• -Telzir est administré par voie orale. Telzir (comprimés filmés) associé au ritonavir, peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Telzir est administré par voie orale. Telzir (comprimés filmés) associé au ritonavir peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Lors de la coadministration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d'interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4. Aussi, est-il nécessaire de consulter l'information destinée aux représentants des professions médicales à propos du ritonavir avant d'instaurer un traitement par Telzir et le ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase.
• +Lors de la coadministration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d'interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4. Aussi est-il nécessaire de consulter l'information destinée aux représentants des professions médicales à propos du ritonavir avant d'instaurer un traitement par Telzir et le ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase.
• -Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
• +Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
• -Erythromycine: Aucune étude pharmacocinétique associant le fosamprénavir et le ritonavir à l'érythromycine n'a été réalisée. Cependant, les taux plasmatiques des deux médicaments peuvent être augmentés en cas de coadministration.
• -Kétoconazole/itraconazole: L'administration concomitante de fosamprénavir à 700 mg associé au ritonavir à 100 mg deux fois par jour conjointement avec le kétoconazole à 200 mg une fois par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du kétoconazole de 25% tout en augmentant les ASC(0-τ) jusqu'au 2,69ième des valeurs observées lors de la prise journalière unique de 200 mg de kétoconazole seul. La Cmax, l'ASC et la Cmin de l'amprénavir sont restées inchangées. Il est déconseillé d'administrer de fortes doses de kétoconazole ou d'itraconazole (>200 mg/jour) en association avec Telzir et le ritonavir.
• -Rifabutine: L'administration concomitante d'amprénavir et de rifabutine (300 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique (ASC) de rifabutine de 200%. L'ASC0-48 de la rifabutine consécutive à une coadministration de doses réduites de rifabutine (150 mg tous les deux jours) et du fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) associé au ritonavir (100 mg deux fois par jour) a été inchangée, Cmax ayant diminué de 14%. Néanmoins, l'ASC(0-48) et la Cmax de la 25-O-desacétylrifabutine ont été augmentées d'un facteur 11 et 6 respectivement, ce qui pourrait entrainer une majoration des effets indésirables liés à la rifabutine, notamment des uvéites. Une comparaison historique à l'appui, la rifabutine ne semble pas réduire l'absorption de l'amprénavir (augmentation de l'ASC 1,35-fois, augmentation de la Cmax 1,36 fois, augmentation de la Cmin 1,17 fois). Sur la base de ces données, une réduction de 75% de la dose standard de rifabutine (soit jusqu'à 150 mg tous les deux jours) est recommandée lors de l'administration de Telzir avec le ritonavir. Une réduction posologique supplémentaire peut s'avérer nécessaire.
• +Érythromycine: Aucune étude pharmacocinétique associant le fosamprénavir et le ritonavir à l'érythromycine n'a été réalisée. Cependant, les taux plasmatiques des deux médicaments peuvent être augmentés en cas de coadministration.
• +Kétoconazole/itraconazole: L'administration concomitante de fosamprénavir à 700 mg associé au ritonavir à 100 mg deux fois par jour conjointement avec le kétoconazole à 200 mg une fois par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du kétoconazole de 25% tout en augmentant les ASC(0-τ) jusqu'au 2,69e des valeurs observées lors de la prise journalière unique de 200 mg de kétoconazole seul. La Cmax, l'ASC et la Cmin de l'amprénavir sont restées inchangées. Il est déconseillé d'administrer de fortes doses de kétoconazole ou d'itraconazole (>200 mg/jour) en association avec Telzir et le ritonavir.
• +Rifabutine: L'administration concomitante d'amprénavir et de rifabutine (300 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique (ASC) de rifabutine de 200%. L'ASC0-48 de la rifabutine consécutive à une coadministration de doses réduites de rifabutine (150 mg tous les deux jours) et du fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) associé au ritonavir (100 mg deux fois par jour) a été inchangée, Cmax ayant diminué de 14%. Néanmoins, l'ASC(0-48) et la Cmax de la 25-O-desacétylrifabutine ont été augmentées d'un facteur 11 et 6 respectivement, ce qui pourrait entraîner une majoration des effets indésirables liés à la rifabutine, notamment des uvéites. Une comparaison historique à l'appui, la rifabutine ne semble pas réduire l'absorption de l'amprénavir (augmentation de l'ASC 1,35-fois, augmentation de la Cmax 1,36 fois, augmentation de la Cmin 1,17 fois). Sur la base de ces données, une réduction de 75% de la dose standard de rifabutine (soit jusqu'à 150 mg tous les deux jours) est recommandée lors de l'administration de Telzir avec le ritonavir. Une réduction posologique supplémentaire peut s'avérer nécessaire.
• -Médicaments réduisant l'acidité gastrique (antiacides, inhibiteurs des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons): Une dépendance de l'absorption de la prodrogue fosamprénavir de l'acidité a été mise en évidence dans des études précliniques et cliniques.
• +Médicaments réduisant l'acidité gastrique (antiacides, inhibiteurs des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons): Une dépendance de l'absorption de la pro-drogue fosamprénavir de l'acidité a été mise en évidence dans des études précliniques et cliniques.
• -Sur la base de ces données, la co-administration de médicaments inhibant l'acidité gastrique chez les patients traités au fosamprénavir doit se faire avec prudence et reposer sur une indication justifiée. Les données favorisent l'utilisation d'ésoméprazole à la dose standard plutôt que d'antihistaminiques H2 ou d'antiacides. Chez les patients soumis à un traitement inhibiteur de l'acidité prolongé à l'ésoméprazole, le succès du traitement anti-VIH au fosamprénavir doit être surveillé étroitement au moyen de méthodes appropriées (par exemple PCR de l'ARN du VIH).
• +Sur la base de ces données, la coadministration de médicaments inhibant l'acidité gastrique chez les patients traités au fosamprénavir doit se faire avec prudence et reposer sur une indication justifiée. Les données favorisent l'utilisation d'ésoméprazole à la dose standard plutôt que d'antihistaminiques H2 ou d'antiacides. Chez les patients soumis à un traitement inhibiteur de l'acidité prolongé à l'ésoméprazole, le succès du traitement anti-VIH au fosamprénavir doit être surveillé étroitement au moyen de méthodes appropriées (par exemple PCR de l'ARN du VIH).
• -Des effets stéroïdiens systémiques, y compris Morbus Cushing et suppression de la fonction surrénalienne, ont été signalés chez les patients ayant reçu du ritonavir conjointement avec du propionate de fluticasone, administré en inhalation ou par voie intranasale; ces effets pourraient également apparaître avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le P450 3A (par exemple budenoside) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Des effets stéroïdiens systémiques, y compris Morbus Cushing et suppression de la fonction surrénalienne, ont été signalés chez les patients ayant reçu du ritonavir conjointement avec du propionate de fluticasone, administré en inhalation ou par voie intranasale; ces effets pourraient également apparaître avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le P450 3A (par exemple budésonide) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Méthadone: L'administration simultanée de fosamprénavir à 700 mg et de ritonavir à 100 mg deux fois par jour jour avec la méthadone une fois par jour (≤200 mg), poursuivie sur 14 jours, a réduit de 18% et de 21% respectivement l'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère (R-) actif de méthadone. La Cmin de la méthadone R a été réduite de 11%, le tmax étant ralenti de 1,75 h. L'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère S inactif de méthadone se sont trouvées réduites de 43% chacune. La Cmin de la méthadone S a été réduite de 41%, le tmax étant ralenti de 0,85 h. Les comparaisons historiques à l'appui, la méthadone ne semble pas modifier la pharmacocinétique plasmatique de l'amprénavir. Sur la base de ces données, un ajustement posologique n'est pas nécessaire lorsque le fosamprénavir avec le ritonavir est administré en même temps que la méthadone. Pour plus de sûreté, les patients devraient être surveillés, afin de détecter d'éventuels symptômes de sevrage.
• -Paroxétine: La Cmax et l'ASC de la paroxétine étaient diminuées de 51% et 55% respectivement lorsque la paroxétine était administrée chez des volontaires sains à la dose de 20 mg, une fois par jour, en association avec fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg, deux fois par jour pendant 10 jours. Le mécanisme de cette interaction reste inconnu. Selon des données comparatives existantes, les paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir n'étaient pas modifiés par la paroxétine. Par conséquent, si la paroxétine est co-administrée avec du Telzir et du ritonavir, il est recommandé d'ajuster la dose de paroxétine en fonction de l'effet antidepresseur évalué cliniquement. De plus, les patients déjà traités avec une dose stable de paroxétine et qui commencent un traitement associant Telzir et ritonavir doivent être surveillés sur la base de la réponse au traitement antidépresseur.
• +Méthadone: L'administration simultanée de fosamprénavir à 700 mg et de ritonavir à 100 mg 2× par jour avec la méthadone une fois par jour (≤200 mg), poursuivie sur 14 jours, a réduit de 18% et de 21% respectivement l'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère (R-) actif de méthadone. La Cmin de la méthadone R a été réduite de 11%, le tmax étant ralenti de 1,75 h. L'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère S inactif de méthadone se sont trouvées réduites de 43% chacune. La Cmin de la méthadone S a été réduite de 41%, le tmax étant ralenti de 0,85 h. Les comparaisons historiques à l'appui, la méthadone ne semble pas modifier la pharmacocinétique plasmatique de l'amprénavir. Sur la base de ces données, un ajustement posologique n'est pas nécessaire lorsque le fosamprénavir avec le ritonavir est administré en même temps que la méthadone. Pour plus de sûreté, les patients devraient être surveillés, afin de détecter d'éventuels symptômes de sevrage.
• +Paroxétine: La Cmax et l'ASC de la paroxétine étaient diminuées de 51% et 55% respectivement lorsque la paroxétine était administrée chez des volontaires sains à la dose de 20 mg, une fois par jour, en association avec fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg, deux fois par jour pendant 10 jours. Le mécanisme de cette interaction reste inconnu. Selon des données comparatives existantes, les paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir n'étaient pas modifiés par la paroxétine. Par conséquent, si la paroxétine est coadministrée avec du Telzir et du ritonavir, il est recommandé d'ajuster la dose de paroxétine en fonction de l'effet antidépresseur évalué cliniquement. De plus, les patients déjà traités avec une dose stable de paroxétine et qui commencent un traitement associant Telzir et ritonavir doivent être surveillés sur la base de la réponse au traitement antidépresseur.
• -Le fosamprénavir, prodrogue de l'amprénavir, est rapidement converti en amprénavir à l'intérieur ou à proximité de la muqueuse intestinale. L'amprénavir est un activateur puissant du récepteur central PXR (pregnane X receptor) servant, entre autres, de médiateur lors de l'induction du cytochrome 3A4 (métabolisation augmentée) et lors de l'induction de la glycoprotéine P (excrétion augmentée, p.ex. dans l'intestin, pompe à efflux). Pourtant, l'amprénavir est lui-même substrat et inhibiteur de la glycoprotéine P. Le ritonavir, inhibiteur du cytochrome 3A4, ne parvient à inhiber l'induction de la glycoprotéine P que de façon incomplète, de sorte qu'une élimination accélérée de substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine, peut intervenir, malgré le ritonavir, le cas échéant. Les recherches cliniques portant sur ces interactions font défaut. En cas de comédication faisant appel aux médicaments connus comme substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine, l'azithromycine), il faut procéder à une surveillance médicamenteuse (Drug Monitoring) (p.ex. la digoxine) ou rechercher des signes cliniques d'un échec thérapeutique (p.ex. l'azithromycine).
• +Le fosamprénavir, pro-drogue de l'amprénavir, est rapidement converti en amprénavir à l'intérieur ou à proximité de la muqueuse intestinale. L'amprénavir est un activateur puissant du récepteur central PXR (pregnane X receptor) servant, entre autres, de médiateur lors de l'induction du cytochrome 3A4 (métabolisation augmentée) et lors de l'induction de la glycoprotéine P (excrétion augmentée, p.ex. dans l'intestin, pompe à efflux). Pourtant, l'amprénavir est lui-même substrat et inhibiteur de la glycoprotéine P. Le ritonavir, inhibiteur du cytochrome 3A4, ne parvient à inhiber l'induction de la glycoprotéine P que de façon incomplète, de sorte qu'une élimination accélérée de substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine, peut intervenir, malgré le ritonavir, le cas échéant. Les recherches cliniques portant sur ces interactions font défaut. En cas de comédication faisant appel aux médicaments connus comme substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine, l'azithromycine), il faut procéder à une surveillance médicamenteuse (Drug Monitoring) (p.ex. la digoxine) ou rechercher des signes cliniques d'un échec thérapeutique (p.ex. l'azithromycine).
• -Grossesse: Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryofœtal (voir «Données précliniques»). Dans ces études, l'exposition systémique à l'amprénavir (ASC) a été comparable (rates) ou inférieure (lapines) à l'exposition thérapeutique chez les patients traités par Telzir dans des études cliniques. Etant donné la faible exposition chez les lapines, il n'a pas été possible de déterminer avec précision la toxicité potentielle de Telzir sur le développement.
• -Telzir n'est pas indiqué pendant la grossesse et ne doit être administré à la femme enceinte que si les bénéfices thérapeutiques escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus.
• -Allaitement: Etant donné le risque d'un passage du VIH dans le lait maternel, les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson.
• -Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate, mais le passage d'amprénavir dans le lait maternel humain n'a pas été établi. Une toxicité sur le développement a été observée chez les jeunes rats exposés à l'amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance (voir «Données précliniques»).
• +Grossesse: Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n’a été observé sur le développement embryofœtal (voir «Données précliniques»). Dans ces études, l’exposition systémique à l’amprénavir (ASC) a été comparable (rates) ou inférieure (lapines) à l’exposition thérapeutique chez les patients traités par Telzir dans des études cliniques. Étant donné la faible exposition chez les lapines, il n’a pas été possible de déterminer avec précision la toxicité potentielle de Telzir sur le développement.
• +Un passage transplacentaire faible à modéré de l’amprénavir a été observé après l’administration de FPV/RTV 700/100 mg deux fois par jour à des femmes enceintes (voir «Pharmacocinétique»). Il n’existe que des données cliniques limitées concernant l’emploi du fosamprénavir en association avec d’autres antirétroviraux pendant la grossesse chez l’être humain. Les données limitées concernant l’emploi du fosamprénavir pendant la grossesse, issues de l’Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) et de rapports de cas, sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur le risque de malformations congénitales et de fausses couches, associé au médicament (voir Études cliniques).
• +Telzir n’est pas indiqué pendant la grossesse et ne doit être administré à la femme enceinte que si les bénéfices thérapeutiques escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus.
• +Allaitement: Étant donné le risque d’un passage du VIH dans le lait maternel, les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson.
• +Des produits dérivés de l’amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate. Une toxicité sur le développement a été observée chez les jeunes rats exposés à l’amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance (voir «Données précliniques»).
• +Les données issues des expérimentations animales suggèrent que l’amprénavir peut être excrété dans le lait maternel chez l’être humain. Aucune information n’est disponible sur la transmission et les effets de l’amprénavir sur l’enfant allaité et l’action de ce médicament sur la production de lait.
• +
• -Les catégories de fréquence pour les effets suivants ont été calculées sur la base des études cliniques et des données de post commercialisation.
• +Les catégories de fréquence pour les effets suivants ont été calculées sur la base des études cliniques et des données de post-commercialisation.
• -Occasionnel: Infarctus du myocarde.
• +Occasionnel: infarctus du myocarde.
• -Fréquent: éruption cutanée (voir le texte ci-dessous «Eruptions/réactions cutanée»).
• +Fréquent: éruption cutanée (voir le texte ci-dessous «Éruptions/réactions cutanées»).
• -Eruptions/réactions cutanées:
• +Éruptions/réactions cutanées:
• -Enfants et adolescents: le profil de sécurité d'emploi chez les enfants et les adolescents est basé sur les données de sécurité de l'étude APV29005 dans laquelle 54 patients infectés par le virus du VIH-1, âgés de 6 à 18 ans ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir (deux prises par jour) et associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +Enfants et adolescents: le profil de sécurité d'emploi chez les enfants et les adolescents est basé sur les données de sécurité de l'étude APV29005 dans laquelle 54 patients infectés par le virus du VIH-1, âgés de 6 à 18 ans, ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir (deux prises par jour) et associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• -Le fosamprénavir est rapidement transformé en amprénavir in vivo par des phosphatases cellulaires ou plasmatiques. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gagpol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non-infectieuses.
• +Le fosamprénavir est rapidement transformé en amprénavir in vivo par des phosphatases cellulaires ou plasmatiques. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non infectieuses.
• -A la 48e semaine, le taux plasmatique médian d'ARN VIH-1 a diminué respectivement de 3,1 log10 copies/ml et 3,0 log10 copies/ml dans les volets Telzir/ritonavir et nelfinavir.
• -A l'inclusion, le taux médian de CD4 était bas dans les deux groupes de traitement (170 cellules/mm3 au total). A 48 semaines, ces taux ont augmenté de manière comparable dans les deux volets de traitement, fosamprénavir/ritonavir: + 203 cellules/mm3 et nelfinavir: + 207 cellules/mm3.
• +À la 48e semaine, le taux plasmatique médian d'ARN VIH-1 a diminué respectivement de 3,1 log10 copies/ml et 3,0 log10 copies/ml dans les volets Telzir/ritonavir et nelfinavir.
• +À l'inclusion, le taux médian de CD4 était bas dans les deux groupes de traitement (170 cellules/mm3 au total). À 48 semaines, ces taux ont augmenté de manière comparable dans les deux volets de traitement, fosamprénavir/ritonavir: + 203 cellules/mm3 et nelfinavir: + 207 cellules/mm3.
• -Sur les 24 semaines de traitement, 70% (19/27) des patients n'ayant jamais été traité par un inhibiteur de protéase et 56% (15/27) des patients prétraités par un inhibiteur de protéase ont atteint et maintenu une charge virale <400 copies/ml (ITT(E), TLOVR).
• +Sur les 24 semaines de traitement, 70% (19/27) des patients n'ayant jamais été traités par un inhibiteur de protéase et 56% (15/27) des patients prétraités par un inhibiteur de protéase ont atteint et maintenu une charge virale <400 copies/ml (ITT(E), TLOVR).
• -Groupe d'âge Moment de l'étude Evolution des répondeurs ARN VIH-1 plasmatique <400 copies/ml Evolution des répondeurs ARN VIH-1 plasmatique <50 copies/ml
• +Groupe d'âge Moment de l'étude Évolution des répondeurs ARN VIH-1 plasmatique <400 copies/ml Évolution des répondeurs ARN VIH-1 plasmatique <50 copies/ml
• +Grossesse
• +Le fosamprénavir a été évalué dans le cadre de l’Antiretroviral Pregnancy Registry auprès de 162 femmes, pendant la grossesse et le post-partum. Il y a eu 146 naissances vivantes; 125 expositions pendant le premier trimestre de la grossesse et 36 expositions pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse; 4 cas de malformations congénitales ont été rapportés chez les enfants nés vivants. Il n’existe cependant pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte et la sécurité d’emploi du fosamprénavir n’est pas établie pendant la grossesse chez l’être humain.
• +
• -Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et quasi intégralement hydrolysé en amprénavir et phosphate anorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l'épithélium intestinal. L'amprénavir est essentiellement métabolisé par le foie, moins de 1% étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L'amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. Le métabolisme de l'amprénavir est inhibé par le ritonavir, inhibition intervenant par le CYP3A4 et provoquant une augmentation des concentrations plasmatique' de l'amprénavir. De plus, l'amprénavir est également un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de coadministration avec Telzir/ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Elimination
• +Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et quasi intégralement hydrolysé en amprénavir et phosphate anorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l'épithélium intestinal. L'amprénavir est essentiellement métabolisé par le foie, moins de 1% étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L'amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. Le métabolisme de l'amprénavir est inhibé par le ritonavir, inhibition intervenant par le CYP3A4 et provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de l'amprénavir. De plus, l'amprénavir est également un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de coadministration avec Telzir/ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Élimination
• -Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC(0-24) plasmatique d'amprénavir inférieure de 20%, une Cmax inférieure de 23% et une Cmin inférieure de 20%. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=9) recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour, avaient une ASC(0-24) supérieure de 26% et une Cmax et une Cmin similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.
• +Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC(0-24) plasmatique d'amprénavir inférieure de 20%, une Cmax inférieure de 23% et une Cmin inférieure de 20%. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=9) recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour avaient une ASC(0-24) supérieure de 26% et une Cmax et une Cmin similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.
• -Le fosamprénavir est une prodrogue qui est transformée en amprénavir actif chez l'être humain. Le métabolisme hépatique constitue la principale voie d'élimination de l'amprénavir et du ritonavir.
• +Le fosamprénavir est une pro-drogue qui est transformée en amprénavir actif chez l'être humain. Le métabolisme hépatique constitue la principale voie d'élimination de l'amprénavir et du ritonavir.
• -Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour a entraîné une diminution de 19% de la Cmax plasmatique d'amprénavir, une diminution de 23% de l'ASC(0-τ) et une diminution de 38% de la Cτ, mais une Cτ d'amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• -Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l'ajustement de la posologie du ritonavir, la Cmax du ritonavir, la concentration plasmatique moyenne (Cavg) et la Cτ du ritonavir ont été augmentées de 64%, 40% et 38% respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• +Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), l’administration d’une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour, a entraîné une diminution de 19% de la Cmax plasmatique d’amprénavir, une diminution de 23% de l’ASC(0-Τ) et une diminution de 38% de la CΤ, mais une CΤ d’amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• +Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l’ajustement de la posologie du ritonavir, la Cmax du ritonavir, la concentration plasmatique moyenne (Cavg) et la CΤ du ritonavir ont été augmentées de 64%, 40% et 38% respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• +Grossesse
• +La pharmacocinétique de l’amprénavir (APV) a été évaluée chez des femmes enceintes traitées par FPV/RTV 700/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre (n=6) ou le troisième trimestre (n=9) de la grossesse et pendant le post-partum. L’exposition à l’APV a été inférieure de 25-35% pendant la grossesse. Les moyennes géométriques de l’APV (IC à 95%) et les taux de Cmin étaient de 1,31 (0,97; 1,77) pour le deuxième trimestre, de 1,34 (0,95; 1,89) pour le troisième trimestre et de 2,03 (1,46; 2,83) μg/ml pour le post-partum. Ces valeurs étaient situées dans la plage des valeurs observées chez les patientes non enceintes recevant différents schémas thérapeutiques contenant FPV/RTV. Un passage transplacentaire faible à modéré a été observé. Cette conclusion a reposé sur le ratio des moyennes par moindres carrés (IC à 95%) de la concentration sanguine de l’APV dans le cordon ombilical du fœtus sur la concentration dans le plasma maternel périphérique de 0,27 (0,24; 0,30).
• +
• -La toxicité s'est révélée similaire à celle de l'amprénavir et est apparue pour des expositions plasmatiques à l'amprénavir inférieures à celles atteintes chez l'homme après traitement par l'association fosamprénavir/ritonavir aux doses recommandées.
• +La toxicité du fosamprénavir s’est révélée similaire à celle de l’amprénavir et est apparue pour des expositions plasmatiques à l’amprénavir inférieures à celles atteintes chez l’homme après traitement par l’association fosamprénavir/ritonavir aux doses recommandées.
• -Au cours des études de toxicité sur la reproduction, réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la fertilité des mâles n'a pas été affectée. Cependant, chez les femelles gravides, une diminution du poids de l'utérus, du nombre de corps jaunes ovariens et des sites d'implantation utérins a été observée. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryofœtal. Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté. Chez le lapin, l'exposition systémique après l'administration d'une dose élevée s'est révélée être seulement 0,3 fois supérieure à celle retrouvée chez l'homme après l'administration de la dose clinique maximale. La toxicité de l'amprénavir sur le développement n'a, par conséquent, pas pu être totalement déterminée. Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement physique et fonctionnel ainsi qu'une diminution de la croissance ont été observées chez les jeunes rats. Le taux de survie des jeunes rats a été diminué. De plus, une diminution du nombre de sites d'implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées lorsque les jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.
• +Au cours des études de toxicité sur la reproduction, réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la fertilité des mâles n'a pas été affectée. Cependant, chez les femelles gravides, une diminution du poids de l'utérus, du nombre de corps jaunes ovariens et des sites d'implantation utérins a été observée. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryo-fœtal. Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté. Chez le lapin, l'exposition systémique après l'administration d'une dose élevée s'est révélée être seulement 0,3 fois supérieure à celle retrouvée chez l'homme après l'administration de la dose clinique maximale. La toxicité de l'amprénavir sur le développement n'a, par conséquent, pas pu être totalement déterminée. Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement physique et fonctionnel ainsi qu'une diminution de la croissance ont été observées chez les jeunes rats. Le taux de survie des jeunes rats a été diminué. De plus, une diminution du nombre de sites d'implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées lorsque les jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.
• -Janvier 2017.
• +Novembre 2017.