• -Hypromellosum, saccharum (1.18 mg (50/12.5/200 mg), 1.55 mg (100/25/200 mg), 1.91 mg (150/37.5/200 mg)), E 171, E 172 (flavum), E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85%) (E 422).
• +Hypromellosum, saccharum (1.18 mg (50/12.5/200 mg), 1.55 mg (100/25/200 mg), 1.91 mg (150/37.5/200 mg)), E 171, E 172 (flavum), E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85 %) (E 422).
• -Hypromellosum, saccharum (1.35 mg (75/18.75/200 mg), 1.62 mg (125/31.25/200 mg), 2.26 mg (200/50/200 mg)), E 171, E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85%) (E 422).
• +Hypromellosum, saccharum (1.35 mg (75/18.75/200 mg), 1.62 mg (125/31.25/200 mg), 2.26 mg (200/50/200 mg)), E 171, E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85 %) (E 422).
• -La posologie quotidienne optimale doit être déterminée par ajustement prudent chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimisée en utilisant de préférence les comprimés pelliculés d'un des dosages disponibles. Les patients doivent être informés de ne prendre qu'un seul comprimé pelliculé de Stalevo par prise. L'expérience avec des doses quotidiennes de carbidopa supérieures à 200 mg est limitée. La dose quotidienne maximale recommandée d'entacapone est de 2000 mg. Pour les dosages jusqu'à 150 mg/37.5 mg/200 mg, ceci correspond à une dose quotidienne maximale de 10 comprimés pelliculés de Stalevo et de 7 comprimés pelliculés de Stalevo pour le dosage 200 mg/50 mg/200 mg. Chez les patients recevant moins de 70-100 mg de carbidopa par jour, la probabilité que surviennent des nausées et des vomissements est plus élevée.
• +La posologie quotidienne optimale doit être déterminée par ajustement prudent chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimisée en utilisant de préférence les comprimés pelliculés d'un des dosages disponibles. Les patients doivent être informés de ne prendre qu'un seul comprimé pelliculé de Stalevo par prise. L'expérience avec des doses quotidiennes de carbidopa supérieures à 200 mg est limitée. La dose quotidienne maximale recommandée d'entacapone est de 2000 mg. Pour les dosages jusqu'à 150 mg/37.5 mg/200 mg, ceci correspond à une dose quotidienne maximale de 10 comprimés pelliculés de Stalevo et de 7 comprimés pelliculés de Stalevo pour le dosage 200 mg/50 mg/200 mg. Chez les patients recevant moins de 70–100 mg de carbidopa par jour, la probabilité que surviennent des nausées et des vomissements est plus élevée.
• -c.Pour l'instauration d'un traitement par Stalevo chez des patients prenant actuellement de l'entacapone et une formulation à libération immédiate de lévodopa/bensérazide, arrêter l'administration de la lévodopa/bensérazide le soir précédent et commencer les comprimés pelliculés de Stalevo le lendemain matin. Commencer avec une dose de Stalevo apportant la même quantité de lévodopa ou un peu plus (5-10%).
• +c.Pour l'instauration d'un traitement par Stalevo chez des patients prenant actuellement de l'entacapone et une formulation à libération immédiate de lévodopa/bensérazide, arrêter l'administration de la lévodopa/bensérazide le soir précédent et commencer les comprimés pelliculés de Stalevo le lendemain matin. Commencer avec une dose de Stalevo apportant la même quantité de lévodopa ou un peu plus (5–10 %).
• -L'entacapone renforce les effets de la lévodopa. C'est pourquoi une réduction posologique de la lévodopa de 10 à 30% peut s'avérer nécessaire durant les premiers jours ou les premières semaines après le début du traitement, notamment chez les patients présentant des dyskinésies. La dose quotidienne de lévodopa peut être diminuée en allongeant l'intervalle entre les doses et/ou en réduisant la dose unitaire de lévodopa en fonction de l'état clinique du patient.
• +L'entacapone renforce les effets de la lévodopa. C'est pourquoi une réduction posologique de la lévodopa de 10 à 30 % peut s'avérer nécessaire durant les premiers jours ou les premières semaines après le début du traitement, notamment chez les patients présentant des dyskinésies. La dose quotidienne de lévodopa peut être diminuée en allongeant l'intervalle entre les doses et/ou en réduisant la dose unitaire de lévodopa en fonction de l'état clinique du patient.
• -Un syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) a été observé chez quelques patients sous traitement par carbidopa/ lévodopa. Le SDD est un état de dépendance qui entraîne une utilisation excessive de ce médicament ou d'autres médicaments dopaminergiques. Avant de commencer le traitement, les patients et les soignants doivent être informés du risque éventuel de l'apparition d'un SDD (cf. «Effets indésirables»).
• +Un syndrome de dysrégulation dopaminergique (SDD) a été observé chez quelques patients sous traitement par carbidopa/lévodopa. Le SDD est un état de dépendance qui entraîne une utilisation excessive de ce médicament ou d'autres médicaments dopaminergiques. Avant de commencer le traitement, les patients et les soignants doivent être informés du risque éventuel de l'apparition d'un SDD (cf. «Effets indésirables»).
• -La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dans le tractus gastro-intestinal. Stalevo et les préparations martiales doivent donc être pris à 2-3 heures d'intervalle (cf. «Interactions»).
• +La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dans le tractus gastro-intestinal. Stalevo et les préparations martiales doivent donc être pris à 2–3 heures d'intervalle (cf. «Interactions»).
• -Ce médicament contient jusqu'à 25.94 mg de sodium en cas d'administration de la dose journalière maximale de Stalevo. Ceci correspond à 1.3% des 2 g d'apport quotidien maximal de sodium par l'alimentation recommandés par l'OMS pour un adulte.
• +Ce médicament contient jusqu'à 25.94 mg de sodium en cas d'administration de la dose journalière maximale de Stalevo. Ceci correspond à 1.3 % des 2 g d'apport quotidien maximal de sodium par l'alimentation recommandés par l'OMS pour un adulte.
• -L'administration simultanée de 200 mg d'entacapone et de 5 mg de bromocriptine a entraîné, en comparaison avec l'administration de bromocriptine seule, une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-t (38%; 19%). Il faut donc prendre garde à la survenue d'éventuels effets secondaires.
• +L'administration simultanée de 200 mg d'entacapone et de 5 mg de bromocriptine a entraîné, en comparaison avec l'administration de bromocriptine seule, une augmentation de la Cmax et de l'AUC0-t (38 %; 19 %). Il faut donc prendre garde à la survenue d'éventuels effets secondaires.
• -Compte tenu de l'affinité in vitro de l'entacapone pour l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»), Stalevo peut éventuellement interférer avec les médicaments qui sont métabolisés par cette isoenzyme, comme par exemple la S-warfarine et la S-phenprocoumone. Dans de nombreuses études menées chez des sujets sains, l'entacapone n'a pas eu d'effet sur les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l'AUC (Area Under the Curve) de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18% [intervalle de confiance 90%: 11-26%]. Les valeurs de l'International Normalized Ratio (INR) ont augmenté en moyenne de 13% [intervalle de confiance à 90%: 6-19%]. C'est pourquoi un contrôle de l'INR est recommandé avant l'administration de Stalevo chez les patients recevant des dérivés coumariniques.
• +Compte tenu de l'affinité in vitro de l'entacapone pour l'isoforme 2C9 du cytochrome P450 (cf. «Pharmacocinétique»), Stalevo peut éventuellement interférer avec les médicaments qui sont métabolisés par cette isoenzyme, comme par exemple la S-warfarine et la S-phenprocoumone. Dans de nombreuses études menées chez des sujets sains, l'entacapone n'a pas eu d'effet sur les taux plasmatiques de la S-warfarine, tandis que l'AUC (Area Under the Curve) de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18 % [intervalle de confiance 90 %: 11–26 %]. Les valeurs de l'International Normalized Ratio (INR) ont augmenté en moyenne de 13 % [intervalle de confiance à 90 %: 6–19 %]. C'est pourquoi un contrôle de l'INR est recommandé avant l'administration de Stalevo chez les patients recevant des dérivés coumariniques.
• -La lévodopa entrant en compétition avec certains acides aminés, l'absorption de Stalevo peut être altérée chez certains patients soumis à un régime hyperprotidique. La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dans le tractus gastro-intestinal. C'est pourquoi Stalevo et les préparations martiales doivent être pris à 2-3 heures d'intervalle au moins (cf. «Mises en garde et précautions»). Stalevo peut être administré aux patients atteints de la maladie de Parkinson qui prennent des préparations vitaminées contenant du chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6).
• +La lévodopa entrant en compétition avec certains acides aminés, l'absorption de Stalevo peut être altérée chez certains patients soumis à un régime hyperprotidique. La lévodopa et l'entacapone peuvent former des chélates avec le fer dans le tractus gastro-intestinal. C'est pourquoi Stalevo et les préparations martiales doivent être pris à 2–3 heures d'intervalle au moins (cf. «Mises en garde et précautions»). Stalevo peut être administré aux patients atteints de la maladie de Parkinson qui prennent des préparations vitaminées contenant du chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6).
• -Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Stalevo sont les suivants: des dyskinésies, chez environ 19% des patients; des symptômes gastro-intestinaux, y compris nausées et diarrhées, chez respectivement près de 15% et 12% des patients; des douleurs musculaires, musculosquelettiques et du tissu conjonctif, chez environ 12% des patients et une coloration brun-rougeâtre de l'urine non cliniquement significative (chromaturie) chez environ 10% des patients. Des événements graves, tels que des hémorragies gastro-intestinales (occasionnelles) et angio-œdème (rare) ont été observés lors des études cliniques avec Stalevo ou l'entacapone en association avec la lévodopa/inhibiteur de dopa-décarboxylase (DDC). Des hépatites graves, essentiellement de type cholestatique, une rhabdomyolyse et un syndrome malin des neuroleptiques peuvent apparaître sous traitement par Stalevo, bien qu'aucun cas n'ait été identifié parmi les données des études cliniques.
• +Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sous Stalevo sont les suivants: des dyskinésies, chez environ 19 % des patients; des symptômes gastro-intestinaux, y compris nausées et diarrhées, chez respectivement près de 15 % et 12 % des patients; des douleurs musculaires, musculosquelettiques et du tissu conjonctif, chez environ 12 % des patients et une coloration brun-rougeâtre de l'urine non cliniquement significative (chromaturie) chez environ 10 % des patients. Des événements graves, tels que des hémorragies gastro-intestinales (occasionnelles) et angio-œdème (rare) ont été observés lors des études cliniques avec Stalevo ou l'entacapone en association avec la lévodopa/inhibiteur de dopa-décarboxylase (DDC). Des hépatites graves, essentiellement de type cholestatique, une rhabdomyolyse et un syndrome malin des neuroleptiques peuvent apparaître sous traitement par Stalevo, bien qu'aucun cas n'ait été identifié parmi les données des études cliniques.
• -Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, en utilisant les conventions suivantes: «très fréquents (≥1/10); «fréquents» (≥1/100<1/10); «occasionnels» (≥1/1000<1/100); «rares» (≥1/10 000<1/1000); «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles, puisqu'aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques).
• +Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence, en utilisant les conventions suivantes: «très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100< 1/10); «occasionnels» (≥1/1'000< 1/100); «rares» (≥1/10'000< 1/1'000); «très rares» (< 1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles, puisqu'aucune estimation valable ne peut se faire sur la base des études cliniques ou épidémiologiques).
• -Fréquents: Perte de poids*, perte d’appétit*
• +Fréquents: Perte de poids*, perte d'appétit*
• -Très fréquents: Dyskinésie*(19%)
• +Très fréquents: Dyskinésie*(19 %)
• -Très fréquents: Diarrhée (15%)*, nausées (12%)*
• +Très fréquents: Diarrhée (15 %)*, nausées (12 %)*
• -Fréquence inconnue: Hépatite de type essentiellement cholestatique (cf. «Mises en garde et Précautions»)*
• +Fréquence inconnue: Hépatite de type essentiellement cholestatique (cf. «Mises en garde et précautions»)*
• -Très fréquents: Douleurs musculaires, musculosquelettiques et du tissu conjonctif (12%)
• +Très fréquents: Douleurs musculaires, musculosquelettiques et du tissu conjonctif (12 %)
• -Très fréquents: Coloration de l’urine (10%)*
• -Fréquents: Infections urinaires
• +Très fréquents: Coloration de l'urine (10 %)*, Infections urinaires
• -* Effets indésirables essentiellement imputables à l'entacapone ou plus fréquentes (différence de la fréquence d'au moins 1% selon les données des études cliniques) avec l'entacapone qu'avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement.
• -** Les taux d'incidences d'infarctus du myocarde et d'autres manifestations de cardiopathie ischémique (respectivement 0,43% et 1,54%) proviennent d'une analyse de 13 études en double aveugle portant sur 2082 patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose ayant reçu de l'entacapone.
• +*Effets indésirables essentiellement imputables à l'entacapone ou plus fréquentes (différence de la fréquence d'au moins 1 % selon les données des études cliniques) avec l'entacapone qu'avec la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement.
• +**Les taux d'incidences d'infarctus du myocarde et d'autres manifestations de cardiopathie ischémique (respectivement 0.43 % et 1.54 %) proviennent d'une analyse de 13 études en double aveugle portant sur 2082 patients présentant des fluctuations motrices de fin de dose ayant reçu de l'entacapone.
• -La liste ci-dessus indique par un astérisque (*) les effets indésirables essentiellement imputables à l'entacapone ou plus fréquents sous entacapone que sous la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement. Certains de ces effets indésirables sont liés à l'augmentation de l'activité dopaminergique (dyskinésies, nausées et vomissements, par exemple) et surviennent le plus souvent au début du traitement. La réduction de la dose de lévodopa diminue souvent le degré de gravité et la fréquence de ces effets indésirables. Quelques rares effets indésirables sont directement imputables au principe actif entacapone, comme les diarrhées et la coloration brun-rougeâtre de l'urine. Dans certains cas, l'entacapone peut également entraîner une coloration de la peau, des ongles, des cheveux et de la sueur, par exemple. Les autres effets indésirables signalés par un astérisque (*) dans la liste ci-dessus sont survenus plus fréquemment sous entacapone que sous la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement (différence de fréquence d'au moins 1%) lors des études cliniques ou sont basés sur des comptes rendus individuels d'événements indésirables signalés après la mise sur le marché de l'entacapone.
• +La liste ci-dessus indique par un astérisque (*) les effets indésirables essentiellement imputables à l'entacapone ou plus fréquents sous entacapone que sous la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement. Certains de ces effets indésirables sont liés à l'augmentation de l'activité dopaminergique (dyskinésies, nausées et vomissements, par exemple) et surviennent le plus souvent au début du traitement. La réduction de la dose de lévodopa diminue souvent le degré de gravité et la fréquence de ces effets indésirables. Quelques rares effets indésirables sont directement imputables au principe actif entacapone, comme les diarrhées et la coloration brun-rougeâtre de l'urine. Dans certains cas, l'entacapone peut également entraîner une coloration de la peau, des ongles, des cheveux et de la sueur, par exemple. Les autres effets indésirables signalés par un astérisque (*) dans la liste ci-dessus sont survenus plus fréquemment sous entacapone que sous la lévodopa/inhibiteur de la DDC seulement (différence de fréquence d'au moins 1 %) lors des études cliniques ou sont basés sur des comptes rendus individuels d'événements indésirables signalés après la mise sur le marché de l'entacapone.
• -Administré avec la lévodopa, l'entacapone a été associée à des cas isolés de somnolence diurne excessive et des épisodes d'endormissement soudain (cf. «Mises en garde et Précautions» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• +Administré avec la lévodopa, l'entacapone a été associée à des cas isolés de somnolence diurne excessive et des épisodes d'endormissement soudain (cf. «Mises en garde et précautions» et «Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines»).
• -Depuis la mise sur le marché, des cas isolés de surdosage, dans lesquels les doses quotidiennes maximales de lévodopa et d'entacapone étaient au moins de 10'000 mg et de 40'000 mg respectivement, ont été rapportés. Les symptômes et les signes aigus de ces cas de surdosage comprenaient instabilité psychomotrice, état confusionnel, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respiration de Cheyne-Stokes, colorations de la peau, de la langue et des conjonctives ainsi que chromaturie. Le traitement d'un surdosage aigu de Stalevo correspond en grande partie à celui d'un surdosage aigu de lévodopa. La pyridoxine ne parvient cependant pas à inhiber l'effet de Stalevo. L'hospitalisation est recommandée et des mesures générales de soutien doivent être prises, à savoir un lavage gastrique immédiat et une administration répétée de charbon actif. Ces mesures peuvent favoriser l'élimination de l'entacapone, notamment en diminuant son absorption et sa réabsorption digestive. Les fonctions adéquates respiratoire, circulatoire et rénale doivent être soigneusement contrôlées et des mesures de soutien appropriées doivent être prises. La surveillance ECG est nécessaire et le patient doit être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels troubles du rythme cardiaque. Si nécessaire, un traitement antiarythmique approprié doit être instauré. Il convient d'envisager que le patient ait pu prendre d'autres médicaments en plus de Stalevo. L'intérêt de la dialyse dans le traitement du surdosage n'est pas établi.
• +Depuis la mise sur le marché, des cas isolés de surdosage, dans lesquels les doses quotidiennes maximales de lévodopa et d'entacapone étaient au moins de 10 000 mg et de 40 000 mg respectivement, ont été rapportés. Les symptômes et les signes aigus de ces cas de surdosage comprenaient instabilité psychomotrice, état confusionnel, coma, bradycardie, tachycardie ventriculaire, respiration de Cheyne-Stokes, colorations de la peau, de la langue et des conjonctives ainsi que chromaturie. Le traitement d'un surdosage aigu de Stalevo correspond en grande partie à celui d'un surdosage aigu de lévodopa. La pyridoxine ne parvient cependant pas à inhiber l'effet de Stalevo. L'hospitalisation est recommandée et des mesures générales de soutien doivent être prises, à savoir un lavage gastrique immédiat et une administration répétée de charbon actif. Ces mesures peuvent favoriser l'élimination de l'entacapone, notamment en diminuant son absorption et sa réabsorption digestive. Les fonctions adéquates respiratoire, circulatoire et rénale doivent être soigneusement contrôlées et des mesures de soutien appropriées doivent être prises. La surveillance ECG est nécessaire et le patient doit être étroitement surveillé à la recherche d'éventuels troubles du rythme cardiaque. Si nécessaire, un traitement antiarythmique approprié doit être instauré. Il convient d'envisager que le patient ait pu prendre d'autres médicaments en plus de Stalevo. L'intérêt de la dialyse dans le traitement du surdosage n'est pas établi.
• -Semaines 8 à 24* 10.7 ± 2.2 9.4 ± 2.6 1 h 20 min (8.3%) IC 95% 45 min, 1h 56min
• +Semaines 8 à 24** 10.7 ± 2.2 9.4 ± 2.6 1 h 20 min (8.3 %) IC 95 % 45 min, 1h 56min
• -Semaines 8 à 24** (%) 66.8 ± 14.5 62.8 ± 16.80 4.5% (0 h 35 min) IC 95% 0.93%, 7.97%
• +Semaines 8 à 24** (%) 66.8 ± 14.5 62.8 ± 16.80 4.5 % (0 h 35 min) IC 95 % 0.93 %, 7.97 %
• -Dans la première étude, la variation en % des périodes OFF par rapport à la valeur initiale a été de -24% dans le groupe traité par l'entacapone et de 0% dans le groupe placebo. Dans la 2e étude, les valeurs correspondantes ont été -18% et -5%.
• +Dans la première étude, la variation en % des périodes OFF par rapport à la valeur initiale a été de -24 % dans le groupe traité par l'entacapone et de 0 % dans le groupe placebo. Dans la 2e étude, les valeurs correspondantes ont été -18 % et -5 %.
• -Il existe d'importantes différences inter- et intra-individuelles de l'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone. La lévodopa et l'entacapone sont rapidement absorbées et éliminées. La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa. En cas d'administration seule, sans les deux autres principes actifs, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15-33%, celle de la carbidopa de 40-70% et celle de l'entacapone de 35% après administration d'une dose orale de 200 mg. Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuvent retarder et diminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments modifient l'absorption de l'entacapone de manière insignifiante. L'influence de l'alimentation sur l'absorption des principes actifs de Stalevo, comprimés pelliculés n'a pas été étudiée.
• -Le volume de distribution de la lévodopa (Vd 0.36-1.6 l/kg) et de l'entacapone (Vd 0.27 l/kg) est relativement faible. Aucune donnée pour la carbidopa n'est disponible.
• +Il existe d'importantes différences inter- et intra-individuelles de l'absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l'entacapone. La lévodopa et l'entacapone sont rapidement absorbées et éliminées. La carbidopa est absorbée et éliminée un peu plus lentement que la lévodopa. En cas d'administration seule, sans les deux autres principes actifs, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15–33 %, celle de la carbidopa de 40–70 % et celle de l'entacapone de 35 % après administration d'une dose orale de 200 mg. Les repas riches en acides aminés neutres de grande taille peuvent retarder et diminuer l'absorption de la lévodopa. Les aliments modifient l'absorption de l'entacapone de manière insignifiante. L'influence de l'alimentation sur l'absorption des principes actifs de Stalevo, comprimés pelliculés n'a pas été étudiée.
• +Le volume de distribution de la lévodopa (Vd 0.36–1.6 l/kg) et de l'entacapone (Vd 0.27 l/kg) est relativement faible. Aucune donnée pour la carbidopa n'est disponible.
• -12.5 - 50 - 200 mg 1044 ± 314 437 ± 154 1.1 ± 0.5 41
• -25 - 100 - 200 mg 2906 ± 715 975 ± 247 1.4 ± 0.6 40
• -37.5 - 150 - 200 mg 3773 ± 1118 1272 ± 329 1.5 ± 0.9 39
• +12.5–50–200 mg 1044 ± 314 437 ± 154 1.1 ± 0.5 41
• +25–100–200 mg 2906 ± 715 975 ± 247 1.4 ± 0.6 40
• +37.5–150–200 mg 3773 ± 1118 1272 ± 329 1.5 ± 0.9 39
• -* Carbidopa/lévodopa/entacapone
• +*Carbidopa/lévodopa/entacapone
• -La liaison de la lévodopa aux protéines plasmatiques s'élève à seulement 10-30% environ, celle de la carbidopa est de l'ordre de 36%, tandis que l'entacapone est liée à 98% aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques, dans le plasma humain, la fraction non liée ne représente qu'environ 2%. Bien que l'entacapone soit fortement liée aux protéines, les études in vitro ont montré qu'il ne déplace pas les autres médicaments fortement liés (par ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). De même, aux concentrations thérapeutiques ou plus élevées, il n'est pas déplacé de manière significative par l'une de ces substances. Comme l'entacapone se lie à l'albumine sur le même site que l'ibuprofène, le naproxène ou le diazépam, il pourrait être déplacé de sa liaison par de hautes concentrations de ces substances.
• +La liaison de la lévodopa aux protéines plasmatiques s'élève à seulement 10–30 % environ, celle de la carbidopa est de l'ordre de 36 %, tandis que l'entacapone est liée à 98 % aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine sérique. Aux concentrations thérapeutiques, dans le plasma humain, la fraction non liée ne représente qu'environ 2 %. Bien que l'entacapone soit fortement liée aux protéines, les études in vitro ont montré qu'il ne déplace pas les autres médicaments fortement liés (par ex. warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam). De même, aux concentrations thérapeutiques ou plus élevées, il n'est pas déplacé de manière significative par l'une de ces substances. Comme l'entacapone se lie à l'albumine sur le même site que l'ibuprofène, le naproxène ou le diazépam, il pourrait être déplacé de sa liaison par de hautes concentrations de ces substances.
• -La carbidopa est dégradée en deux métabolites principaux (acide α-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique) qui sont excrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de substances non conjuguées. La carbidopa sous forme inchangée représente 30% de l'excrétion urinaire totale.
• -L'entacapone est presque entièrement dégradée avant d'être excrétée, seulement 0,2% sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire. La principale voie métabolique est la glucuronoconjugaison de l'entacapone et de son métabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5% environ de la quantité plasmatique totale. 10-20% d'une dose d'entacapone sont excrétés par voie urinaire et 80-90% par voie biliaire avec les fèces. Seul 1% des produits de dégradation de l'entacapone détectés dans les urines résultent d'un métabolisme oxydatif.
• +La carbidopa est dégradée en deux métabolites principaux (acide α-méthyl-3-méthoxy-4-hydroxyphénylpropionique et acide α-méthyl-3,4-dihydroxyphénylpropionique) qui sont excrétés dans l'urine sous la forme de glucuronides et de substances non conjuguées. La carbidopa sous forme inchangée représente 30 % de l'excrétion urinaire totale.
• +L'entacapone est presque entièrement dégradée avant d'être excrétée, seulement 0.2 % sont excrétés sous forme inchangée par voie urinaire. La principale voie métabolique est la glucuronoconjugaison de l'entacapone et de son métabolite actif, l'isomère cis, qui représente 5 % environ de la quantité plasmatique totale. 10–20 % d'une dose d'entacapone sont excrétés par voie urinaire et 80–90 % par voie biliaire avec les fèces. Seul 1 % des produits de dégradation de l'entacapone détectés dans les urines résultent d'un métabolisme oxydatif.
• -La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0.55-1.38 l/kg/h et celle de l'entacapone de l'ordre de 0.70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination (t1/2) est de 0.6-1.3 h pour la lévodopa, de 2 -3 heures pour la carbidopa et de 0.4-0.7 h pour l'entacapone.
• +La clairance totale de la lévodopa est de l'ordre de 0.55–1.38 l/kg/h et celle de l'entacapone de l'ordre de 0.70 l/kg/h. La demi-vie d'élimination (t1/2) est de 0.6–1.3 h pour la lévodopa, de 2–3 heures pour la carbidopa et de 0.4–0.7 h pour l'entacapone.
• -En tout, 5 études de bioéquivalence ont été effectuées avec différentes posologies de Stalevo par rapport aux posologies correspondantes de comprimés de lévodopa/carbidopa en combinaison avec des comprimés d'entacapone. Une de ces études a été conduite avec des sujets sains jeunes (20-40 ans) et les quatre autres avec des sujets plus âgés (45-77 ans). Une analyse de trois de ces études de bioéquivalence a montré des valeurs comparables pour les sujets entre 45 et 60 ans et les sujets plus âgés entre 60 et 75 ans: l'AUC de la carbidopa n'a pas montré de modifications significatives dépendantes de l'âge. Dans 2 des 3 études, l'AUC de la lévodopa était plus élevée de 15 à 19% en moyenne chez les sujets de plus de 60 ans que chez les jeunes sujets. Dans 2 études, l'AUC de l'entacapone était plus élevée de 11%, resp. de 28% en moyenne, chez les sujets de plus de 60 ans.
• +En tout, 5 études de bioéquivalence ont été effectuées avec différentes posologies de Stalevo par rapport aux posologies correspondantes de comprimés de lévodopa/carbidopa en combinaison avec des comprimés d'entacapone. Une de ces études a été conduite avec des sujets sains jeunes (20–40 ans) et les quatre autres avec des sujets plus âgés (45–77 ans). Une analyse de trois de ces études de bioéquivalence a montré des valeurs comparables pour les sujets entre 45 et 60 ans et les sujets plus âgés entre 60 et 75 ans: l'AUC de la carbidopa n'a pas montré de modifications significatives dépendantes de l'âge. Dans 2 des 3 études, l'AUC de la lévodopa était plus élevée de 15 à 19 % en moyenne chez les sujets de plus de 60 ans que chez les jeunes sujets. Dans 2 études, l'AUC de l'entacapone était plus élevée de 11 %, resp. de 28 % en moyenne, chez les sujets de plus de 60 ans.
• -La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus importante chez les femmes que chez les hommes. Dans les études de pharmacocinétique menées avec Stalevo, la biodisponibilité de la lévodopa était plus grande chez les femmes (en moyenne 40% de plus pour l'AUC et 30% de plus pour la Cmax) que chez les hommes, tandis qu'aucune différence pour la carbidopa et l'entacapone n'a été observée entre les deux sexes.
• +La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus importante chez les femmes que chez les hommes. Dans les études de pharmacocinétique menées avec Stalevo, la biodisponibilité de la lévodopa était plus grande chez les femmes (en moyenne 40 % de plus pour l'AUC et 30 % de plus pour la Cmax) que chez les hommes, tandis qu'aucune différence pour la carbidopa et l'entacapone n'a été observée entre les deux sexes.
• -Des test de Coombs positifs sont survenus, autant sous lévodopa/carbidopa que sous lévodopa seule, mais l'apparition d'une anémie hémolytique a été très rare. L'association lévodopa/carbidopa peut entraîner des résultats faux positifs lors de la détermination des corps cétoniques dans l'urine sur bandelettes réactives. Cette réaction ne change pas en faisant cuire l'échantillon d'urine. L'emploi de méthodes reposant sur la glucose-oxydase peut fournir des résultats faux négatifs pour la glycosurie.
• +Des test de Coombs positifs sont survenus, autant sous lévodopa/carbidopa que sous lévodopa seule, mais l'apparition d'une anémie hémolytique a été très rare.
• +L'association lévodopa/carbidopa peut entraîner des résultats faux positifs lors de la détermination des corps cétoniques dans l'urine sur bandelettes réactives. Cette réaction ne change pas en faisant cuire l'échantillon d'urine. L'emploi de méthodes reposant sur la glucose-oxydase peut fournir des résultats faux négatifs pour la glycosurie.
• -Conserver à température ambiante (15-25 °C).
• +Conserver à température ambiante (15–25 °C).
• -Stalevo 50/12.5/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés. [B]
• -Stalevo 75/18.75/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés. [B]
• -Stalevo 100/25/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés. [B]
• -Stalevo 125/31.25/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés. [B]
• -Stalevo 150/37.5/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés. [B]
• -Stalevo 200/50/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés. [B]
• +Stalevo 50/12.5/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
• +Stalevo 75/18.75/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
• +Stalevo 100/25/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
• +Stalevo 125/31.25/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
• +Stalevo 150/37.5/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
• +Stalevo 200/50/200 mg: emballages de 30 et 100 comprimés pelliculés [B].
• -Orion Pharma AG, 6300 Zug
• +Orion Pharma AG, 6300 Zug.
• -Novembre 2019.
• +Décembre 2023.