), la diminution moyenne des triglycérides était de 36%. Au cours de ces études, les patients présentant des taux de triglycérides supérieurs à 4,0 mmol/l ont été exclus.
• +Chez un tiers des patients, une réduction du cholestérol LDL de 53% et plus a été obtenue avec une dose de 80 mg, pour 46% avec la dose de 40 mg. La réduction du cholestérol était pour l'essentiel indépendante de la valeur initiale. En revanche, la réduction des triglycérides était dépendante de la valeur initiale des triglycérides. Parmi les 664 patients recevant des doses de 80 mg, 475 patients présentant des valeurs des triglycérides plasmatiques inférieures ou égales à 2,25 mmol/l ont subi une réduction moyenne des triglycérides de 21%, alors que chez 189 patients avec une hypertriglycéridémie (>2,25 mmol/l), la diminution moyenne des triglycérides était de 36%. Au cours de ces études, les patients présentant des taux de triglycérides supérieurs à 4,0 mmol/l ont été exclus.
• -La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d'action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir sous «Elimination»). La simvastatine et son métabolite L-654.969 sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). C'est pourquoi la disponibilité systémique du principe actif est faible.
• +La simvastatine est extraite par effet de premier passage dans le foie, son site d'action primaire, avec excrétion subséquente des équivalents du médicament dans la bile (voir sous «Élimination»). La simvastatine et son métabolite L-654.969 sont tous deux fortement liés aux protéines plasmatiques humaines (95%). C'est pourquoi la disponibilité systémique du principe actif est faible.
• -Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions», Myopathie/Rhabdomyolyse).
• +Les porteurs de l'allèle c.521T>C du gène SLCO1B1 présentent une activité OATP1B1 réduite. L'exposition moyenne (AUC) au principal métabolite actif, la simvastatine acide, est de 120% chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT) et de 221% chez les porteurs homozygotes (CC) par rapport à celle des patients présentant le génotype le plus courant (TT). L'allèle C est présent chez 18% de la population européenne. Chez les patients présentant un polymorphisme SLCO1B1, il existe un risque d'exposition accrue à la simvastatine acide, pouvant entraîner une augmentation du risque de rhabdomyolyse (voir «Mises en garde et précautions, Myopathie/Rhabdomyolyse»).
• -Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation foetale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.
• +Lors d'études conventionnelles d'expérimentation animale concernant la pharmacodynamie, la toxicologie lors d'administration de doses multiples, la génotoxicité et la cancérogénicité, aucun autre risque n'a été observé, à l'exception de ceux attendus au vu des mécanismes pharmacologiques. Sous les doses maximales tolérées chez le rat et le lapin, la simvastatine n'a pas provoqué de malformation fœtale et n'a eu aucun effet sur la fertilité, la reproduction ou le développement néonatal. Les recommandations émises dans le paragraphe «Grossesse/Allaitement» doivent toutefois être prises en compte.
• -Simvastatin Helvepharm cpr pell 20 mg 30 (sécables). (B)
• -Simvastatin Helvepharm cpr pell 20 mg 100 (sécables). (B)
• -Simvastatin Helvepharm cpr pell 40 mg 30 (sécables). (B)
• -Simvastatin Helvepharm cpr pell 40 mg 100 (sécables). (B)
• -Novembre 2014.
• +Janvier 2017.