• -Principe actif: Follitropine alfa (r-FSH, produite dans les cellules CHO [Chinese Hamster Ovary] génétiquement modifiées).
• -Excipients: Poloxamer 188, saccharose, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, phosphate disodique dihydraté, antiox.: L-méthionine 0.1 mg/ml; conserv.: m-crésol (0,3% m/v), eau pour préparations injectables.
• +Principe actif: follitropine alfa (r-FSH, produite dans des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées).
• +Excipients: poloxamer 188, saccharose, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, phosphate disodique dihydrate, antiox.: L-méthionine 0.1 mg/ml; conserv.: m-crésol (0.3% m/v), eau pour préparations injectables.
• -Solution injectable dans une cartouche, pré-assemblée dans un stylo prérempli jetable.
• -GONAL-f existe comme solution aqueuse avec une concentration de 44 microgrammes de protéine (follitropine)/ml, correspondant à une concentration de 600 UI/ml.
• -GONAL-f PEN 300 UI/0,5 ml (22 microgrammes/0,5 ml)
• -Une cartouche contient 22 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]) dans 0,5 ml, équivalent à 300 UI.
• -GONAL-f PEN 450 UI/0,75 ml (33 microgrammes/0,75 ml)
• -Une cartouche contient 33 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]) dans 0,75 ml, équivalent à 450 UI.
• -GONAL-f PEN 900 UI/1,5 ml (66 microgrammes/1,5 ml)
• -Une cartouche contient 66 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante [r-FSH]) dans 1,5 ml, équivalent à 900 UI.
• +Solution injectable dans une cartouche pré-assemblée dans un stylo prérempli jetable (pen).
• +GONAL-f se présente sous forme de solution aqueuse avec une concentration de 44 microgrammes de protéine (follitropine)/ml, correspondant à une concentration de 600 UI/ml.
• +GONAL-f PEN 300 UI/0.5 ml (22 microgrammes/0.5 ml):
• +Une cartouche contient 22 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-FSH)) dans 0.5 ml, équivalant à 300 UI.
• +GONAL-f PEN 450 UI/0.75 ml (33 microgrammes/0.75 ml):
• +Une cartouche contient 33 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-FSH)) dans 0.75 ml, équivalant à 450 UI.
• +GONAL-f PEN 900 UI/1.5 ml (66 microgrammes/1.5 ml):
• +Une cartouche contient 66 microgrammes de follitropine alfa (hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-FSH)) dans 1.5 ml, équivalant à 900 UI.
• -a) GONAL-f suivi du déclenchement de l’ovulation par une injection de Gonadotrophine Chorionique Humaine (hCG) est indiqué pour stimuler la croissance folliculaire et l’ovulation chez les femmes atteintes d’un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire qui présentent une oligoménorrhée ou une aménorrhée.
• -Ces femmes sont classées dans le groupe II de l’OMS. Elles reçoivent habituellement du citrate de clomiphène comme traitement primaire. Elles présentent une production endogène d’oestrogènes et elles ont de ce fait des règles, soit spontanément soit après l’administration de gestagènes. Beaucoup de ces patientes présentent un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Ce syndrome est classé dans le groupe II de l’OMS.
• -b) GONAL-f est indiqué pour stimuler de façon ciblée la croissance folliculaire multiple chez des femmes ayant recours à des techniques de procréation médicalement assistée telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire d’embryons.
• -c) GONAL-f, en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler la maturation folliculaire chez les femmes présentant un déficit grave de LH et FSH. Dans les essais cliniques, ces patientes ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1,2 UI/l.
• -Chez l’homme
• -GONAL-f est utilisé en combinaison avec la gonadotrophine chorionique humaine pour stimuler la spermatogénèse chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrope congénital ou acquis.
• +a.Un traitement par GONAL-f suivi du déclenchement de l'ovulation par une injection de Gonadotrophine Chorionique Humaine (hCG) est indiqué pour stimuler la croissance folliculaire et l'ovulation chez les femmes atteintes d'un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire qui présentent une oligoménorrhée ou une aménorrhée.Ces femmes sont classées dans le groupe II de l'OMS. Elles reçoivent habituellement du citrate de clomiphène comme traitement primaire. Elles présentent une production endogène d'oestrogènes et ont de ce fait leurs règles soit spontanément soit après l'administration de progestatifs.Beaucoup de ces patientes présentent un syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Ce syndrome est classé dans le groupe II de l'OMS.
• +b.GONAL-f est indiqué pour stimuler de façon ciblée la croissance folliculaire multiple chez des femmes ayant recours à des techniques de procréation médicalement assistée telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire d'embryons.
• +c.GONAL-f, en association avec une préparation d'hormone lutéinisante (LH), est utilisé pour stimuler la maturation folliculaire chez les femmes présentant un déficit grave en LH et en FSH. Dans les essais cliniques, ces patientes ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1.2 UI/l.
• +Chez l'homme
• +GONAL-f est utilisé en combinaison avec la gonadotrophine chorionique humaine pour stimuler la spermatogénèse chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrope congénital ou acquis.
• -Un traitement par des hormones gonadotropes ne devrait être entrepris que par un médecin-spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité.
• -Un traitement par GONAL-f ne doit être initié qu’après une exclusion soigneuse de toute autre cause d’infertilité (mécanique, immunologique ou andrologique) et seulement lorsque les contrôles endocriniens et cliniques appropriés du traitement sont assurés.
• -Mode d’administration
• -GONAL-f doit être administré par injection sous-cutanée.
• -L’auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés correctement et pouvant disposer à tout moment de conseils médicaux.
• -Durant la formation des patients à l’auto-administration, une attention particulière sera apportée aux instructions spécifiques pour l’utilisation du stylo prérempli.
• +Un traitement par des hormones gonadotropes ne doit être entrepris que par un médecin spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement des troubles de la fertilité. Un traitement par GONAL-f ne doit être initié qu'après une exclusion soigneuse de toute autre cause d'infertilité (mécanique, immunologique ou andrologique) et seulement lorsque les contrôles endocriniens et cliniques appropriés du traitement sont assurés.
• +Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• +Mode d'administration
• +GONAL-f est administré par injection sous-cutanée.
• +L'auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés correctement et pouvant disposer à tout moment de conseils médicaux.
• +Durant la formation des patients à l'auto-administration, une attention particulière sera apportée aux instructions spécifiques à l'utilisation du stylo prérempli.
• -Dosage chez la femme
• -Des études cliniques comparatives ont montré qu’en moyenne, avec GONAL-f (r-FSH), les patientes ont besoin d’une dose totale inférieure et d’une durée de traitement plus courte qu’avec la FSH urinaire (uFSH). Par conséquent, il est recommandé d’administrer une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire.
• -a) Femmes présentant une oligoménorrhée ou une aménorrhée en raison d’un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire (Groupe II, classification OMS)
• -L’objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l’ovule sera libéré après l’administration d’hCG.
• +Posologie chez la femme
• +Des études cliniques comparatives ont montré qu'en moyenne, avec GONAL-f (r-FSH), les patientes ont besoin d'une dose totale inférieure et d'une durée de traitement plus courte qu'avec la FSH urinaire (uFSH). Par conséquent, il est recommandé d'administrer une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire.
• +a. Femmes présentant une oligoménorrhée ou une aménorrhée en raison d'un dysfonctionnement hypothalamo-hypophysaire (groupe II, classification OMS).
• +L'objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l'ovule sera libéré après l'administration d'hCG.
• -Le traitement doit être ajusté à la réaction ovarienne individuelle de la patiente, en fonction de la taille du follicule mesurée par sonographie et des taux sériques d’oestrogènes. Seul la sonographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.
• -En général, le traitement commence par 75 à 150 UI de GONAL-f par jour. Cette dose devrait être augmentée ou diminuée de 37,5 UI (jusqu’à 75 UI) de r-FSH/jour à intervalles de 7 ou 14 jours, afin d’obtenir une réaction ovarienne suffisante, mais toutefois pas excessive (taux sanguin d’oestrogènes: 1,1 à 2,9 nmol/l = 300–800 pg/ml avec une augmentation ≤100% en 2 à 3 jours; diamètre du follicule dominant ≥18 mm). La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 225 UI de FSH.
• +Le traitement doit être ajusté à la réaction ovarienne individuelle de la patiente, en fonction de la taille du follicule mesurée par échographie et des taux sériques d'Å“strogènes. Seule l'échographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.
• +De manière générale, le traitement commence par 75 à 150 UI de GONAL-f par jour. Cette dose devrait être augmentée ou diminuée de 37.5 UI (jusqu'à 75 UI) de r-FSH/jour à intervalles de 7 ou 14 jours, afin d'obtenir une réaction ovarienne suffisante, mais toutefois pas excessive (taux sérique d'Å“strogènes: 1.1 à 2.9 nmol/l = 300-800 pg/ml avec une augmentation ≤100% en 2 à 3 jours; diamètre du follicule dominant ≥18 mm). La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 225 UI de FSH.
• -Dès qu’une réponse ovarienne optimale est obtenue, une dose unique d’hCG (250 microgrammes de r-hCG ou 5’000 à 10’000 UI d’hCG d’origine urinaire) est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On doit recommander à la patiente et à son partenaire d’avoir un rapport sexuel le jour même et le lendemain de l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
• -En cas de réponse ovarienne excessive, le traitement doit être interrompu et il faut renoncer à l’administration d’hCG (voir «Mises en garde et précautions»). Le traitement devrait recommencer lors du prochain cycle à un dosage inférieur à celui du cycle précédent.
• -b) Femmes soumises à une superovulation dans le cadre d’une fécondation in vitro (FIV) ou d’autres programmes de procréation médicalement assistée
• -Le traitement en vie d’une superovulation commence au 2e ou au 3e jour du cycle par l’administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour. Le traitement est poursuivi jusqu’à un développement folliculaire suffisant en ajustant la dose (jusqu’à 450 IU/jour au maximum) à la réaction ovarienne de la patiente. En général, une maturation folliculaire adéquate est obtenue en moyenne après 10 jours (entre 5 et 20 jours).
• -Une maturation folliculaire suffisante est contrôlée sur la base des taux sériques d’oestrogènes et grâce à une ultrasonographie des ovaires.
• -Seul la sonographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.
• -Pour induire la maturation finale du follicule et déclencher l’ovulation, une dose unique de 250 microgrammes de r-hCG ou 5’000 à 10’000 UI d’hCG urinaire est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f.
• -Une régulation négative hypophysaire par des agonistes ou antagonistes de la GnRH est fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et pour contrôler l’augmentation tonique de la sécrétion de LH.
• -Dans le schéma thérapeutique le plus courant, on commence par l’administration de GONAL-f environ 2 semaines après le début du traitement par un agoniste. Le traitement par les deux préparations est poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire suffisante. Par exemple, on administre 150 à 225 UI de GONAL-f par voie sous-cutanée durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite ajustée à la réponse ovarienne.
• -Si un schéma d’antagonistes est appliqué, la régulation négative commence au 5e ou 6e jour de la stimulation ovarienne par GONAL-f et doit continuer jusqu’au soir avant ou jusqu’au jour de l’ovulation.
• -c) Patientes anovulatoires en raison d’un déficit grave de LH et FSH
• -Chez les femmes présentant un déficit de LH et FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l’objectif de l’utilisation de GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré par injections sous-cutanées quotidiennes, en même temps que la LH. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’oestrogènes, le traitement peut être initié à tout moment du cycle.
• -Le traitement doit être ajusté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée par des examens échographiques de la taille du follicule et les mesures des taux d’oestrogènes. Le traitement commence habituellement par 75 UI de lutropine alfa et 75 à 150 UI de FSH par jour.
• -Des essais cliniques ont prouvé que l’utilisation concomitante de GONAL-f et de lutropine alfa augmente la sensibilité ovarienne à GONAL-f. Si une augmentation de la dose de FSH s’annonce, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37,5 à 75 UI. Un ajustement posologique de follitropine alfa devra être effectué avant celui de lutropine alfa.
• -Des études cliniques ont montré que certaines patientes nécessitaient jusqu’à 225 UI de lutropine alfa et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir une maturation folliculaire optimale.
• +Dès qu'une réponse ovarienne optimale est obtenue, une dose unique d'hCG (250 microgrammes de r-hCG ou 5'000 à 10'000 UI d'hCG d'origine urinaire) est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On doit recommander à la patiente et à son partenaire d'avoir un rapport sexuel le jour même et le lendemain de l'administration d'hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.
• +En cas de réponse ovarienne excessive, le traitement doit être interrompu et il faut renoncer à l'administration d'hCG (voir Mises en garde et précautions). Le traitement devrait recommencer lors du prochain cycle à un dosage inférieur à celui du cycle précédent.
• +b. Femmes soumises à une superovulation dans le cadre d'une fécondation in vitro (FIV) ou d'autres programmes de procréation médicalement assistée
• +Le traitement en vue d'une superovulation commence au 2e ou au 3e jour du cycle par l'administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour. Le traitement est poursuivi jusqu'à un développement folliculaire suffisant en ajustant la dose (jusqu'à 450 UI/jour maximum) à la réaction ovarienne de la patiente. En règle générale, une maturation folliculaire adéquate est obtenue en moyenne après 10 jours (entre 5 et 20 jours).
• +Une maturation folliculaire suffisante est contrôlée sur la base des taux sériques d'Å“strogènes et par échographie des ovaires. Seule l'échographie fournit des informations fiables sur le nombre et la taille des follicules en voie de maturation.
• +Pour induire la maturation finale du follicule et déclencher l'ovulation, une dose unique de 250 microgrammes de r-hCG ou 5'000 à 10'000 UI d'hCG urinaire est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f.
• +Une régulation négative par des agonistes ou antagonistes de la GnRH est fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et pour contrôler l'augmentation tonique de la sécrétion de LH.
• +Dans le schéma thérapeutique le plus courant, l'administration de GONAL-f commence environ 2 semaines après le début du traitement par un agoniste. Le traitement par les deux préparations est poursuivi jusqu'à l'obtention d'une croissance folliculaire suffisante. Par exemple, on administre chaque jour 150 à 225 UI de GONAL-f par voie sous-cutanée durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite ajustée à la réponse ovarienne.
• +Si un schéma d'antagonistes est appliqué, la régulation négative commence au 5e ou 6e jour de la stimulation ovarienne par GONAL-f et doit continuer jusqu'au soir avant l'ovulation ou jusqu'au jour de l'ovulation.
• +c. Patientes anovulatoires en raison d'un déficit grave en LH et en FSH
• +Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrope), l'objectif de l'utilisation de GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l'ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré par injection sous-cutanée quotidienne, en même temps que la LH. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d'Å“strogènes, le traitement peut être initié à tout moment.
• +Le traitement doit être ajusté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée par des examens échographiques de la taille du follicule et les mesures du taux d'Å“strogènes. Le traitement commence habituellement par 75 UI de lutropine alfa et 75 à 150 UI de FSH par jour.
• +Des essais cliniques ont prouvé que l'utilisation concomitante de GONAL-f et de lutropine alfa augmente la sensibilité ovarienne à GONAL-f. Si une augmentation de la dose de FSH est indiquée, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37.5 à 75 UI. Un ajustement posologique de follitropine alfa devra être effectué avant celui de lutropine alfa.
• +Des études cliniques ont montré que certaines patientes nécessitaient jusqu'à 225 UI de lutropine alfa et 150 UI de follitropine alfa par jour pour obtenir une maturation folliculaire optimale.
• -Après une stimulation réussie, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5’000 à 10’000 UI d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommande alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.
• +Après une stimulation réussie, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5'000 à 10'000 UI d'hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommande alors à la patiente d'avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l'administration d'hCG.
• -Un soutien de phase lutéale peut être envisagé; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une inactivation précoce du corps jaune.
• -En cas de réponse excessive le traitement doit être arrêté et l’hCG ne doit pas être administrée. Le traitement devrait alors reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle précédent.
• -Dosage chez l’homme
• -Le traitement doit être initié par un médecin spécialisé en andrologie.
• -Un prétraitement par hCG est nécessaire pour obtenir une virilisation satisfaisante.
• -GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI trois fois par semaine en combinaison avec l’hCG pendant au moins 4 mois. Si la spermatogénèse n’est pas atteinte après cette période, le traitement est poursuivi. L’expérience clinique actuelle montre qu’un traitement de 18 mois peut être nécessaire pour induire la spermatogénèse.
• +Un soutien de phase lutéale peut être envisagé; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l'ovulation peut entraîner une inactivation précoce du corps jaune.
• +En cas de réponse excessive, le traitement doit être arrêté et l'hCG ne doit pas être administrée. Le traitement devrait alors reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle précédent.
• +Posologie chez l'homme
• +Le traitement doit être initié par un médecin spécialisé en andrologie. Un traitement préalable par hCG est nécessaire pour obtenir une virilisation satisfaisante.
• +GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI trois fois par semaine en combinaison avec l'hCG pendant au moins 4 mois. Si la spermatogénèse n'est pas encore atteinte après cette période, le traitement est poursuivi. L'expérience clinique actuelle montre qu'un traitement de 18 mois peut être nécessaire pour induire la spermatogénèse.
• -Enfants et les adolescents
• -GONAL-f n’a pas fait l’objet d’études chez les enfants et les adolescents. C’est pourquoi GONAL-f ne doit pas être utilisé chez ce groupe de patients.
• +Enfants et adolescents
• +GONAL-f n'a pas fait l'objet d'études chez les enfants et les adolescents. C'est pourquoi GONAL-f ne doit pas être utilisé chez ce groupe de patients.
• -La sécurité et l’efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n’ont pas été étudiées. Il n’existe aucune indication pour ce groupe d’âge.
• +La sécurité et l'efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n'ont pas été étudiées. Il n'existe aucune indication pour ce groupe d'âge.
• -La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL-f n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique. C’est pourquoi on ne peut pas faire des recommandations posologiques.
• +La sécurité, l'efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL-f n'ont pas été étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique. C'est pourquoi on ne peut pas faire de recommandations posologiques.
• -Hypersensibilité connue au principe actif (FSH) ou à l’un des excipients selon composition.
• -Tumeurs hypothalamique ou hypophysaire
• -Chez les femmes
• -Grossesse; allaitement;
• -hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques;
• -carcinome ovarien, utérin ou mammaire;
• -saignements gynécologiques d’étiologie inconnue;
• -endocrinopathie thyroïdienne ou surrénale non traitée.
• -GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu’il est à prévoir que l’objectif thérapeutique ne peut pas être atteint. Cela est par exemple le cas dans les situations suivantes:
• -Chez les femmes
• -Un taux plasmatique de FSH élevé indiquant une insuffisance ovarienne primaire;
• -des malformations des organes sexuels rendant une grossesse impossible;
• -myome utérin rendant une grossesse impossible.
• -Chez l’homme
• -Insuffisance testiculaire primaire.
• +·Hypersensibilité connue au principe actif (r-FSH) ou à l'un des excipients selon la composition;
• +·tumeurs hypothalamique ou hypophysaire.
• +Chez la femme
• +·grossesse; allaitement;
• +·hypertrophie ovarienne ou kystes ovariens non imputables à un syndrome des ovaires polykystiques;
• +·carcinome ovarien, utérin ou mammaire;
• +·saignements gynécologiques d'étiologie inconnue;
• +·endocrinopathie thyroïdienne ou surrénale non traitée.
• +GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu'il est prévisible que l'objectif thérapeutique ne peut pas être atteint. Cela est par exemple le cas dans les situations suivantes:
• +Chez la femme
• +·taux plasmatique de FSH élevé indiquant une insuffisance ovarienne primaire;
• +·malformations des organes sexuels rendant une grossesse impossible;
• +·myome utérin rendant une grossesse impossible.
• +Chez l'homme
• +·insuffisance testiculaire primaire.
• -GONAL-f ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes ayant une connaissance approfondie des problèmes de fertilité et de leur traitement.
• -Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que la disponibilité d’équipements de surveillance médicale appropriées. Chez les femmes, une utilisation sûre et efficace de GONAL-f nécessite le suivi de la réponse ovarienne par échographie seul ou, de préférence, en association avec les mesures régulières des taux sériques d’estradiol.
• -L’auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés correctement et pouvant disposer de conseils médicaux à tout moment. La première injection de GONAL-f devra être faite sous surveillance médicale directe.
• -Le site d’injection doit être changé quotidiennement. Durant la formation à l’auto-administration, une attention particulière doit être apportée aux instructions spécifiques à l’utilisation du stylo prérempli (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -La réponse à l’administration de FSH peut dans une certaine mesure varier d’une patiente à l’autre, certaines patientes pouvant présenter une réponse insuffisante à la FSH.
• -Chez les hommes comme chez les femmes, la dose efficace la plus faible permettant d’atteindre l’objectif thérapeutique doit toujours être utilisée.
• -De cas très rares de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ont été observées après des réactions allergiques antérieures légères et/ou après réexposition lors de cycles ultérieurs de traitement, mais aussi après la première injection.
• -Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par GONAL-f. Le traitement doit être interrompu en cas d’aggravation des symptômes.
• +GONAL-f ne doit être utilisé que par des médecins spécialistes ayant une connaissance approfondie des problèmes de fertilité et de leur traitement.
• +Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de santé, ainsi que la disponibilité d'équipements de surveillance médicale appropriés. Chez les femmes, une utilisation sûre et efficace de GONAL-f nécessite le suivi de la réponse ovarienne par échographie, de préférence, en association avec des mesures régulières des taux sériques d'Å“stradiol.
• +Le site d'injection doit être changé quotidiennement. Durant la formation à l'auto-administration, une attention particulière doit être apportée aux instructions spécifiques à l'utilisation du stylo prérempli (voir Remarques concernant la manipulation).
• +La réponse à l'administration de FSH peut dans une certaine mesure varier d'une patiente à l'autre, certaines patientes pouvant présenter une réponse insuffisante à la FSH.
• +Chez les hommes comme chez les femmes, la dose efficace la plus faible permettant d'atteindre l'objectif thérapeutique doit toujours être utilisée.
• +De très rares cas de réactions allergiques ou anaphylactiques graves ont été observés après des réactions allergiques antérieures légères et/ou après réexposition lors de cycles ultérieurs de traitement, mais aussi après la première injection.
• +Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par GONAL-f. Le traitement doit être interrompu en cas d'aggravation des symptômes.
• -Traitement chez les femmes
• -Avant de commencer le traitement, les raisons de l’infertilité du couple doivent être précisément établies et d’éventuelles contre-indications à une grossesse exclues. Les examens des patientes doivent particulièrement concerner l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénalienne et l’hyperprolactinémie, de même que les tumeurs de l’hypophyse et de l’hypothalamus; les patientes doivent être traitées en conséquent.
• -Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)
• -Une certaine hypertrophie ovarienne est escomptée lors d’une stimulation ovarienne contrôlée. Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) peut cependant survenir en cas de stimulation trop forte. Celui-ci comprend une hypertrophie ovarienne prononcée, un taux sérique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les régions péritonéales, pleurales et, rarement aussi, péricardiques.
• -Très souvent, le SHO survient après l’arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum entre le 7 et le 10 jour suivant le traitement.
• +Traitement chez la femme
• +Avant de commencer le traitement, les raisons de l'infertilité du couple doivent être précisément établies et d'éventuelles contre-indications à une grossesse exclues. Les examens des patientes doivent particulièrement concerner l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne et l'hyperprolactinémie, de même que les tumeurs de l'hypophyse et de l'hypothalamus; les patientes doivent être traitées en conséquence.
• +Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO)
• +Une certaine hypertrophie ovarienne est escomptée lors d'une stimulation ovarienne contrôlée.
• +Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) peut cependant survenir en cas de stimulation trop forte. Celui-ci comprend une hypertrophie ovarienne prononcée, un taux sérique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les régions péritonéales, pleurales et, rarement aussi, péricardiques.
• +Très souvent, le SHO survient après l'arrêt du traitement hormonal et atteint son maximum entre le 7e et le 10e jour suivant le traitement.
• -Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité
• -Un SHO léger s’accompagne de douleur abdominale et d’une hypertrophie ovarienne. De plus, les symptômes suivants peuvent survenir en cas de SHO modéré: nausée, vomissement, signes d’ascite (mis en évidence par sonographie) et une nette hypertrophie ovarienne.
• -Les SHO d’intensité légère ou modérée guérissent habituellement de manière spontanée après deux à trois semaines (ou lors de la survenue des règles).
• -Les symptômes suivants sont observés en cas de SHO sévère (env. 1%): douleur abdominale, ballonnement abdominal, forte hypertrophie ovarienne, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausée, vomissement et diarrhée.
• -Les symptômes suivants peuvent survenir: hypovolémie, hémoconcentration, troubles électrolytiques, hyperaldostéronisme secondaire, hypercoagulabilité sanguine, ascite, épanchement pleural et détresse respiratoire aigüe. Par ailleurs, le risque d’accident thromboembolique (par ex.: embolie pulmonaire, apoplexie, infarctus du myocarde) est accru. Une torsion ovarienne et un hémopéritoine représentent d’autres complications très rares d’un SHO sévère.
• -Un SHO peut se développer rapidement (en l’espace de 24 heures à plusieurs jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance scrupuleuse doit donc être assurée pendant le traitement et jusqu’à 2 semaines après l’administration d’hCG.
• -Afin de limiter les risques de SHO ou de grossesses multiples, il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les taux sériques d’estradiol. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO et de grossesses multiples est accru en cas de taux sériques d’estradiol >900 pg/ml (3300 pmol/l) et plus de 3 follicules de diamètre ≥14 mm. Lors de l’emploi de GONAL-f en reproduction médicalement assistée, le risque de SHO est accru pour un taux sérique d’estradiol >3000 pg/ml (11’000 pmol/l) et 20 follicules ou plus de diamètre ≥12 mm. Lorsque le taux sérique d’estradiol est supérieur à 5’500 pg/ml (20’200 pmol/l) et qu’il y a un total de 40 follicules ou plus, l’hCG ne doit pas être administrée.
• -Le risque de SHO en cas de stimulation ovarienne simple est réduit si l’on se conforme à la posologie recommandée et aux intervalles de contrôle (échographie et mesures des taux sériques d’estradiol).
• -Chez les patientes soumises à une superovulation, le risque d’hyperstimulation est plus élevé en raison d’une réaction excessive aux oestrogènes et d’un développement multifolliculaire. L’aspiration de tous les follicules avant l’ovulation peut réduire la fréquence d’un SHO.
• -Avant l’administration de hCG pour déclencher l’ovulation, une réaction ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO. Il est par conséquent conseillé, en cas d’hyperstimulation ovarienne, de ne pas administrer de hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapports sexuels ou d’utiliser des moyens contraceptifs appropriés pendant au moins 4 jours.
• -Si les symptômes mentionnés ci-dessus surviennent pendant le traitement par GONAL-f, un examen médical approfondi devra être pratiqué. Le traitement par GONAL-f doit dans ce cas être interrompu et l’hCG ne doit pas être administrée.
• -Un SHO peut s’aggraver et se prolonger en cas de grossesse. De plus, le risque de fausse-couche est accru lorsque la grossesse survient en même temps qu’un SHO.
• -En cas d’hyperstimulation modérée, une surveillance de la patiente est en général suffisante.
• -En cas de SHO sévère, la patiente doit être hospitalisée et un traitement du SHO initié. Le SHO est traité symptomatiquement. Il faut particulièrement veiller à un équilibre hydro-électrolytique.
• +Le SHO peut se manifester à 3 degrés de gravité:
• +Un SHO léger s'accompagne de douleurs abdominales et d'une hypertrophie ovarienne. De plus, les symptômes suivants peuvent survenir en cas de SHO modéré: nausées, vomissements, signes d'ascite (mis en évidence par échographie) et une nette hypertrophie ovarienne.
• +Les SHO d'intensité légère ou modérée guérissent habituellement de manière spontanée après deux à trois semaines (ou lors de la survenue des règles).
• +Les symptômes suivants sont observés en cas de SHO sévère (env. 1%): douleurs abdominales, ballonnements abdominaux, forte hypertrophie ovarienne, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée.
• +Les symptômes suivants peuvent survenir: hypovolémie, hémoconcentration, troubles électrolytiques, hyperaldostéronisme secondaire, hypercoagulabilité sanguine, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural et détresse respiratoire aigüe. Dans de rares cas, le SHO sévère peut entraîner des complications telles qu'une torsion ovarienne ou des événements thromboemboliques, par ex.: embolie pulmonaire, accident ischémique ou infarctus du myocarde.
• +Un SHO peut se développer rapidement (en l'espace de 24 heures à plusieurs jours) et devenir une urgence médicale grave. Une surveillance scrupuleuse doit donc être assurée pendant le traitement et jusqu'à 2 semaines après l'administration d'hCG.
• +Afin de limiter les risques de SHO ou de grossesses multiples, il est recommandé de pratiquer des examens échographiques et de mesurer les taux sériques d'Å“stradiol. Chez les patientes anovulatoires, le risque de SHO et de grossesses multiples est accru en cas de taux sériques d'Å“stradiol >900 pg/ml (3'300 pmol/l) et en présence de plus de 3 follicules de diamètre ≥14 mm. Lors de l'utilisation de GONAL-f en procréation médicalement assistée, le risque de SHO est accru avec un taux sérique d'Å“stradiol >3'000 pg/ml (11'000 pmol/l) et en présence de 20 follicules ou plus de diamètre ≥12 mm. Lorsque le taux sérique d'Å“stradiol est supérieur à 5'500 pg/ml (20'200 pmol/l) et qu'il y a un total de 40 follicules ou plus, l'hCG ne doit pas être administrée.
• +Le risque de SHO en cas de stimulation ovarienne simple est réduit si l'on se conforme à la posologie recommandée et aux intervalles de contrôle (échographie et mesures des taux sériques d'Å“stradiol).
• +Chez les patientes soumises à une superovulation, le risque d'hyperstimulation est plus élevé en raison d'une réaction excessive aux Å“strogènes et d'un développement multifolliculaire. L'aspiration de tous les follicules avant l'ovulation peut réduire la fréquence d'un SHO.
• +Avant l'administration de hCG pour déclencher l'ovulation, une réaction ovarienne excessive au traitement par gonadotrophines entraîne rarement un SHO. Il est par conséquent conseillé, en cas d'hyperstimulation ovarienne, de ne pas administrer de hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapports sexuels ou d'utiliser des moyens contraceptifs appropriés pendant au moins 4 jours.
• +Si les symptômes mentionnés ci-dessus surviennent pendant le traitement par GONAL-f, un examen médical approfondi devra être pratiqué. Le traitement par GONAL-f doit dans ce cas être interrompu et l'hCG ne doit pas être administrée.
• +Un SHO peut s'aggraver et se prolonger en cas de grossesse. De plus, le risque de fausse-couche est accru lorsque la grossesse survient en même temps qu'un SHO.
• +En cas d'hyperstimulation modérée, une surveillance de la patiente est en général suffisante.
• +En cas de SHO sévère, la patiente doit être hospitalisée et un traitement du SHO initié. Le SHO est traité symptomatiquement. Il faut particulièrement veiller à l'équilibre hydroélectrolytique.
• -Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesses multiples est plus élevé chez les patientes soumise à une induction de l’ovulation avec GONAL-f. La majorité des grossesses multiples sont gémellaires. Afin de minimiser le risque de grossesses multiples, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.
• -Chez les patientes qui se préparent à une reproduction médicalement assistée, le risque de grossesses multiples est principalement lié au nombre d’embryons transférés, à leur qualité et à l’âge de la patiente.
• +Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesses multiples est plus élevé chez les patientes soumises à une induction de l'ovulation avec GONAL-f. La majorité des grossesses multiples sont gémellaires. Afin de minimiser le risque de grossesses multiples, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.
• +Chez les patientes qui se préparent à une procréation médicalement assistée, le risque de grossesses multiples est principalement lié au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente.
• -Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, indépendamment du fait que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La fréquence d’une grossesse ectopique après FIV est de 2 à 5% contre 1 à 1,5% dans la population générale.
• +Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, indépendamment du fait que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l'infertilité. La fréquence d'une grossesse ectopique après FIV est de 2 à 5% contre 1 à 1.5% dans la population générale.
• -La fréquence de fausses-couches est plus élevée chez les patientes soumise à un traitement de stimulation ou à une techniques de procréation assistée que dans la population générale.
• +La fréquence de fausses-couches est plus élevée chez les patientes soumises à un traitement de stimulation ou à une technique de procréation assistée que dans la population générale.
• -La fréquence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après utilisation de technique de procréation assistée qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences en termes de caractéristiques parentales (par exemple: âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à des grossesse multiples.
• +La fréquence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après l'utilisation de techniques de procréation assistée qu'après une conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple: âge de la mère, caractéristiques du sperme) et à des grossesses multiples.
• -Chez les femmes présentant des facteurs de risque d’accidents thromboemboliques veineux ou artériels, tels que l’obésité (IMC >30 kg/m²), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux positifs, le traitement par gonadotrophines peut augmenter le risque de tels accidents (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, attaque cérébrovasculaire, etc.). Chez ces femmes, le rapport bénéfices-risques d’un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse elle-même est également associée à un risque accru d’accidents thromboemboliques.
• +Chez les femmes présentant des facteurs de risque d'accidents thromboemboliques veineux ou artériels, tels que l'obésité (IMC >30 kg/m2), le tabagisme ou des antécédents personnels ou familiaux positifs, le traitement par gonadotrophines peut augmenter le risque de tels accidents (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, attaque cérébrovasculaire, etc.). Chez ces femmes, le rapport bénéfices-risques d'un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit noter que la grossesse elle-même est également associée à un risque accru d'accidents thromboemboliques.
• -Des néoplasmes des ovaires et d’autres organes reproducteurs, bénins comme malins, ont été rapportés chez des femmes ayant subi de multiples cycles de traitement pour induire une ovulation. Des cas isolés de mélanomes malins, apparus de novo ou récidivants (dans ce dernier cas, après un intervalle de plusieurs années), ont été signalés après lancement sur le marché. Il n’a pas été établi jusqu’à présent si un traitement par gonadotrophines augmente le risque d’apparition de ces tumeurs chez les femmes stériles.
• -Traitement chez l’homme
• -Des taux élevés de FSH endogène indiquent une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondent pas au traitement par GONAL-f/hCG (voir «Contre-indications»).
• +Des néoplasmes des ovaires et d'autres organes reproducteurs, bénins comme malins, ont été rapportés chez des femmes ayant subi de multiples cycles de traitement pour induire une ovulation. Des cas isolés de mélanomes malins, apparus de novo ou récidivants (dans ce dernier cas, après un intervalle de plusieurs années), ont été signalés après l'introduction sur le marché. Il n'a pas été établi jusqu'à présent si un traitement par gonadotrophines augmente le risque d'apparition de ces tumeurs chez les femmes stériles.
• +Traitement chez l'homme
• +Des taux élevés de FSH endogène indiquent une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondent pas au traitement par GONAL-f/hCG (voir Contre-indications).
• -Aucune étude d’interactions médicamenteuses n’a été effectuée avec la follitropine alfa. Jusqu’à présent, aucune interaction pharmacocinétique entre GONAL-f et d’autres médicaments n’a été observée.
• -L’utilisation concomitante de GONAL-f avec d’autres médicaments employé pour induire l’ovulation (par exemple: hCG, citrate de clomifène) peut renforcer la réponse folliculaire, alors que son utilisation concomitante avec des agonistes ou antagonistes de la GnRH pour induire une régulation négative hypophysaire peut nécessiter une dose plus élevée de GONAL-f afin d’obtenir une réaction ovarienne adéquate.
• +Aucune étude d'interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec la follitropine alfa. Jusqu'à présent, aucune interaction pharmacocinétique entre GONAL-f et d'autres médicaments n'a été observée.
• +L'utilisation concomitante de GONAL-f avec d'autres médicaments employé pour induire l'ovulation (par exemple: hCG, citrate de clomifène) peut renforcer la réponse folliculaire, alors que son utilisation concomitante avec des agonistes ou antagonistes de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter une dose plus élevée de GONAL-f pour obtenir une réaction ovarienne adéquate.
• -Les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la FSH recombinante en cas d’exposition lors de la grossesse. Cependant, à ce jour, aucun effet particulier de malformation n’a été rapporté. Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études chez l’animal.
• -On ignore si r-FSH passe dans le lait maternel et si cela peut, le cas échéant, avoir des conséquences pour l’enfant. En conséquence, GONAL-f est contre-indiqué pendant l’allaitement.
• +Les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de la FSH recombinante en cas d'exposition lors de la grossesse. Cependant, à ce jour, aucun effet tératogène particulier n'a été rapporté. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études chez l'animal.
• +On ignore si r-FSH passe dans le lait maternel et si cela peut, le cas échéant, avoir des conséquences pour l'enfant. En conséquence, GONAL-f est contre-indiqué pendant l'allaitement.
• -Aucune étude correspondante sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été effectuée.
• +Aucune étude correspondante sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.
• -Effets indésirables à la fréquence
• -Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classés selon leur fréquence de survenue:
• -Très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100–<1/10; occasionnel: ≥1/1’000–<1/100; rare: ≥1/10’000–<1/1’000; très rare: <1/10’000.
• -Les effets indésirables suivants peuvent apparaître en cas de traitement aussi bien chez les femmes que chez les hommes
• -Troubles du système immunitaire
• -Très rare: Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions anaphylactiques et choc.
• -Organes respiratoires
• -Très rare: Aggravation d’un asthme préexistant.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
• -Très fréquent: Réaction légère à sévère au site d’injection (23%; p.ex. erythèmes, oedème, douleurs ou hématome).
• -Traitement chez les femmes
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquent: Maux de tête (25,4%).
• -Troubles vasculaires
• -Très rare: Thromboembolies (souvent associé à un SHO sévère).
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquent: Douleur abdominale, ballonnement abdominal, nausée, vomissement et diarrhée.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Très fréquent: Kystes ovariens (15%).
• -Fréquent: Douleur au niveau du bas-ventre, SHO d’intensité légère à modérée (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnel: SHO sévère (cf. «Mises en garde et précautions»).
• -Rare: Torsion ovarienne (complication d’un SHO sévère).
• -Traitement chez les hommes
• -Troubles métaboliques et alimentaires
• -Fréquent: Prise de poids.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: Acné.
• -Troubles des organes de reproduction et des seins
• -Fréquent: Gynécomastie, varicocèles.
• +Effets indésirables selon leur fréquence
• +Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classés selon leur fréquence de survenue: très fréquents: ≥1/10, fréquents ≥1/100–<1/10, occasionnels: ≥1/1'000–<1/100, rares: ≥1/10'000–<1/1'000, très rares: <1/10'000.
• +Les effets indésirables suivants peuvent apparaître en cas de traitement aussi bien chez la femme que chez l'homme.
• +Affections du système immunitaire:
• +Très rares: réactions d'hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
• +Très rares: aggravation d'un asthme préexistant.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
• +Très fréquents: réactions légères à sévères au site d'injection (23%; p.ex. érythèmes, Å“dème, douleurs ou hématome).
• +Traitement chez la femme:
• +Affections du système nerveux
• +Très fréquents: céphalées (25.4%).
• +Afffections vasculaires:
• +Très rares: thromboembolies.
• +Affections gastrointestinales:
• +Fréquents: douleurs abdominales, ballonnements abdominaux, nausées, vomissements et diarrhée.
• +Affections des organes de reproduction et du sein:
• +Très fréquents: kystes ovariens (15%).
• +Fréquents: douleurs au niveau du bas-ventre, SHO d'intensité légère à modérée (voir Mises en garde et précautions).
• +Occasionnels: SHO sévère (voir Mises en garde et précautions).
• +Rares: torsion ovarienne (complication d'un SHO sévère).
• +Traitement chez l'homme:
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Fréquents: prise de poids.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
• +Fréquents: acné.
• +Affections des organes de reproduction et du sein:
• +Fréquents: gynécomastie, varicocèles.
• -Les effets d’un surdosage avec GONAL-f ne sont pas connus. Néanmoins, un syndrome d’hyperstimulation ovarienne n’est pas exclu (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Les effets d'un surdosage de GONAL-f ne sont pas connus. Néanmoins, il est probable qu'un surdosage entraîne la survenue d'un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (voir Mises en garde et précautions).
• -GONAL-f contient l’hormone folliculostimulante humaine recombinante (r-FSH) produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées. Chez la femme, l’effet principal d’une administration parentérale de r-FSH est le développement de follicules de Graaf matures.
• -Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1,2 UI/l (déterminé par un laboratoire central). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour la mesure de LH.
• -Chez les patientes présentant une suppression de la sécrétion endogène de gonadotrophines, l’administration de GONAL-f a entraîné la stimulation de la croissance folliculaire et la stéroïdogénèse, bien que les valeurs de LH ne soient pas détectables.
• -Chez les hommes présentant un déficit en FSH, l’administration concomitante de GONAL-f et d’hCG pendant au moins 4 mois induit la spermatogenèse.
• +GONAL-f contient l'hormone folliculo-stimulante humaine recombinante (r-FSH) produite à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées. Chez la femme, l'effet principal d'une administration parentérale de r-FSH est le développement de follicules de Graaf matures.
• +Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et en LH ont été définies par un taux sérique de LH endogène <1.2 UI/l (déterminé par un laboratoire central). Néanmoins, il faut tenir compte de l'existence de variations inter-laboratoires pour la mesure de LH.
• +Chez les patientes présentant une suppression de la sécrétion endogène de gonadotrophines, l'administration de GONAL-f a entraîné une stimulation de la croissance folliculaire et la stéroïdogenèse, bien que les valeurs de LH ne soient pas détectables.
• +Chez les hommes présentant un déficit en FSH, l'administration concomitante de GONAL-f et d'hCG pendant au moins 4 mois induit la spermatogenèse.
• -Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70%.
• -Après administration répétée de GONAL-f l’état d’équilibre est atteint après 3–4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3.
• +Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d'environ 70%. Après administration répétée de GONAL-f, l'état d'équilibre est atteint après 3 à 4 jours avec un rapport d'accumulation d'environ 3.
• -Après administration intraveineuse, GONAL-f est distribué dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures. Le volume de distribution est d’environ 10l.
• +Après administration intraveineuse, GONAL-f est distribué dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d'environ 2 heures. Le volume de distribution est d'environ 10 l.
• -La FSH recombinante est métabolisée de la même manière que la FSH humaine. Des études spécifiques à la métabolisation de GONAL-f n’ont cependant pas été effectuées.
• -Elimination
• -La clairance totale en condition d’équilibre est de 0,6 l/h et la demi-vie finale d’environ 24 heures.
• -Seul un huitième de la dose de GONAL-f administrée est excrété dans l’urine.
• +La FSH recombinante est métabolisée de la même manière que la FSH humaine. Des études spécifiques à la métabolisation de GONAL-f n'ont cependant pas été effectuées.
• +Élimination
• +La clairance totale en condition d'équilibre est de 0.6 l/h et la demi-vie finale d'environ 24 heures.
• +Seul un huitième de la dose de GONAL-f administrée est excrété dans l'urine.
• -La pharmacocinétique de r-FSH n’a pas été étudié chez des patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.
• +La pharmacocinétique de r-FSH n'a pas été étudiée chez des patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique.
• -Des études de mutagenèse sont restées sans résultats. En raison de l’indication prévue, on n’a pas examiné la carcinogénicité.
• +Des études de mutagenèse sont restées sans résultats. En raison de l'indication prévue, la carcinogénicité n'a pas été étudiée.
• -Lors d’administration de doses élevées (≥5 UI/kg/jour), la follitropine alfa diminue le nombre de foetus viables sans présenter d’effet tératogène, et entraîne une dystocie identique à celle observée après l’administration d’hMG d’origine urinaire.
• -La tolérance locale de GONAL-f solution pour injection a été testée chez le lapin. Après administration unique par voie sous-cutanée d’une dose élevée (1 ml de solution pour injection à 600 UI [44 mcg]), aucune irritation locale n’a été observée ni après 2 jours, ni après 14 jours.
• +Lors d'administration de doses élevées (≥5 UI/kg/jour), la follitropine alfa diminue le nombre de fÅ“tus viables sans présenter d'effet tératogène, et entraîne une dystocie identique à celle observée après l'administration d'hMG d'origine urinaire.
• +La tolérance locale de GONAL-f solution pour injection a été testée chez le lapin. Après administration unique par voie sous-cutanée d'une dose élevée (1 ml de solution pour injection à 600 UI (44 mcg)), aucune irritation locale n'a été observée ni après 2 jours, ni après 14 jours.
• -Ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré dans la même seringue avec d’autres médicaments, des études d’incompatibilité n’ayant pas été effectuées.
• +Aucune étude d'incompatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé ou administré dans la même seringue avec d'autres médicaments.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention sur l’emballage EXP.
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention EXP.
• -A conserver entre 2 et 8 °C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.
• -A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.
• -Pendant sa durée de conservation, le produit peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant un maximum de 3 mois sans être remis au réfrigérateur; il doit être jeté, s’il n’a pas été utilisé au bout de 3 mois.
• -Pour les conditions de conservation pendant l’utilisation voir rubrique «Stabilité».
• +Conserver entre 2 et 8 °C (au réfrigérateur). Ne pas congeler.
• +Conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.
• +Pendant sa durée de conservation, le produit peut être conservé à une température ne dépassant pas 25 °C pendant 3 mois maximum sans être remis au réfrigérateur; il doit être jeté s'il n'a pas été utilisé au bout de 3 mois.
• +Pour les conditions de conservation pendant l'utilisation voir rubrique Stabilité.
• -Le stylo de GONAL-f n’est pas conçu pour permettre le retrait de la cartouche.
• -Un changement constant de la région d’injection n’est pas recommandé. Par contre, au sein d’une même région il faudra varier le point d’injection de manière à ce qu’il ne soit pas utilisé plus d’une fois par mois. Ne pas masser le point d’injection.
• -Jeter les aiguilles utilisées immédiatement après l’injection.
• -Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
• +La cartouche installée dans le stylo de GONAL-f ne doit pas en être extraite.
• +Un changement constant de la région d'injection n'est pas recommandé. Néanmoins, au sein d'une même région, il est préférable de varier le point d'injection de manière à ce qu'il ne soit pas utilisé plus d'une fois par mois. Ne pas masser le point d'injection.
• +Jeter les aiguilles utilisées immédiatement après l'injection.
• +Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation cantonale en vigueur.
• -GONAL-f PEN 300 UI/0.5 ml (22 microgrammes/0.5 ml) Solution injectable 0.5 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) avec piston (caoutchouc d'halobutyle) et capsule de scellage (caoutchouc d'halobutyle). La cartouche est pré-assemblée dans le stylo prérempli. (A)
• +GONAL-f PEN 300 UI/0.5 ml (22 microgrammes/0.5 ml)
• +se présente sous forme de solution injectable de 0.5 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) fermée par un piston (caoutchouc d'halobutyle) et une capsule de scellage (caoutchouc d'halobutyle). La cartouche est pré-assemblée dans le stylo prêt à l'emploi. (A)
• -GONAL-f PEN 450 UI/0.75 ml (33 microgrammes/0.75 ml) Solution injectable 0.75 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) avec piston (caoutchouc d'halobutyle) et capsule de scellage (caoutchouc d'halobutyle). La cartouche est pré-assemblée dans le stylo prérempli. (A)
• +GONAL-f PEN 450 UI/0.75 ml (33 microgrammes/0.75 ml)
• +se présente sous forme de solution injectable de 0.75 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) avec piston (caoutchouc d'halobutyle) et capsule de scellage (caoutchouc d'halobutyle). La cartouche est pré-assemblée dans le stylo prêt à l'emploi. (A)
• -GONAL-f PEN 900 UI/1.5 ml (66 microgrammes/1.5 ml) Solution injectable 1.5 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) avec piston (caoutchouc d'halobutyle) et capsule de scellage (caoutchouc d'halobutyle). La cartouche est pré-assemblée dans le stylo prérempli. (A)
• +GONAL-f PEN 900 UI/1.5 ml (66 microgrammes/1.5 ml)
• +se présente sous forme de solution injectable de 1.5 ml dans une cartouche de 3 ml (verre de type I) avec piston (caoutchouc d'halobutyle) et capsule de scellage (caoutchouc d'halobutyle). La cartouche est pré-assemblée dans le stylo prêt à l'emploi. (A)
• -Juin 2014.
• +Mars 2017.