• -Principe actif: fosamprenavirum (ut fosamprénavir sous forme calcique).
• +Principes actifs
• +Fosamprenavir (sous forme de fosamprénavir calcique).
• -Comprimés filmés: excipiens pro compr. obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Comprimé filmé à 700 mg de fosamprénavir sous forme de sel de calcium (soit 600 mg d'amprénavir).
• -
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (correspond à 0,08 mg de sodium par comprimé), povidone (K30), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
• +Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer (III) (E172).
• +
• +
• -Telzir ne doit être administré qu'avec de faibles doses de ritonavir (pour potentialiser la pharmacocinétique de l'amprénavir) et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. L'information sur le ritonavir destinée aux représentants des professions médicales doit par conséquent être consultée préalablement à toute initiation de traitement par Telzir.
• +Telzir ne doit être administré qu'avec de faibles doses de ritonavir (pour potentialiser la pharmacocinétique de l'amprénavir) et en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. L'information professionnelle sur le ritonavir doit par conséquent être consultée préalablement à toute initiation de traitement par Telzir.
• -Telzir (fosamprénavir) est une pro-drogue de l'amprénavir et ne doit pas être administré avec d'autres médicaments contenant de l'amprénavir.
• +Telzir (fosamprénavir) est une prodrogue de l'amprénavir et ne doit pas être administré avec d'autres médicaments contenant de l'amprénavir.
• -Telzir est administré par voie orale. Telzir (comprimés filmés) associé au ritonavir peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• +Telzir est administré par voie orale. Telzir (comprimés pelliculés) associé au ritonavir peut être pris au cours ou en dehors des repas.
• -Enfants et adolescents (pesant ≥39 kg)
• -Il est possible d'administrer la posologie adulte aux enfants et aux adolescents, s'ils pèsent au moins 39 kg et qu'ils peuvent avaler un comprimé entier (voir «Pharmacocinétique»). Les capsules de ritonavir à 100 mg peuvent être administrées aux enfants et aux adolescents s'ils pèsent au moins 33 kg et qu'ils peuvent avaler une capsule entière.
• -Patients âgés de plus de 65 ans
• -La pharmacocinétique du fosamprénavir n'a pas été étudiée dans cette population de patients (voir «Pharmacocinétique»).
• -Troubles de la fonction rénale
• -Aucun ajustement posologique initial n'est jugé nécessaire chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisants hépatiques
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -100 mg de ritonavir une fois par jour
• -Malgré l'ajustement de la posologie chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique, certains de ces patients peuvent présenter des concentrations plasmatiques d'amprénavir et de ritonavir plus élevées ou plus basses qu'attendues, en raison de la plus grande variabilité inter-individuelle de la pharmacocinétique de l'amprénavir et du ritonavir chez ces patients. Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers.
• +100 mg de ritonavir 1 fois par jour
• +Malgré l'ajustement de la posologie chez les patients adultes ayant une insuffisance hépatique, certains de ces patients peuvent présenter des concentrations plasmatiques d'amprénavir et de ritonavir plus élevées ou plus basses qu'attendues, en raison de la plus grande variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique de l'amprénavir et du ritonavir chez ces patients. Les tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début du traitement et par la suite, à intervalles réguliers.
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Aucun ajustement posologique initial n'est jugé nécessaire chez les patients souffrant de troubles de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).
• +Patients âgés (de plus de 65 ans)
• +La pharmacocinétique du fosamprénavir n'a pas été étudiée dans cette population de patients (voir «Pharmacocinétique»).
• +Enfants et adolescents (pesant ≥39 kg)
• +Il est possible d'administrer la posologie adulte aux enfants et aux adolescents, s'ils pèsent au moins 39 kg et qu'ils peuvent avaler un comprimé entier (voir «Pharmacocinétique»). Les capsules de ritonavir à 100 mg peuvent être administrées aux enfants et aux adolescents s'ils pèsent au moins 33 kg et qu'ils peuvent avaler une capsule entière.
• +
• -Les patients doivent être informés que le traitement par Telzir, comme les autres traitements antirétroviraux actuels, n'éradique pas le VIH. La survenue d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Les traitements antirétroviraux disponibles, y compris Telzir, n'ont pas démontré leur capacité à prévenir la transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine du VIH. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.
• +Les patients doivent être informés que le traitement par Telzir, comme les autres traitements antirétroviraux, n'éradique pas le VIH. La survenue d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Les traitements antirétroviraux disponibles, y compris Telzir, n'ont pas démontré leur capacité à prévenir la transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine du VIH. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.
• -L'administration concomitante de 700 mg de Telzir deux fois par jour et de ritonavir à des doses supérieures à celles enregistrées a conduit chez quelques personnes à des valeurs de transaminases plus élevées et n'est donc pas recommandée.
• +L'administration concomitante de Telzir et de ritonavir à des doses supérieures à celles enregistrées a conduit chez quelques personnes à des valeurs de transaminases plus élevées et n'est donc pas recommandée.
• -Associé au ritonavir, Telzir comprimés doivent être utilisés avec prudence et à une plus faible posologie chez les adultes atteints d'une insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère Telzir comprimés ne doivent pas être utilisés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association antirétrovirale présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter, pour chacun de ces médicaments, les informations destinées aux représentants des professions médicales.
• -Les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par une association antirétrovirale, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• +Associé au ritonavir, Telzir comprimés doivent être utilisés avec prudence et à une plus faible posologie chez les adultes atteints d'une insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère, Telzir comprimés ne doivent pas être utilisés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association antirétrovirale présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter les informations professionnelles de ces médicaments.
• +Les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par une association antirétrovirale, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé.
• -L’administration concomitante de fosamprénavir associé ou non au ritonavir et d’autres antinéoplasiques métabolisés par le CYP3A (p.ex. dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine et évérolimus) peut augmenter la concentration de ces médicaments et accroître le risque d’effets indésirables habituellement associés à ces principes actifs.
• +L'administration concomitante de fosamprénavir associé ou non au ritonavir et d'autres antinéoplasiques métabolisés par le CYP3A (p.ex. dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine et évérolimus) peut augmenter la concentration de ces médicaments et accroître le risque d'effets indésirables habituellement associés à ces principes actifs.
• -L'amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome 3A4. L'administration concomitante de fosamprénavir et de ritonavir ou d'autres médicaments connus comme inducteurs du cytochrome 3A4 n'est pas recommandée, étant donné le risque d'échec thérapeutique et de développement accéléré d'une résistance. ll s'agit notamment de la carbamazépine, de la phénytoïne, du phénobarbital, de la primidone et du topiramate (voir aussi «Contre-indications»). Aucune étude, pharmacocinétique ou clinique, portant sur ces inducteurs du CYP3A4 n'a été effectuée (voir «Interactions»). L'administration concomitante de Telzir et ritonavir avec le fluticasone ou d'autres glucocorticostéroïdes métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice thérapeutique éventuel l'emporte sur le risque d'effets stéroïdiens systémiques, y compris Morbus Cushing et suppression de la fonction surrénalienne (voir «Interactions»).
• +L'amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome 3A4. L'administration concomitante de fosamprénavir et de ritonavir ou d'autres médicaments connus comme inducteurs du cytochrome 3A4 n'est pas recommandée, étant donné le risque d'échec thérapeutique et de développement accéléré d'une résistance. ll s'agit notamment de la carbamazépine, du phénobarbital, de la primidone et du topiramate (voir aussi «Contre-indications»). Aucune étude pharmacocinétique ou clinique, portant sur ces inducteurs du CYP3A4 n'a été effectuée (voir «Interactions»). L'administration concomitante de Telzir et ritonavir avec la fluticasone ou d'autres glucocorticostéroïdes métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice thérapeutique éventuel l'emporte sur le risque d'effets stéroïdiens systémiques, y compris de maladie de Cushing et de suppression de la fonction surrénalienne (voir «Interactions»).
• -Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir et d'œstrogènes et/ou de progestérone utilisés pour le traitement hormonal substitutif. L'efficacité et la sécurité d'emploi de ces traitements ne sont pas établies lors de l'administration simultanée de fosamprénavir et de ritonavir.
• +Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir et d'œstrogènes et/ou de progestatifs utilisés pour le traitement hormonal substitutif. L'efficacité et la sécurité d'emploi de ces traitements ne sont pas établies lors de l'administration simultanée de fosamprénavir et de ritonavir.
• -Un contrôle renforcé de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandé en cas d'administration de Telzir avec la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux (voir «Interactions»).
• +Un contrôle renforcé de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandé en cas d'administration de Telzir avec des anticoagulants oraux (voir «Interactions»).
• -Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase (IP). Chez certains patients, l'administration du Facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement par les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
• +Des cas d'augmentation de saignements comprenant des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses ont été signalés chez des patients hémophiles de type A et B traités par des inhibiteurs de protéase (IP). Chez certains patients, l'administration du facteur VIII a été nécessaire. Dans plus de la moitié des cas rapportés, il a été possible de poursuivre le traitement par les inhibiteurs de protéase ou de le reprendre s'il avait été interrompu. Une relation causale a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent par conséquent être informés de la possibilité d'augmentation des saignements.
• -Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association antirétrovirale (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des mois suivant l'instauration du traitement par une association antirétrovirale. Des exemples pertinents sont les rétinites à CMV, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• -Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
• +Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association antirétrovirale (ART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire, entraînant des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des mois suivant l'instauration du traitement par une ART. Des exemples pertinents sont les rétinites à CMV, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
• +Des maladies auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
• -L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
• +L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux (ART) au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des troubles articulaires et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.
• +Sodium:
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
• +
• -Lors de la coadministration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d'interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4. Aussi est-il nécessaire de consulter l'information destinée aux représentants des professions médicales à propos du ritonavir avant d'instaurer un traitement par Telzir et le ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase.
• +Lors de la coadministration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d'interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer, car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4. Aussi est-il nécessaire de consulter l'intégralité de l'information professionnelle du ritonavir avant d'instaurer un traitement par Telzir et le ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase.
• -La section ci-dessous donne des exemples de substrats, d’inhibiteurs ou d’inducteurs du CYP3A4 qui pourraient interagir avec le fosamprénavir lors d'une administration concomitante. Cette liste n'est pas exhaustive. Dans certains cas, la signification clinique des interactions éventuelles est inconnue ou n'a pas été étudiée. Les patients traités par le fosamprénavir en association avec ces médicaments doivent par conséquent être surveillés quant aux manifestations de toxicités associées à ces médicaments.
• -Associations contre-indiquées (voir «Contre-indications»)
• +La section ci-dessous donne des exemples de substrats, d'inhibiteurs ou d'inducteurs du CYP3A4 qui pourraient interagir avec le fosamprénavir lors d'une administration concomitante. Cette liste n'est pas exhaustive. Dans certains cas, la signification clinique des interactions éventuelles est inconnue ou n'a pas été étudiée. Les patients traités par le fosamprénavir en association avec ces médicaments doivent par conséquent être surveillés quant aux manifestations de toxicités associées à ces médicaments.
• +Associations contre-indiquées (voir «Contre-indications»):
• -Telzir ne doit pas être administré simultanément avec des médicaments ayant un spectre thérapeutique étroit et contenant des substances actives substrats du cytochrome P450-3A4 (CYP3A4). Leur administration concomitante peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces substances actives, induisant ainsi une augmentation de leur concentration plasmatique et un risque de survenue d'effets indésirables graves et/ou compromettant le pronostic vital, tels qu'arythmies cardiaques (p.ex. amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine), hypotension (p.ex. avec l'α-bloquant alfuzosine), sédation persistante ou dépression respiratoire (p.ex. midazolam, triazolam, quétiapine) de même que vasoconstriction périphérique ou ischémie (p.ex. ergotamine, dihydroergotamine).
• +Telzir ne doit pas être administré simultanément avec des médicaments ayant un spectre thérapeutique étroit et étant des substrats du cytochrome P450-3A4 (CYP3A4). Leur administration concomitante peut entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces substances, induisant ainsi une augmentation de leur concentration plasmatique et un risque de survenue d'effets indésirables graves et / ou compromettant le pronostic vital, tels qu'arythmies cardiaques (p.ex. amiodarone, astémizole, bépridil, cisapride, pimozide, quinidine, terfénadine), hypotension (p.ex. avec l'α-bloquant alfuzosine), sédation persistante ou dépression respiratoire (p.ex. midazolam, triazolam, quétiapine) de même que vasoconstriction périphérique ou ischémie (p.ex. ergotamine, dihydroergotamine).
• -La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Il a été montré qu'elle est responsable d'une diminution de 82% de l'ASC (Aire Sous la Courbe) de l'amprénavir, ce qui peut conduire à un échec virologique et au développement de résistances. Lors de tentatives d'augmentation de la dose d'autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir visant à compenser cette diminution de l'ASC de l'amprénavir, une fréquence élevée d'altérations de la fonction hépatique a été observée. L'administration concomitante de rifampicine et de Telzir associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
• +La rifampicine est un inducteur puissant du CYP3A4. Il a été montré qu'elle est responsable d'une diminution de 82% de l'ASC (Aire Sous la Courbe) de l'amprénavir, ce qui peut conduire à un échec virologique et au développement de résistances. Lors de tentatives d'augmentation de la dose d'autres inhibiteurs de protéase associés au ritonavir visant à compenser cette diminution de l'ASC de l'amprénavir, une fréquence très élevée d'altérations de la fonction hépatique a été observée. L'administration concomitante de rifampicine et de Telzir associé à de faibles doses de ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
• -Autres associations
• -Médicaments antirétroviraux
• -Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
• +Effet de Telzir sur d'autres médicaments
• +Médicaments antirétroviraux:
• +Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• -Lopinavir/ritonavir: Aucune recommandation ne peut être émise en cas de coadministration de Telzir/ritonavir avec lopinavir/ritonavir. Une surveillance étroite est cependant conseillée car la tolérance et l'efficacité de cette association ne sont pas connues. La Cmax, l'ASC et la Cmin du lopinavir sont augmentées de respectivement 30%, 37% et 52% lorsque l'association lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour) est administrée avec 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et 100 mg de ritonavir deux fois par jour, durant deux semaines. La Cmax, l'ASC et la Cmin de l'amprénavir sont diminuées de respectivement 58%, 63% et 65%.
• +Lopinavir/ritonavir: Aucune recommandation ne peut être émise en cas de coadministration de Telzir/ritonavir avec lopinavir/ritonavir. Une surveillance étroite est cependant conseillée, car la tolérance et l'efficacité de cette association ne sont pas connues. La Cmax, l'ASC et la Cmin du lopinavir sont augmentées de respectivement 30%, 37% et 52% lorsque l'association lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour) est administrée avec 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et 100 mg de ritonavir deux fois par jour, durant deux semaines. La Cmax, l'ASC et la Cmin de l'amprénavir sont diminuées de respectivement 58%, 63% et 65%.
• -Tipranavir/Ritonavir: Aucune étude d'interaction n'a été réalisée à ce jour avec le fosamprénavir et le tipranavir. Toutefois, la Cmax, l'ASC et la Cmin plasmatique de l'amprénavir ont été diminuées resp. de 39%, 44% et 55% lorsque le tipranavir/ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) a été administré pendant deux semaines en même temps que l'amprénavir/ritonavir (500 mg/100 mg deux fois par jour). La Cmax, l'ASC et la Cmin du tipranavir sont restés inchangés. Aucune recommandation posologique ne peut être faite concernant l'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir et de tipranavir/ritonavir. C'est pourquoi l'association de fosamprénavir et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• +Tipranavir/Ritonavir: Aucune étude d'interaction n'a été réalisée à ce jour avec le fosamprénavir et le tipranavir. Toutefois, la Cmax, l'ASC et la Cmin plasmatique de l'amprénavir ont été diminuées resp. de 39%, 44% et 55% lorsque le tipranavir/ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) a été administré pendant deux semaines en même temps que l'amprénavir/ritonavir (500 mg/100 mg deux fois par jour). La Cmax, l'ASC et la Cmin du tipranavir sont restées inchangées. Aucune recommandation posologique ne peut être faite concernant l'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir et de tipranavir/ritonavir. C'est pourquoi l'association de fosamprénavir et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• -Inhibiteurs d'intégrase
• -Raltégravir: Lors de la co-administration de fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour et de raltégravir 400 mg deux fois par jour, la Cmin de l’amprénavir a été diminuée de 19–33% et la Cmin du raltégravir a été diminuée de 36–54%. La signification clinique de ces diminutions n'est pas connue.
• -Dolutégravir: la co-administration de fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour et de dolutégravir 50 mg une fois par jour n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’amprénavir. L'ASC(0-t), la Cmax et la Cτ du dolutégravir étaient réduites respectivement de 35%, 24% et 49% lors de l'association avec le fosamprénavir/ritonavir. Sur la base des données sur les corrélations entre l'exposition et la réponse clinique, aucun ajustement de la dose de fosamprénavir ou de dolutégravir n'est recommandé. Des précautions sont nécessaires et une surveillance étroite est recommandée lorsque cette association est administrée chez les patients avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase.
• -Médicaments anti-hépatite C
• -Télaprévir: lors d'une administration concomitante de fosamprénavir/ritonavir et de télaprévir, on observe à l'état d'équilibre des expositions réduites à l'amprénavir et au télaprévir. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une administration concomitante de fosamprénavir/ritonavir et de télaprévir n'est pas recommandée.
• -Antagonistes du CCR5
• -Maraviroc: l'utilisation concomitante de fosamprénavir/ritonavir et de maraviroc n'est pas recommandée vu que l'on ne dispose pas de données fiables à ce sujet.
• -Antibiotiques/antifongiques
• +Inhibiteurs d'intégrase:
• +Raltégravir: Lors de la coadministration de fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour et de raltégravir 400 mg deux fois par jour, la Cmin de l'amprénavir a été diminuée de 19 – 33% et la Cmin du raltégravir a été diminuée de 36 – 54%. La signification clinique de ces diminutions n'est pas connue.
• +Dolutégravir: La co-administration de fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour et de dolutégravir 50 mg une fois par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'amprénavir. L'ASC(0-t), la Cmax et la Cτ du dolutégravir étaient réduites respectivement de 35%, 24% et 49% lors de l'association avec le fosamprénavir/ritonavir. Sur la base des données sur les corrélations entre l'exposition et la réponse clinique, aucun ajustement de la dose de fosamprénavir ou de dolutégravir n'est recommandé. Des précautions sont nécessaires et une surveillance étroite est recommandée lorsque cette association est administrée chez les patients avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase.
• +Médicaments anti-hépatite C:
• +Télaprévir: Lors d'une administration concomitante de fosamprénavir/ritonavir et de télaprévir, on observe à l'état d'équilibre des expositions réduites à l'amprénavir et au télaprévir. Le mécanisme de cette interaction est inconnu. Une administration concomitante de fosamprénavir/ritonavir et de télaprévir n'est pas recommandée.
• +Antagonistes du CCR5:
• +Maraviroc: L'utilisation concomitante de fosamprénavir/ritonavir et de maraviroc n'est pas recommandée vu que l'on ne dispose pas de données fiables à ce sujet.
• +Antibiotiques/antifongiques:
• -Rifabutine: L'administration concomitante d'amprénavir et de rifabutine (300 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique (ASC) de rifabutine de 200%. L'ASC0-48 de la rifabutine consécutive à une coadministration de doses réduites de rifabutine (150 mg tous les deux jours) et du fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) associé au ritonavir (100 mg deux fois par jour) a été inchangée, Cmax ayant diminué de 14%. Néanmoins, l'ASC(0-48) et la Cmax de la 25-O-desacétylrifabutine ont été augmentées d'un facteur 11 et 6 respectivement, ce qui pourrait entraîner une majoration des effets indésirables liés à la rifabutine, notamment des uvéites. Une comparaison historique à l'appui, la rifabutine ne semble pas réduire l'absorption de l'amprénavir (augmentation de l'ASC 1,35-fois, augmentation de la Cmax 1,36 fois, augmentation de la Cmin 1,17 fois). Sur la base de ces données, une réduction de 75% de la dose standard de rifabutine (soit jusqu'à 150 mg tous les deux jours) est recommandée lors de l'administration de Telzir avec le ritonavir. Une réduction posologique supplémentaire peut s'avérer nécessaire.
• -Autres médicaments
• +Rifabutine: L'administration concomitante d'amprénavir et de rifabutine (300 mg une fois par jour) a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique (ASC) de rifabutine de 200%. L'ASC0-48 de la rifabutine consécutive à une coadministration de doses réduites de rifabutine (150 mg tous les deux jours) et du fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) associé au ritonavir (100 mg deux fois par jour) a été inchangée, la Cmax ayant diminué de 14%. Néanmoins, l'ASC(0-48) et la Cmax de la 25-O-désacétylrifabutine ont été augmentées d'un facteur 11 et 6 respectivement, ce qui pourrait entraîner une majoration des effets indésirables liés à la rifabutine, notamment des uvéites. Une comparaison historique à l'appui, la rifabutine ne semble pas réduire l'absorption de l'amprénavir (augmentation de l'ASC 1,35-fois, augmentation de la Cmax 1,36 fois, augmentation de la Cmin 1,17 fois). Sur la base de ces données, une réduction de 75% de la dose standard de rifabutine (soit jusqu'à 150 mg tous les deux jours) est recommandée lors de l'administration de Telzir avec le ritonavir. Une réduction posologique supplémentaire peut s'avérer nécessaire.
• +Effet d'autres médicaments sur Telzir
• -Médicaments réduisant l'acidité gastrique (antiacides, inhibiteurs des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons): Une dépendance de l'absorption de la pro-drogue fosamprénavir de l'acidité a été mise en évidence dans des études précliniques et cliniques.
• -En cas de coadministration d'une dose unique de 1400 mg de fosamprénavir avec une dose unique de 30 ml de suspension d'un antiacide (équivalent à 2,75 g d'hydroxyde d'aluminium et 1,8 g d'hydroxyde de magnésium), l'ASC et la Cmax de l'amprénavir ont diminué respectivement de 18% et 35%, alors que la Cmin (C 12 h) a été comparable. Les études de «dose multiple» réalisées avec les antiacides ne sont pas disponibles.
• -Lors d'une utilisation de Telzir en même temps que des médicaments réduisant l'acidité gastrique, une élévation du pH intragastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de fosamprénavir. Telzir ne doit pas être pris au même moment que ces médicaments, mais 2 h avant ou 1 h après la prise de ces médicaments.
• +Médicaments réduisant l'acidité gastrique (antiacides, inhibiteurs des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons): Une dépendance de l'absorption de la prodrogue fosamprénavir de l'acidité a été mise en évidence dans des études précliniques et cliniques. En cas de coadministration d'une dose unique de 1400 mg de fosamprénavir avec une dose unique de 30 ml de suspension d'un antiacide (équivalent à 2,75 g d'hydroxyde d'aluminium et 1,8 g d'hydroxyde de magnésium), l'ASC et la Cmax de l'amprénavir ont diminué respectivement de 18% et 35%, alors que la Cmin (C 12 h) a été comparable. Des études de «dose multiple» réalisées avec les antiacides ne sont pas disponibles. Lors d'une utilisation de Telzir en même temps que des médicaments réduisant l'acidité gastrique, une élévation du pH intragastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de fosamprénavir. Telzir ne doit pas être pris au même moment que ces médicaments, mais 2 h avant ou 1 h après la prise de ces médicaments.
• -Après une administration répétée d'ésoméprazole 20 mg une fois par jour au même moment que la dose matinale de fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour, la pharmacocinétique de l'ésoméprazole à l'état d'équilibre n'a pas été influencée. La co-administration d'ésoméprazole 20 mg une fois par jour avec le fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour a entraîné une réduction significative de l'ASC plasmatique d'amprénavir à 90,7% (84,3 à 97,7%). La Cmax de l'amprénavir a baissé de façon non significative à 95,3% (86,4 à 105%) et la Cmin a baissé de façon non significative à 92,7% (84,5 à 102%) (traitement de référence: fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour sans traitement concomitant).
• +Après une administration répétée d'ésoméprazole 20 mg une fois par jour au même moment que la dose matinale de fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour, la pharmacocinétique de l'ésoméprazole à l'état d'équilibre n'a pas été influencée. La coadministration d'ésoméprazole 20 mg une fois par jour avec le fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour a entraîné une réduction significative de l'ASC plasmatique de l'amprénavir à 90,7% (84,3 à 97,7%). La Cmax de l'amprénavir a baissé de façon non significative à 95,3% (86,4 à 105%) et la Cmin a baissé de façon non significative à 92,7% (84,5 à 102%) (traitement de référence: fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour sans traitement concomitant).
• -Anticonvulsivants
• +Anticonvulsivants:
• -Inhibiteurs de PDE5: Compte tenu des données concernant le ritonavir et les autres inhibiteurs de protéase, les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de PDE5 (p.ex. sildénafil et vardénafil) peuvent considérablement augmenter en cas de coadministration avec Telzir et le ritonavir, entraînant ainsi une augmentation du risque d'effets secondaires associés à l'inhibiteur de PDE5, y compris hypotension, troubles visuels et priapisme.
• -L'administration concomitante d'inhibiteurs de PDE5 pour traiter une dysfonction érectile ou une hypertension artérielle pulmonaire n'est pas recommandée chez les patients sous fosamprénavir. L'administration concomitante de fosamprénavir est contre-indiquée chez les patients traités par sildénafil pour une hypertension artérielle pulmonaire (voir «Contre-indications»).
• -Propionate de fluticasone (interaction avec le ritonavir): dans une étude clinique dans laquelle des capsules dosées à 100 mg de ritonavir avaient été administrées deux fois par jour, conjointement avec 200 µg de propionate de fluticasone par voie intranasale (une fois par jour) sur 7 jours à des sujets, les taux plasmatiques du propionate de fluticasone ont significativement augmenté, alors que le cortisol endogène a diminué de quelque 86% (intervalle de confiance à 90%, 82-89%). Il faut s'attendre à de plus forts effets après inhalation du propionate de fluticasone.
• -Des effets stéroïdiens systémiques, y compris Morbus Cushing et suppression de la fonction surrénalienne, ont été signalés chez les patients ayant reçu du ritonavir conjointement avec du propionate de fluticasone, administré en inhalation ou par voie intranasale; ces effets pourraient également apparaître avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le P450 3A (par exemple budésonide) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Inhibiteurs de PDE5: Compte tenu des données concernant le ritonavir et les autres inhibiteurs de protéase, les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de PDE5 (p.ex. sildénafil et vardénafil) peuvent considérablement augmenter en cas de coadministration avec Telzir et le ritonavir, entraînant ainsi une augmentation du risque d'effets secondaires associés à l'inhibiteur de PDE5, y compris hypotension, troubles visuels et priapisme. L'administration concomitante d'inhibiteurs de PDE5 pour traiter une dysfonction érectile ou une hypertension artérielle pulmonaire n'est pas recommandée chez les patients sous fosamprénavir. L'administration concomitante de fosamprénavir est contre-indiquée chez les patients traités par le sildénafil pour une hypertension artérielle pulmonaire (voir «Contre-indications»).
• +Propionate de fluticasone (interaction avec le ritonavir): Dans une étude clinique dans laquelle des capsules dosées à 100 mg de ritonavir avaient été administrées deux fois par jour, conjointement avec 200 µg de propionate de fluticasone par voie intranasale (une fois par jour) sur 7 jours à des sujets, les taux plasmatiques du propionate de fluticasone ont significativement augmenté, alors que le cortisol endogène a diminué de quelque 86% (intervalle de confiance à 90%, 82 - 89%). Il faut s'attendre à de plus forts effets après inhalation du propionate de fluticasone.
• +Des effets stéroïdiens systémiques, y compris une maladie de Cushing et une suppression de la fonction surrénalienne, ont été signalés chez les patients ayant reçu du ritonavir conjointement avec du propionate de fluticasone, administré en inhalation ou par voie intranasale; ces effets pourraient également apparaître avec d'autres corticostéroïdes métabolisés par le P450 3A (p.ex. budénoside) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (par exemple, la béclométhasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. Les effets d'une exposition systémique élevée à la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
• -Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: Dans le cas où un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, l'utilisation de la pravastatine ou de la fluvastatine est recommandée car leur métabolisme ne dépend pas du CYP3A4, et des interactions médicamenteuses sont peu probables avec les inhibiteurs de protéase. Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase dont le métabolisme est hautement dépendant du CYP3A4 (p.ex. lovastatine et simvastatine), sont susceptibles d'avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées en cas de coadministration de Telzir avec le ritonavir. L'augmentation des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase pouvant provoquer une myopathie, y compris une rhabdomyolyse, l'association de la lovastatine ou de la simvastatine avec Telzir et le ritonavir n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»). Aucun ajustement posologique de Telzir ni de ritonavir n'est nécessaire en cas de coadministration avec l'atorvastatine. L'atorvastatine ne doit cependant pas être utilisée à des doses supérieures à 20 mg/jour.
• -Les Cmax, ASC et Cmin de l'atorvastatine sont augmentées à respectivement 284%, 253% et 173% lorsque l'atorvastatine (10 mg, une fois par jour pendant 4 jours) est administrée avec 700 mg de fosamprénavir (deux fois par jour) et 100 mg de ritonavir (deux fois par jour), pendant deux semaines. La Cmax, l'ASC et la Cmin de l'amprénavir sont inchangées. Lors d'une administration simultanée de Telzir associé au ritonavir, les doses d'atorvastatine ne doivent pas dépasser 20 mg/jour, une surveillance attentive visant à dépister une éventuelle toxicité due à l'atorvastatine est donc requise.
• +Dans ce cas, une réduction des doses de glucocorticoïdes ou le passage à un glucocorticoïde qui n'est pas un substrat du CYP3A4 (p.ex. la béclométhasone) devra être envisagé et s'accompagner d'une surveillance étroite des effets locaux et systémiques. De plus, lors de l'arrêt des glucocorticoïdes, la diminution progressive de la posologie devra être réalisée sur une période plus longue. Les effets d'une exposition systémique élevée à la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir ne sont pas encore connus.
• +Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase: Dans le cas où un traitement par un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase est indiqué, l'utilisation de la pravastatine ou de la fluvastatine est recommandée, car leur métabolisme ne dépend pas du CYP3A4, et des interactions médicamenteuses sont donc peu probables avec les inhibiteurs de protéase. Les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase dont le métabolisme est hautement dépendant du CYP3A4 (p.ex. lovastatine et simvastatine), sont susceptibles d'avoir des concentrations plasmatiques fortement augmentées en cas de coadministration de Telzir avec le ritonavir. L'augmentation des concentrations plasmatiques des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase pouvant provoquer une myopathie, y compris une rhabdomyolyse, l'association de la lovastatine ou de la simvastatine avec Telzir et le ritonavir n'est pas recommandée (voir «Contre-indications»). Aucun ajustement posologique de Telzir ni du ritonavir n'est nécessaire en cas de coadministration avec l'atorvastatine. L'atorvastatine ne doit cependant pas être utilisée à des doses supérieures à 20 mg/jour.
• +Les Cmax, ASC et Cmin de l'atorvastatine ont été augmentées à respectivement 284%, 253% et 173% lorsque l'atorvastatine (10 mg, une fois par jour pendant 4 jours) est administrée avec 700 mg de fosamprénavir (deux fois par jour) et 100 mg de ritonavir (deux fois par jour), pendant deux semaines. La Cmax, l'ASC et la Cmin de l'amprénavir ont été inchangées. Lors d'une administration simultanée de Telzir associé au ritonavir, les doses d'atorvastatine ne doivent pas dépasser 20 mg/jour, une surveillance attentive visant à dépister une éventuelle toxicité due à l'atorvastatine est donc requise.
• -Médicaments antinéoplasiques: L’administration concomitante de médicaments antinéoplasiques (p. ex. dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine et évérolimus) métabolisés par le CYP3A et de fosamprénavir associé ou non au ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments antinéoplasiques et accroître le risque d’effets indésirables habituellement associé à ces médicaments antinéoplasiques. En cas de co-administration avec des médicaments antinéoplasiques métabolisés par le CYP3A, veuillez vous référer aux informations professionnelles respectives de ces médicaments.
• +Médicaments antinéoplasiques:
• +L'administration concomitante de médicaments antinéoplasiques (p.ex. dasatinib, nilotinib, ibrutinib, vinblastine et évérolimus) métabolisés par le CYP3A et de fosamprénavir associé ou non au ritonavir peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments antinéoplasiques et accroître le risque d'effets indésirables habituellement associé à ces médicaments antinéoplasiques. En cas de co-administration avec des médicaments antinéoplasiques métabolisés par le CYP3A, veuillez vous référer aux informations professionnelles respectives de ces médicaments.
• -Lurasidone: Lorsqu’une administration concomitante avec le fosamprénavir s’avère nécessaire, la dose de lurasidone doit être réduite. Veuillez vous référer à l’information professionnelle de la lurasidone en ce qui concerne l’utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4.
• -L’administration concomitante de fosamprénavir associé au ritonavir et de lurasidone est contre-indiquée en raison du risque de réactions sévères et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Contre-indications»).
• -Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être diminués en cas de coadministration avec Telzir
• -Méthadone: L'administration simultanée de fosamprénavir à 700 mg et de ritonavir à 100 mg 2× par jour avec la méthadone une fois par jour (≤200 mg), poursuivie sur 14 jours, a réduit de 18% et de 21% respectivement l'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère (R-) actif de méthadone. La Cmin de la méthadone R a été réduite de 11%, le tmax étant ralenti de 1,75 h. L'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère S inactif de méthadone se sont trouvées réduites de 43% chacune. La Cmin de la méthadone S a été réduite de 41%, le tmax étant ralenti de 0,85 h. Les comparaisons historiques à l'appui, la méthadone ne semble pas modifier la pharmacocinétique plasmatique de l'amprénavir. Sur la base de ces données, un ajustement posologique n'est pas nécessaire lorsque le fosamprénavir avec le ritonavir est administré en même temps que la méthadone. Pour plus de sûreté, les patients devraient être surveillés, afin de détecter d'éventuels symptômes de sevrage.
• +Lurasidone:
• +Lorsqu'une administration concomitante avec le fosamprénavir s'avère nécessaire, la dose de lurasidone doit être réduite. Veuillez vous référer à l'information professionnelle de la lurasidone en ce qui concerne l'utilisation concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A4.
• +L'administration concomitante de fosamprénavir associé au ritonavir et de lurasidone est contre-indiquée en raison du risque de réactions sévères et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir «Contre-indications»).
• +Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être diminués en cas de coadministration avec Telzir:
• +Méthadone: L'administration simultanée de fosamprénavir à 700 mg et de ritonavir à 100 mg 2 fois par jour avec la méthadone une fois par jour (≤200 mg), poursuivie sur 14 jours, a réduit de 18% et de 21% respectivement l'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère (R-) actif de méthadone. La Cmin de la méthadone R a été réduite de 11%, le tmax étant ralenti de 1,75 h. L'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère S inactif de méthadone se sont trouvées réduites de 43% chacune. La Cmin de la méthadone S a été réduite de 41%, le tmax étant ralenti de 0,85 h. Les comparaisons historiques à l'appui, la méthadone ne semble pas modifier la pharmacocinétique plasmatique de l'amprénavir. Sur la base de ces données, un ajustement posologique n'est pas nécessaire lorsque le fosamprénavir avec le ritonavir est administré en même temps que la méthadone. Pour plus de sûreté, les patients devraient être surveillés, afin de détecter d'éventuels symptômes de sevrage.
• -Stéroïdes: L'administration simultanée de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour + 100 mg de ritonavir deux fois par jour et de Brevinor® (éthinylestradiol (EE) 0,035 mg/noréthistérone (NE) 0,5 mg) une fois par jour a diminué l'ASC(0-τ) plasmatique et la Cmax de l'EE resp. de 37% et 28%, ainsi que l'ASC(0-τ), la Cmax et la Cτ du NE resp. de 34%, 38% et 26%. L'administration simultanée de Brevinor® n'a pas entraîné de modification significative des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir à l'état d'équilibre; toutefois, l'ASC(0-τ) et la Cmax du ritonavir ont augmenté de 45% et 63% par rapport aux données historiques chez des femmes traitées par fosamprénavir/ritonavir seul. Outre la diminution de l'exposition par rapport aux contraceptifs hormonaux, l'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir et de Brevinor a provoqué une augmentation cliniquement significative des taux de transaminases chez 22% (7/32) des volontaires saines, ce qui doit être considéré comme un indice d'atteinte hépatocellulaire. Il est donc recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à des méthodes contraceptives alternatives, non hormonales (préservatifs) car la contraception peut être diminuée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Parallèlement, des nausées, une diarrhée, des exanthèmes et des interruptions du traitement à cause d'effets indésirables (34% lors de l'association de fosamprénavir/ritonavir et d'un contraceptif vs 5% avec un contraceptif seul) ont été rapportés plus fréquemment.
• +Stéroïdes: L'administration simultanée de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour + 100 mg de ritonavir deux fois par jour et de Brevinor® (éthinylestradiol (EE) 0,035 mg/noréthistérone (NE) 0,5 mg) une fois par jour a diminué l'ASC(0-τ) plasmatique et la Cmax de l'EE resp. de 37% et 28%, ainsi que l'ASC(0-τ), la Cmax et la Cτ du NE resp. de 34%, 38% et 26%. L'administration simultanée de Brevinor n'a pas entraîné de modification significative des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir à l'état d'équilibre; toutefois, l'ASC(0-τ) et la Cmax du ritonavir ont augmenté de 45% et 63% par rapport aux données historiques chez des femmes traitées par fosamprénavir/ritonavir seul. Outre la diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux, l'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir et de Brevinor a provoqué une augmentation cliniquement significative des taux de transaminases chez 22% (7/32) des volontaires saines, ce qui doit être considéré comme un indice d'atteinte hépatocellulaire. Il est donc recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à des méthodes contraceptives alternatives, non hormonales (préservatifs), car la contraception peut être diminuée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Parallèlement, des nausées, une diarrhée, des exanthèmes et des interruptions des études à cause d'effets indésirables (34% lors de l'association de fosamprénavir/ritonavir et d'un contraceptif vs 5% avec un contraceptif seul) ont été rapportés plus fréquemment.
• -Le fosamprénavir, pro-drogue de l'amprénavir, est rapidement converti en amprénavir à l'intérieur ou à proximité de la muqueuse intestinale. L'amprénavir est un activateur puissant du récepteur central PXR (pregnane X receptor) servant, entre autres, de médiateur lors de l'induction du cytochrome 3A4 (métabolisation augmentée) et lors de l'induction de la glycoprotéine P (excrétion augmentée, p.ex. dans l'intestin, pompe à efflux). Pourtant, l'amprénavir est lui-même substrat et inhibiteur de la glycoprotéine P. Le ritonavir, inhibiteur du cytochrome 3A4, ne parvient à inhiber l'induction de la glycoprotéine P que de façon incomplète, de sorte qu'une élimination accélérée de substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine, peut intervenir, malgré le ritonavir, le cas échéant. Les recherches cliniques portant sur ces interactions font défaut. En cas de comédication faisant appel aux médicaments connus comme substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine, l'azithromycine), il faut procéder à une surveillance médicamenteuse (Drug Monitoring) (p.ex. la digoxine) ou rechercher des signes cliniques d'un échec thérapeutique (p.ex. l'azithromycine).
• +Le fosamprénavir, prodrogue de l'amprénavir, est rapidement converti en amprénavir à l'intérieur ou à proximité de la muqueuse intestinale. L'amprénavir est un activateur puissant du récepteur central PXR (pregnane X receptor) servant, entre autres, de médiateur lors de l'induction du cytochrome 3A4 (métabolisation augmentée) et lors de l'induction de la glycoprotéine P (excrétion augmentée, p.ex. dans l'intestin, pompe à efflux). Pourtant, l'amprénavir est lui-même substrat et inhibiteur de la glycoprotéine P. Le ritonavir, inhibiteur du cytochrome 3A4, ne parvient à inhiber l'induction de la glycoprotéine P que de façon incomplète, de sorte qu'une élimination accélérée de substrats de la glycoprotéine P, tels que la digoxine, peut intervenir, malgré le ritonavir, le cas échéant. Les recherches cliniques portant sur ces interactions font défaut. En cas de comédication faisant appel aux médicaments connus comme substrats de la glycoprotéine P (p.ex. la digoxine, l'azithromycine), il faut procéder à une surveillance médicamenteuse (Drug Monitoring) (p.ex. la digoxine) ou rechercher des signes cliniques d'un échec thérapeutique (p.ex. l'azithromycine).
• -Grossesse: Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n’a été observé sur le développement embryofœtal (voir «Données précliniques»). Dans ces études, l’exposition systémique à l’amprénavir (ASC) a été comparable (rates) ou inférieure (lapines) à l’exposition thérapeutique chez les patients traités par Telzir dans des études cliniques. Étant donné la faible exposition chez les lapines, il n’a pas été possible de déterminer avec précision la toxicité potentielle de Telzir sur le développement.
• -Un passage transplacentaire faible à modéré de l’amprénavir a été observé après l’administration de FPV/RTV 700/100 mg deux fois par jour à des femmes enceintes (voir «Pharmacocinétique»). Il n’existe que des données cliniques limitées concernant l’emploi du fosamprénavir en association avec d’autres antirétroviraux pendant la grossesse chez l’être humain. Les données limitées concernant l’emploi du fosamprénavir pendant la grossesse, issues de l’Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) et de rapports de cas, sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur le risque de malformations congénitales et de fausses couches, associé au médicament (voir Études cliniques).
• -Telzir n’est pas indiqué pendant la grossesse et ne doit être administré à la femme enceinte que si les bénéfices thérapeutiques escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus.
• -Allaitement: Étant donné le risque d’un passage du VIH dans le lait maternel, les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson.
• -Des produits dérivés de l’amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate. Une toxicité sur le développement a été observée chez les jeunes rats exposés à l’amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance (voir «Données précliniques»).
• -Les données issues des expérimentations animales suggèrent que l’amprénavir peut être excrété dans le lait maternel chez l’être humain. Aucune information n’est disponible sur la transmission et les effets de l’amprénavir sur l’enfant allaité et l’action de ce médicament sur la production de lait.
• +Grossesse
• +Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryofœtal (voir «Données précliniques»). Dans ces études, l'exposition systémique à l'amprénavir (ASC) a été comparable (rates) ou inférieure (lapines) à l'exposition thérapeutique chez les patients traités par Telzir dans des études cliniques. Étant donné la faible exposition chez les lapines, il n'a pas été possible de déterminer avec précision la toxicité potentielle de Telzir sur le développement.
• +Un passage transplacentaire faible à modéré de l'amprénavir a été observé après l'administration de FPV/RTV 700/100 mg deux fois par jour à des femmes enceintes (voir «Pharmacocinétique»). Il n'existe que des données cliniques limitées concernant l'emploi du fosamprénavir en association avec d'autres antirétroviraux pendant la grossesse chez l'être humain. Les données limitées concernant l'emploi du fosamprénavir pendant la grossesse, issues de l'Antiretroviral Pregnancy Registry (APR) et de rapports de cas, sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur le risque de malformations congénitales et de fausses couches, associé au médicament (voir Études cliniques).
• +Telzir n'est pas indiqué pendant la grossesse et ne doit être administré à la femme enceinte que si les bénéfices thérapeutiques escomptés sont supérieurs aux risques potentiels encourus par le fœtus.
• +Allaitement
• +Étant donné le risque d'un passage du VIH dans le lait maternel, les femmes infectées par le VIH ne doivent pas allaiter leur nourrisson.
• +Des produits dérivés de l'amprénavir ont été retrouvés dans le lait de la rate. Une toxicité sur le développement a été observée chez les jeunes rats exposés à l'amprénavir et au fosamprénavir avant et après la naissance (voir «Données précliniques»).
• +Les données issues des expérimentations animales suggèrent que l'amprénavir peut être excrété dans le lait maternel chez l'être humain. Aucune information n'est disponible sur la transmission et les effets de l'amprénavir sur l'enfant allaité et l'action de ce médicament sur la production de lait.
• -Aucune étude n'a été réalisée concernant l'effet de l'association Telzir/ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines doit tenir compte du profil des effets indésirables liés à Telzir (voir «Effets indésirables»).
• +Aucune étude n'a été réalisée concernant l'effet de l'association Telzir / ritonavir sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L'évaluation de l'aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser des machines doit tenir compte du profil des effets indésirables liés à Telzir (voir «Effets indésirables»).
• -La tolérance du fosamprénavir a été étudiée chez 755 patients adultes au cours d'essais cliniques contrôlés de phases II et III. Deux études pivotales de phase III ont permis d'établir la tolérance de l'administration de fosamprénavir associé à de faibles doses de ritonavir: APV30002 (n=322) réalisée chez des patients naïfs de traitement antirétroviral et recevant 1400 mg de fosamprénavir une fois par jour en association avec 200 mg de ritonavir, dans le cadre d'une trithérapie incluant l'abacavir et la lamivudine; APV30003 réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et recevant du fosamprénavir en association avec le ritonavir, soit en une prise par jour (1400 mg/200 mg) (n=106), soit en deux prises par jour (700 mg/100 mg) (n=106), en association avec deux inhibiteurs actifs de la transcriptase inverse (ITI).
• -Le profil de tolérance a été similaire dans toutes les études, qu'il s'agisse des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral (APV30002) ou des patients adultes prétraités par inhibiteurs de protéase (posologie en deux prises par jour, APV 30003).
• -Ci-après, les effets indésirables sont listés par système MedDRA, classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 et <1/10), occasionnel (≥1/1'000 et <1/100), rare (≥1/10'000 et <1/1'000) et très rare (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• +La sécurité du fosamprénavir a été étudiée chez 755 patients de plus de 18 ans au cours d'essais cliniques contrôlés de phases II et III. Deux études pivotales de phase III ont permis d'établir la sécurité de l'administration de fosamprénavir associé à de faibles doses de ritonavir: APV30002 (n = 322) réalisée chez des patients naïfs de traitement antirétroviral et recevant 1400 mg de fosamprénavir une fois par jour en association avec 200 mg de ritonavir, dans le cadre d'une trithérapie incluant l'abacavir et la lamivudine; APV30003 réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et recevant du fosamprénavir en association avec le ritonavir, soit en une prise par jour (1400 mg/200 mg) (n = 106), soit en deux prises par jour (700 mg/100 mg) (n = 106), en association avec deux inhibiteurs actifs de la transcriptase inverse (ITI).
• +Le profil d'effets indésirables a été similaire dans toutes les études, qu'il s'agisse des patients adultes naïfs de traitement antirétroviral (APV30002) ou des patients adultes prétraités par inhibiteurs de protéase (posologie en deux prises par jour, APV30003).
• +Ci-après, les effets indésirables sont listés par système MedDRA, classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• -Très fréquent: hypercholestérolémie (11%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquent: Hypertriglycéridémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents: hypercholestérolémie (11%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: Hypertriglycéridémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Hyperglycémie: L'apparition d'un diabète sucré, d'une hyperglycémie ou une exacerbation d'un diabète sucré préexistant ont été signalées chez des patients traités par des antirétroviraux, inhibiteurs de protéase compris (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Hyperglycémie: L'apparition d'un diabète sucré, d'une hyperglycémie ou une exacerbation d'un diabète sucré préexistant ont été signalées chez des patients traités par des antirétroviraux inhibiteurs de protéase (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquent: céphalées, vertiges, paresthésie orale.
• +Fréquents: céphalées, vertiges, paresthésie orale.
• -Occasionnel: infarctus du myocarde.
• +Occasionnels: infarctus du myocarde.
• -Très fréquent: diarrhée (13%).
• -Fréquent: selles molles, nausées, vomissements, douleurs abdominales.
• +Très fréquents: diarrhée (13%).
• +Fréquents: selles molles, nausées, vomissements, douleurs abdominales.
• -Fréquent: éruption cutanée (voir le texte ci-dessous «Éruptions/réactions cutanées»).
• -Occasionnel: angio-œdème (œdème de Quincke).
• -Rare: syndrome de Stevens-Johnson.
• -Éruptions/réactions cutanées:
• -Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculo-papuleuses, avec ou sans prurit, peuvent apparaître pendant le traitement. Elles disparaissent en général spontanément sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par l'association fosamprénavir/ritonavir.
• -Des éruptions cutanées sévères ou compromettant le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalées chez moins de 1% des patients inclus dans le programme de développement clinique. L'association fosamprénavir/ritonavir doit être supprimée de façon définitive à l'apparition d'une éruption cutanée grave ou d'une éruption cutanée modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: éruption cutanée (voir le texte ci-dessous «Eruptions/réactions cutanées»).
• +Occasionnels: angio-œdème (œdème de Quincke).
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson.
• +Éruptions/réactions cutanées: Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculo-papuleuses, avec ou sans prurit, peuvent apparaître pendant le traitement. Elles disparaissent en général spontanément sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par l'association fosamprénavir/ritonavir. Des éruptions cutanées sévères ou compromettant le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalées chez moins de 1% des patients inclus dans le programme de développement clinique. L'association fosamprénavir/ritonavir doit être supprimée de façon définitive à l'apparition d'une éruption cutanée grave ou d'une éruption cutanée modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Rhabdomyolyse: Une élévation des CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, des rhabdomyolyses ont été signalées sous traitement par inhibiteurs de protéase, notamment en association avec les analogues nucléosidiques.
• +Rhabdomyolyse: Une élévation de la CPK, des myalgies, des myosites et, rarement, des rhabdomyolyses ont été signalées sous traitement par inhibiteurs de protéase, notamment en association avec les analogues nucléosidiques.
• -Fréquent: fatigue.
• +Fréquents: fatigue.
• -Très fréquent: élévation des triglycérides (11%).
• -Fréquent: augmentation des ALAT, ASAT, de la lipase sérique.
• -Enfants et adolescents: le profil de sécurité d'emploi chez les enfants et les adolescents est basé sur les données de sécurité de l'étude APV29005 dans laquelle 54 patients infectés par le virus du VIH-1, âgés de 6 à 18 ans, ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir (deux prises par jour) et associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• +Très fréquents: élévation des triglycérides (11%).
• +Fréquents: augmentation des ALAT, ASAT, de la lipase sérique.
• +Enfants et adolescents: Le profil d'effets indésirables chez les enfants et les adolescents est basé sur les données de sécurité de l'étude APV29005 dans laquelle 54 patients infectés par le VIH-1, âgés de 6 à 18 ans, ont reçu du fosamprénavir potentialisé par le ritonavir (deux prises par jour) et associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
• -Dans l'étude APV20003, une dose une fois par jour de fosamprénavir et de ritonavir a été étudiée chez l'enfant (posologie non autorisée).
• -Les effets indésirables liés au traitement étaient plus fréquents dans l'étude APV20003 (52%) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en une prise par jour comparé à l'étude APV29005 (39%) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en deux prises par jour.
• +Dans l'étude APV20003, une dose 1 fois par jour de fosamprénavir et de ritonavir a été étudiée chez l'enfant (posologie non autorisée). Les effets indésirables liés au traitement étaient plus fréquents dans l'étude APV20003 (52%) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en une prise par jour comparé à l'étude APV29005 (39%) où les sujets recevaient le traitement fosamprénavir/ritonavir en deux prises par jour.
• +L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Code ATC: J05AE07
• -Classe pharmaco-thérapeutique: inhibiteur de protéase (IP)
• +Code ATC
• +J05AE07
• +Classe pharmacothérapeutique: inhibiteur de protéase (IP)
• -Le fosamprénavir est rapidement transformé en amprénavir in vivo par des phosphatases cellulaires ou plasmatiques. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non infectieuses.
• -Le fosamprénavir présente peu ou pas d'activité antivirale in vitro. L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir. L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées à la fois de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50% (IC50) de l'amprénavir était comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). In vitro, l'amprénavir a montré une activité anti-VIH-1 synergique en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) suivants: abacavir, didanosine et zidovudine, ainsi que l'inhibiteur de protéase saquinavir. Une activité anti-VIH-1 additive a été observée en association avec indinavir, nelfinavir et ritonavir. La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'homme n'a pas encore été définie.
• -La coadministration de ritonavir et de fosamprénavir augmente l'ASC plasmatique d'amprénavir d'environ 2 fois et la concentration plasmatique Cτ,ss de 4 à 6 fois, par rapport aux valeurs obtenues après administration de fosamprénavir seul. L'administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour conduit à des concentrations plasmatiques résiduelles d'amprénavir (moyenne géométrique Cmin plasmatique = 1,74 µg/ml – étude APV30003 chez les patients prétraités) supérieures à la valeur médiane d'IC50 (0,008 µg/ml [0,001–0,144]) mesurée dans cette étude.
• +Le fosamprénavir est rapidement transformé en amprénavir in vivo par des phosphatases cellulaires ou sériques. L'amprénavir est un inhibiteur compétitif de la protéase du VIH-1. L'amprénavir se lie au site actif de la protéase du VIH-1 et prévient ainsi la transformation des précurseurs polyprotéiniques gag et gag-pol viraux, conduisant à la formation de particules virales immatures non infectieuses.
• +Pharmacodynamique
• +Le fosamprénavir présente peu ou pas d'activité antivirale in vitro. L'activité antivirale in vitro observée avec le fosamprénavir est due à la présence de faibles quantités d'amprénavir. L'activité antivirale in vitro de l'amprénavir contre le VIH-1 IIIB a été évaluée sur des lignées cellulaires lymphoblastiques infectées à la fois de façon aiguë et chronique (MT-4, CEM-CCRF, H9) et sur des lymphocytes sanguins périphériques. La concentration inhibitrice 50% (IC50) de l'amprénavir est comprise entre 0,012 et 0,08 µM pour les cellules infectées de façon aiguë et de 0,41 µM pour les cellules infectées de façon chronique (1 µM = 0,50 µg/ml). In vitro, l'amprénavir a montré une activité anti-VIH-1 synergique en association avec les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) suivants: abacavir, didanosine et zidovudine, ainsi que l'inhibiteur de protéase saquinavir. Une activité anti-VIH-1 additive a été observée en association avec l'indinavir, le nelfinavir et le ritonavir. La relation entre l'activité anti-VIH-1 in vitro de l'amprénavir et l'inhibition de la réplication du VIH-1 chez l'homme n'a pas encore été définie.
• +La coadministration de ritonavir et de fosamprénavir augmente l'ASC plasmatique de l'amprénavir d'environ 2 fois et la concentration plasmatique Cτ,ss de 4 à 6 fois, par rapport aux valeurs obtenues après administration de fosamprénavir seul. L'administration de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et de 100 mg de ritonavir deux fois par jour conduit à des concentrations plasmatiques résiduelles d'amprénavir (moyenne géométrique Cmin plasmatique = 1,74 µg/ml – étude APV30003 chez les patients prétraités) supérieures à la valeur médiane d'IC50 (0,008 µg/ml [0,001 – 0,144]) mesurée dans cette étude.
• -Des souches de VIH-1 ayant une sensibilité réduite à l'amprénavir ont été sélectionnées in vitro au cours de tests de passages en série. Une sensibilité réduite à l'amprénavir a été associée à la présence d'un virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
• -Chez 32 patients n'ayant jamais été traités par des antirétroviraux, en échec virologique après avoir reçu 1400 mg de fosamprénavir associés à 200 mg de ritonavir une fois par jour, ou présentant une réplication virale persistante, aucune résistance virale génotypique ou phénotypique à l'amprénavir n'a été retrouvée (étude APV30002). Un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par nelfinavir a développé des mutations primaires et/ou secondaires sur la protéase [nelfinavir: 27/54 (50%)] (p<0,001).
• +Des isolats de VIH-1 ayant une sensibilité réduite à l'amprénavir ont été sélectionnés in vitro au cours de tests de passages en série. Une sensibilité réduite à l'amprénavir a été associée à la présence d'un virus ayant développé des mutations I50V ou I84V ou V32I+I47V ou I54M.
• +Chez 32 patients n'ayant jamais été traités par des antirétroviraux, en échec virologique après avoir reçu 1400 mg de fosamprénavir associés à 200 mg de ritonavir une fois par jour, ou présentant une réplication virale persistante, aucune résistance virale génotypique ou phénotypique à l'amprénavir n'a été retrouvée (étude APV30002). Un pourcentage significativement plus élevé de patients traités par le nelfinavir a développé des mutations primaires et/ou secondaires sur la protéase [nelfinavir: 27/54 (50%)] (p<0,001).
• -Expérience clinique
• +Efficacité clinique
• -La non-infériorité du fosamprénavir/ritonavir par rapport au nelfinavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients ayant une charge virale ARN VIH-1 <400 copies/ml après 48 semaines (critère d'évaluation principal). Dans l'analyse en ITT (rebond ou arrêt qualifié d'échec), 69% (221/322) des patients recevant du fosamprénavir associé au ritonavir ont atteint une charge virale ARN VIH-1 <400 copies/ml comparée à 68% (221/327) des patients recevant du nelfinavir.
• -À la 48e semaine, le taux plasmatique médian d'ARN VIH-1 a diminué respectivement de 3,1 log10 copies/ml et 3,0 log10 copies/ml dans les volets Telzir/ritonavir et nelfinavir.
• +La non-infériorité du fosamprénavir/ritonavir par rapport au nelfinavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients ayant une charge virale ARN VIH-1 <400 copies/ml après 48 semaines (critère d'évaluation principal). Dans l'analyse en ITT (rebond ou arrêt qualifié d'échec), 69% (221/322) des patients recevant du fosamprénavir associé au ritonavir ont atteint une charge virale ARN VIH-1 <400 copies/ml comparée à 68% (221/327) des patients recevant du nelfinavir. À la 48e semaine, le taux plasmatique médian d'ARN VIH-1 a diminué respectivement de 3,1 log10 copies/ml et 3,0 log10 copies/ml dans les volets Telzir / ritonavir et nelfinavir.
• -Les données précédentes démontrent qu'une seule prise par jour de fosamprénavir (1400 mg), associé au ritonavir (200 mg), chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, présente une efficacité comparable à celle du nelfinavir, administré en deux prises par jour. Toutefois, la preuve de l'efficacité dans cette population de patients ne se base que sur une seule étude ouverte versus nelfinavir. Une autre étude clinique est prévue pour renforcer cette preuve de l'efficacité. Aussi, par prudence, pour une prise en charge thérapeutique optimale de cette population, une posologie d'une administration biquotidienne de fosamprénavir/ritonavir permettant une augmentation des concentrations résiduelles d'amprénavir est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +Les données précédentes démontrent qu'une seule prise par jour de fosamprénavir (1400 mg), associé au ritonavir (200 mg), chez des patients n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux, présente une efficacité comparable à celle du nelfinavir, administré en deux prises par jour. Toutefois, la preuve de l'efficacité dans cette population de patients ne se base que sur une seule étude ouverte versus nelfinavir. Une autre étude clinique est prévue pour renforcer cette preuve de l'efficacité. Aussi, par prudence, pour une prise en charge thérapeutique optimale de cette population, l'administration biquotidienne de fosamprénavir/ritonavir permettant une augmentation des concentrations résiduelles d'amprénavir est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Dans cette étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement associé antérieur comprenant un inhibiteur de protéase (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1'000 copies/ml après au moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN VIH-1 suivie d'un rebond ≥1'000 copies/ml). Cependant, seuls 65% des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion.
• +Dans cette étude, tous les patients étaient en échappement virologique après un traitement associé antérieur comprenant un inhibiteur de protéase (échec défini par une charge virale ARN VIH-1 jamais inférieure à 1000 copies/ml après au moins 12 semaines consécutives de traitement, ou par une suppression initiale de la charge virale ARN VIH-1 suivie d'un rebond ≥1000 copies/ml). Cependant, seuls 65% des patients recevaient un traitement comprenant un IP à l'inclusion.
• -Légende:
• -FPV/RTV BID: fosamprénavir avec ritonavir 2×/jour,
• -LPV/RTV BID: lopinavir/ritonavir 2×/jour.
• +Légende: FPV/RTV BID: fosamprénavir avec ritonavir 2 fois par jour, LPV/RTV BID: lopinavir/ritonavir 2 fois par jour
• +Grossesse
• +Le fosamprénavir a été évalué dans le cadre de l'Antiretroviral Pregnancy Registry auprès de 162 femmes, pendant la grossesse et le post-partum. Il y a eu 146 naissances vivantes; 125 expositions pendant le premier trimestre de la grossesse et 36 expositions pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse; 4 cas de malformations congénitales ont été rapportés chez les enfants nés vivants. Il n'existe cependant pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte et la sécurité d'emploi du fosamprénavir n'est pas établie pendant la grossesse chez l'être humain.
• +Sécurité et efficacité en pédiatrie
• -Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des INTIs a été évalué chez des enfants et adolescents n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.
• +Le fosamprénavir en comprimé ou suspension buvable potentialisé par le ritonavir et associé avec des INTI a été évalué chez des enfants et adolescents n'ayant jamais été traités par des inhibiteurs de protéase et chez des enfants et adolescents ayant été prétraités par des inhibiteurs de protéase.
• -Dans l'étude APV29005 ont été recrutés 25 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour (Telzir suspension n'est plus autorisée) ou le schéma posologique de l'adulte en comprimés) et 29 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevaient un traitement selon le schéma posologique de l'adulte). Globalement, 27 (50%) n'avaient jamais été traités par un IP, dont 9 n'avaient jamais été traités par des antirétroviraux et 27 (50%) avaient été prétraités par un IP. L'exposition préalable aux INTIs était importante, avec une durée médiane de 421 semaines chez les sujets n'ayant jamais été traités par IP et de 389 semaines chez les sujets prétraités par IP. La durée médiane d'exposition préalable aux IP était de 239 semaines. Les patients avaient à l'inclusion une médiane de 4,6 log10 copies/ml d'ARN VIH-1 (dont 33% avaient plus de 100'000 copies/ml à l'inclusion) et un pourcentage médian de CD4+ de 18% (dont 39% avaient moins de 15% de CD4+ à l'inclusion).
• +Dans l'étude APV29005 ont été recrutés 25 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour (Telzir suspension n'est plus autorisée) ou le schéma posologique de l'adulte en comprimés) et 29 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevait un traitement selon le schéma posologique de l'adulte). Globalement, 27 (50%) n'avaient jamais été traités par un IP, dont 9 n'avaient jamais été traités par des antirétroviraux et 27 (50%) avaient été prétraités par un IP. L'exposition préalable aux INTI était importante, avec une durée médiane de 421 semaines chez les sujets n'ayant jamais été traités par IP et de 389 semaines chez les sujets prétraités par IP. La durée médiane d'exposition préalable aux IP était de 239 semaines. Les patients avaient à l'inclusion une médiane de 4,6 log10 copies/ml d'ARN VIH-1 (dont 33% avaient plus de 100'000 copies/ml à l'inclusion) et un pourcentage médian de CD4+ de 18% (dont 39% avaient moins de 15% de CD4+ à l'inclusion).
• -6-11 ans (N=25) Début de l'étude 0/25 0/25
• -Semaine 2 3/25 (12%) 0/25
• -Semaine 4 7/25 (28%) 0/25
• -Semaine 8 10/25 (40%) 2/25 (8%)
• -Semaine 12 12/25 (48%) 6/25 (24%)
• -Semaine 16 12/25 (48%) 9/25 (36%)
• -Semaine 24 14/25 (56%) 11/25 (44%)
• -Semaine 36 14/25 (56%) 11/25 (44%)
• -Semaine 48 14/25 (56%) 11/25 (44%)
• -12-18 ans (N=29) Début de l'étude 0/29 0/29
• -Semaine 2 4/29 (14%) 0/29
• -Semaine 4 13/29 (45%) 4/29 (14%)
• -Semaine 8 20/29 (69%) 6/29 (21%)
• -Semaine 12 24/29 (83%) 9/29 (31%)
• -Semaine 16 24/29 (83%) 11/29 (38%)
• -Semaine 24 24/29 (83%) 13/29 (45%)
• -Semaine 36 23/29 (79%) 18/29 (62%)
• -Semaine 48 21/29 (72%) 20/29 (69%)
• +6 – 11 ans (N=25) Début de l'étude 0 / 25 0 / 25
• +Semaine 2 3 / 25 (12%) 0 / 25
• +Semaine 4 7 / 25 (28%) 0 / 25
• +Semaine 8 10 / 25 (40%) 2 / 25 (8%)
• +Semaine 12 12 / 25 (48%) 6 / 25 (24%)
• +Semaine 16 12 / 25 (48%) 9 / 25 (36%)
• +Semaine 24 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• +Semaine 36 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• +Semaine 48 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• +12 – 18 ans (N=29) Début de l'étude 0 / 29 0 / 29
• +Semaine 2 4 / 29 (14%) 0 / 29
• +Semaine 4 13 / 29 (45%) 4 / 29 (14%)
• +Semaine 8 20 / 29 (69%) 6 / 29 (21%)
• +Semaine 12 24 / 29 (83%) 9 / 29 (31%)
• +Semaine 16 24 / 29 (83%) 11 / 29 (38%)
• +Semaine 24 24 / 29 (83%) 13 / 29 (45%)
• +Semaine 36 23 / 29 (79%) 18 / 29 (62%)
• +Semaine 48 21 / 29 (72%) 20 / 29 (69%)
• -Grossesse
• -Le fosamprénavir a été évalué dans le cadre de l’Antiretroviral Pregnancy Registry auprès de 162 femmes, pendant la grossesse et le post-partum. Il y a eu 146 naissances vivantes; 125 expositions pendant le premier trimestre de la grossesse et 36 expositions pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse; 4 cas de malformations congénitales ont été rapportés chez les enfants nés vivants. Il n’existe cependant pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte et la sécurité d’emploi du fosamprénavir n’est pas établie pendant la grossesse chez l’être humain.
• -Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et quasi intégralement hydrolysé en amprénavir et en un phosphate anorganique. La transformation du fosamprénavir en amprénavir semble intervenir surtout dans l'épithélium intestinal.
• +Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et quasi intégralement hydrolysé en amprénavir et en un phosphate anorganique avant d'atteindre la circulation systémique. La transformation du fosamprénavir en amprénavir semble intervenir surtout dans l'épithélium intestinal.
• -Le pic des concentrations plasmatiques d'amprénavir est atteint environ 2 heures après administration unique de fosamprénavir. Les valeurs de l'ASC du fosamprénavir représentent moins de 1% par rapport à celles observées avec l'amprénavir. Chez l'homme, la biodisponibilité absolue du fosamprénavir n'a pas été établie.
• +Le pic des concentrations plasmatiques d'amprénavir est atteint environ 2 heures après administration unique de fosamprénavir. Les valeurs de l'ASC du fosamprénavir représentent généralement moins de 1% par rapport à celles observées avec l'amprénavir. Chez l'homme, la biodisponibilité absolue du fosamprénavir n'a pas été établie.
• -Après administration orale répétée de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir (100 mg deux fois par jour), l'amprénavir est rapidement absorbé avec une Cmax plasmatique moyenne d'amprénavir à l'état d'équilibre de 6,08 µg/ml (IC 95% [5,38-6,86]), atteinte approximativement 1,5 heures (Tmax) après administration (moyenne géométrique (IC 95%). La Cmin (trough) des concentrations plasmatiques en amprénavir à l'état d'équilibre est de 2,12 µg/ml (1,77 à 2,54) en moyenne géométrique, l'ASC0-τ étant de 39,6 h•µg/ml (34,5 à 45,3).
• -Dans une étude comparative réalisée chez des sujets, le fosamprénavir (FPV) (700 mg 2×/jour sur 14 jours), administré avec ou sans ritonavir (RTV), a été comparé à l'amprénavir (APV) (600 mg 2×/jour), avec ou sans ritonavir (100 mg 2×/jour). Cela a permis d'établir les courbes suivantes des taux plasmatiques d'amprénavir, représentant tant la relation entre l'amprénavir et le fosamprénavir que l'effet obtenu par l'administration supplémentaire du ritonavir:
• +Après administration orale répétée de fosamprénavir (700 mg deux fois par jour) et de ritonavir (100 mg deux fois par jour), l'amprénavir a été rapidement absorbé avec une Cmax plasmatique moyenne d'amprénavir à l'état d'équilibre de 6,08 µg/ml (IC à 95% [5,38-6,86]), atteinte approximativement 1,5 heure (Tmax) après administration (moyenne géométrique (IC à 95%). La Cmin (trough) plasmatique de l'amprénavir à l'état d'équilibre a été de 2,12 µg/ml (1,77 à 2,54) en moyenne géométrique, l'ASC0-τ étant de 39,6 h•µg/ml (34,5 à 45,3).
• +Dans une étude comparative réalisée chez des sujets, le fosamprénavir (FPV) (700 mg 2 fois par jour sur 14 jours), administré avec ou sans ritonavir (RTV), a été comparé à l'amprénavir (APV) (600 mg 2 fois par jour), avec ou sans ritonavir (100 mg 2 fois par jour). Cela a permis d'établir les courbes suivantes des taux plasmatiques d'amprénavir, représentant tant la relation entre l'amprénavir et le fosamprénavir que l'effet obtenu par l'administration supplémentaire du ritonavir:
• -L'administration de fosamprénavir sous forme de comprimés avec un repas riche en graisses (repas riche en graisses standard: 967 kcal, 67 grammes de lipides, 33 grammes de protéines, 58 grammes de glucides) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques (Cmax ou ASC) comparée à la prise à jeun de cette forme galénique. La prise des comprimés avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation significative du t½ (+29,6%) et du tmax (32,6%). Les comprimés filmés de Telzir peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• +L'administration de fosamprénavir sous forme de comprimés avec un repas riche en graisses (repas riche en graisses standard: 967 kcal, 67 grammes de lipides, 33 grammes de protéines, 58 grammes de glucides) n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques (Cmax ou ASC) de l'amprénavir comparée à la prise à jeun de cette forme galénique. La prise des comprimés avec un repas riche en graisses a entraîné une augmentation significative du t½ (+29,6%) et du tmax (32,6%). Les comprimés pelliculés de Telzir peuvent être pris pendant ou en dehors des repas.
• -Après administration de Telzir, le volume apparent de distribution d'amprénavir est d'environ 430 litres (6 l/kg pour un poids corporel de 70 kg), laissant supposer un large volume de distribution avec une libre pénétration de l'amprénavir dans les tissus à partir de la circulation systémique. Cette valeur est diminuée d'environ 40% lorsque Telzir est coadministré avec le ritonavir, probablement en raison d'une augmentation de la biodisponibilité de l'amprénavir.
• +Après administration de Telzir, le volume apparent de distribution de l'amprénavir est d'environ 430 litres (6 l/kg pour un poids corporel de 70 kg), laissant supposer un large volume de distribution avec une libre pénétration de l'amprénavir dans les tissus à partir de la circulation systémique. Cette valeur est diminuée d'environ 40% lorsque Telzir est coadministré avec le ritonavir, probablement en raison d'une augmentation de la biodisponibilité de l'amprénavir.
• -Après administration de Telzir, la demi-vie d'élimination de l'amprénavir est de 7,7 heures. Lorsque Telzir est administré conjointement avec le ritonavir, la demi-vie de l'amprénavir augmente, atteignant 15 à 23 heures.
• +Après administration de Telzir, la demi-vie d'élimination de l'amprénavir est de 7,7 heures. Lorsque Telzir est administré conjointement avec le ritonavir, la demi-vie d'élimination de l'amprénavir augmente, atteignant 15 à 23 heures.
• -Cinétique dans des situations cliniques particulières:
• -Pédiatrie:
• -Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC(0-24) plasmatique d'amprénavir inférieure de 20%, une Cmax inférieure de 23% et une Cmin inférieure de 20%. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=9) recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour avaient une ASC(0-24) supérieure de 26% et une Cmax et une Cmin similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.
• -L'étude APV20002 est une étude de phase II de 48 semaines, en ouvert, destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale du fosamprénavir avec ou sans ritonavir chez des enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans. Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, il a été observé dans un sous-groupe de 5 sujets âgés de 6 mois à moins de 24 mois recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 45/7 mg/kg deux fois par jour que malgré une augmentation d'un facteur 5 des doses de fosamprénavir et de ritonavir sur la base d'une posologie en mg/kg, l'ASC(0-τ) plasmatique d'amprenavir était inférieure d'environ 48%, la Cmax de 26% et la Cτ de 29% chez les enfants. Aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants de moins de 2 ans et Telzir en association avec le ritonavir est déconseillé dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• -Patients âgés
• -La pharmacocinétique du fosamprénavir en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• -Troubles de la fonction rénale
• -Les patients atteints de troubles de la fonction rénale n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques. Moins de 1% de la dose thérapeutique d'amprénavir administrée est éliminé sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale du ritonavir est également négligeable. L'influence des troubles de la fonction rénale sur l'élimination de l'amprénavir et du ritonavir devrait donc être minimale.
• -Insuffisants hépatiques
• -Le fosamprénavir est une pro-drogue qui est transformée en amprénavir actif chez l'être humain. Le métabolisme hépatique constitue la principale voie d'élimination de l'amprénavir et du ritonavir.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Troubles de la fonction hépatique
• +Le fosamprénavir est une prodrogue qui est transformée en amprénavir actif chez l'être humain. Le métabolisme hépatique constitue la principale voie d'élimination de l'amprénavir et du ritonavir.
• -Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), l’administration d’une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour, a entraîné une diminution de 19% de la Cmax plasmatique d’amprénavir, une diminution de 23% de l’ASC(0-Τ) et une diminution de 38% de la CΤ, mais une CΤ d’amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• -Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l’ajustement de la posologie du ritonavir, la Cmax du ritonavir, la concentration plasmatique moyenne (Cavg) et la CΤ du ritonavir ont été augmentées de 64%, 40% et 38% respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• +Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour, a entraîné une diminution de 19% de la Cmax plasmatique d'amprénavir, une diminution de 23% de l'ASC(0-τ) et une diminution de 38% de la Cτ, mais une Cτ d'amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l'ajustement de la posologie du ritonavir, la Cmax du ritonavir, la concentration plasmatique moyenne (Cavg) et la Cτ du ritonavir ont été augmentées de 64%, 40% et 38% respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• +Troubles de la fonction rénale
• +Les patients atteints de troubles de la fonction rénale n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques. Moins de 1% de la dose thérapeutique d'amprénavir administrée est éliminé sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale du ritonavir est également négligeable. L'influence des troubles de la fonction rénale sur l'élimination de l'amprénavir et du ritonavir devrait donc être minimale.
• +Patients âgés
• +La pharmacocinétique du fosamprénavir en association avec le ritonavir n'a pas été étudiée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
• +Enfants et adolescents:
• +Dans une étude clinique étudiant la pharmacocinétique du fosamprénavir chez des enfants et adolescents infectés par le VIH, huit sujets âgés de 12 à 18 ans ont reçu la dose adulte standard de fosamprénavir comprimé, 700 mg deux fois par jour (associé au ritonavir à la dose de 100 mg deux fois par jour). Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, les sujets âgés de 12 à 18 ans avaient une ASC(0-24) plasmatique d'amprénavir inférieure de 20%, une Cmax inférieure de 23% et une Cmin inférieure de 20%. Les enfants âgés de 6 à 11 ans (n=9) recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour avaient une ASC(0-24) supérieure de 26% et une Cmax et une Cmin similaires comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour.
• +L'étude APV20002 est une étude de phase II de 48 semaines, en ouvert, destinée à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antivirale du fosamprénavir avec ou sans ritonavir chez des enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans. Comparé aux données historiques obtenues chez les adultes ayant reçu le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 700/100 mg deux fois par jour, il a été observé dans un sous-groupe de 5 sujets âgés de 6 mois à moins de 24 mois recevant le fosamprénavir/ritonavir à la dose de 45/7 mg/kg deux fois par jour que malgré une augmentation d'un facteur 5 environ des doses de fosamprénavir et de ritonavir sur la base d'une posologie en mg/kg, l'ASC(0-τ) plasmatique du fosamprénavir était inférieure d'environ 48%, la Cmax de 26% et la Cτ de 29% chez les enfants. Aucune recommandation de posologie ne peut être faite chez les enfants de moins de 2 ans et Telzir en association avec le ritonavir est déconseillé dans cette population (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• +
• -La pharmacocinétique de l’amprénavir (APV) a été évaluée chez des femmes enceintes traitées par FPV/RTV 700/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre (n=6) ou le troisième trimestre (n=9) de la grossesse et pendant le post-partum. L’exposition à l’APV a été inférieure de 25-35% pendant la grossesse. Les moyennes géométriques de l’APV (IC à 95%) et les taux de Cmin étaient de 1,31 (0,97; 1,77) pour le deuxième trimestre, de 1,34 (0,95; 1,89) pour le troisième trimestre et de 2,03 (1,46; 2,83) μg/ml pour le post-partum. Ces valeurs étaient situées dans la plage des valeurs observées chez les patientes non enceintes recevant différents schémas thérapeutiques contenant FPV/RTV. Un passage transplacentaire faible à modéré a été observé. Cette conclusion a reposé sur le ratio des moyennes par moindres carrés (IC à 95%) de la concentration sanguine de l’APV dans le cordon ombilical du fœtus sur la concentration dans le plasma maternel périphérique de 0,27 (0,24; 0,30).
• +La pharmacocinétique de l'amprénavir (APV) a été évaluée chez des femmes enceintes traitées par FPV/RTV 700/100 mg deux fois par jour pendant le deuxième trimestre (n=6) ou le troisième trimestre (n=9) de la grossesse et pendant le post-partum. L'exposition à l'APV a été inférieure de 25-35% pendant la grossesse. Les moyennes géométriques de l'APV (IC à 95%) et les taux de Cmin étaient de 1,31 (0,97; 1,77) pour le deuxième trimestre, de 1,34 (0,95; 1,89) pour le troisième trimestre et de 2,03 (1,46; 2,83) μg/ml pour le post-partum. Ces valeurs étaient situées dans la plage des valeurs observées chez les patientes non enceintes recevant différents schémas thérapeutiques contenant FPV/RTV. Un passage transplacentaire faible à modéré a été observé. Cette conclusion a reposé sur le ratio des moyennes par moindres carrés (IC à 95%) de la concentration sanguine de l'APV dans le cordon ombilical du fœtus sur la concentration dans le plasma maternel périphérique de 0,27 (0,24; 0,30).
• -La toxicité du fosamprénavir s’est révélée similaire à celle de l’amprénavir et est apparue pour des expositions plasmatiques à l’amprénavir inférieures à celles atteintes chez l’homme après traitement par l’association fosamprénavir/ritonavir aux doses recommandées.
• +La toxicité du fosamprénavir s'est révélée similaire à celle de l'amprénavir et est apparue pour des expositions plasmatiques à l'amprénavir inférieures à celles atteintes chez l'homme après traitement par l'association fosamprénavir/ritonavir aux doses recommandées.
• -Par ailleurs, une forte dépendance de l'absorption du fosamprénavir du pH a été observée chez le chien. Une diminution du pH gastrique s'est traduite par une biodisponibilité nettement plus importante après administration orale.
• -Toxicologie de reproduction
• -Au cours des études de toxicité sur la reproduction, réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la fertilité des mâles n'a pas été affectée. Cependant, chez les femelles gravides, une diminution du poids de l'utérus, du nombre de corps jaunes ovariens et des sites d'implantation utérins a été observée. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryo-fœtal. Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté. Chez le lapin, l'exposition systémique après l'administration d'une dose élevée s'est révélée être seulement 0,3 fois supérieure à celle retrouvée chez l'homme après l'administration de la dose clinique maximale. La toxicité de l'amprénavir sur le développement n'a, par conséquent, pas pu être totalement déterminée. Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement physique et fonctionnel ainsi qu'une diminution de la croissance ont été observées chez les jeunes rats. Le taux de survie des jeunes rats a été diminué. De plus, une diminution du nombre de sites d'implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées lorsque les jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.
• -
• +Par ailleurs, une forte dépendance de l'absorption du fosamprénavir au pH a été observée chez le chien. Une diminution du pH gastrique s'est traduite par une biodisponibilité nettement plus importante après administration orale.
• -Dans le cadre d'études de carcinogénicité à long terme, le fosamprénavir a été administré par voie orale pendant une durée allant jusqu'à 104 semaines à une posologie de 250, 400 ou 600 mg/kg PC/jour à des souris et à une posologie de 300, 825 ou 2250 mg/kg PC/jour à des rats. Les expositions atteintes à ces dosages ont correspondu à 0,1 à 0,3 fois (chez la souris) ou à 0,3 à 0,7 fois (chez le rat) l'exposition humaine à une dose quotidienne de 1400 mg de fosamprénavir et de 200 mg de ritonavir. Il en a résulté une augmentation de la fréquence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires à toutes les posologies chez les souris mâles et une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes folliculaires de la thyroïde à toutes les posologies chez le rat mâle et aux posologies de 825 et 2250 mg/kg PC/jour chez le rat femelle. La portée des résultats hépatocellulaires chez les rongeurs est incertaine pour l'être humain. Cependant, il ne ressort aucun élément des études cliniques ou des rapports d'expérience plaidant en faveur d'une significativité clinique de ces résultats. Dans les études avec administration répétée de fosamprénavir chez le rat, les effets ont ressemblé à ceux d'une induction enzymatique entraînant une prédisposition aux néoplasmes thyroïdiens chez le rat, mais non chez l'être humain. Par ailleurs, les autres effets également constatés seulement chez le rat ont été une hyperplasie cellulaire interstitielle aux posologies de 825 et 2250 mg/kg PC/jour et des adénocarcinomes de l'endomètre utérin à une posologie de 2250 mg/kg PC/jour. L'incidence des résultats positifs dans l'endomètre a été faiblement supérieure à celle chez les contrôles, mais a été dans la fourchette normale pour les rats femelles. La portée des résultats sur les adénocarcinomes de l'endomètre utérin chez le rat est incertaine mais il ne ressort des études cliniques ou les rapports d'expérience aucun élément plaidant en faveur d'une significativité clinique de ces résultats.
• +Dans le cadre d'études de carcinogénicité à long terme, le fosamprénavir a été administré par voie orale pendant une durée allant jusqu'à 104 semaines à une posologie de 250, 400 ou 600 mg/kg PC/jour à des souris et à une posologie de 300, 825 ou 2250 mg/kg PC/jour à des rats. Les expositions atteintes à ces dosages ont correspondu à 0,1 à 0,3 fois (chez la souris) ou à 0,3 à 0,7 fois (chez le rat) l'exposition humaine à une dose quotidienne de 1400 mg de fosamprénavir et de 200 mg de ritonavir. Il en a résulté une augmentation de la fréquence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires à toutes les posologies chez les souris mâles et une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires et des carcinomes folliculaires de la thyroïde à toutes les posologies chez le rat mâle et aux posologies de 825 et 2250 mg/kg PC/jour chez le rat femelle. La portée des résultats hépatocellulaires chez les rongeurs est incertaine pour l'être humain. Cependant, il ne ressort aucun élément des études cliniques ou des rapports d'expérience plaidant en faveur d'une significativité clinique de ces résultats. Dans les études avec administration répétée de fosamprénavir chez le rat, les effets ont ressemblé à ceux d'une induction enzymatique entraînant une prédisposition aux néoplasmes thyroïdiens chez le rat, mais non chez l'être humain. Par ailleurs, les autres effets également constatés seulement chez le rat ont été une hyperplasie cellulaire interstitielle aux posologies de 825 et 2250 mg/kg PC/jour et des adénocarcinomes de l'endomètre utérin à une posologie de 2250 mg/kg PC/jour. L'incidence des résultats positifs dans l'endomètre a été faiblement supérieure à celle chez les contrôles, mais a été dans la fourchette normale pour les rats femelles. La portée des résultats sur les adénocarcinomes de l'endomètre utérin chez le rat est incertaine, mais il ne ressort des études cliniques ou les rapports d'expérience aucun élément plaidant en faveur d'une significativité clinique de ces résultats.
• +Toxicité sur la reproduction
• +Au cours des études de toxicité sur la reproduction, réalisées avec le fosamprénavir chez le rat, la fertilité des mâles n'a pas été affectée. Cependant, chez les femelles gravides, une diminution du poids de l'utérus, du nombre de corps jaunes ovariens et des sites d'implantation utérins a été observée. Chez les rates et les lapines gravides, aucun effet majeur n'a été observé sur le développement embryo-fœtal. Toutefois, le nombre d'avortements a été augmenté. Chez le lapin, l'exposition systémique après l'administration d'une dose élevée s'est révélée être seulement 0,3 fois supérieure à celle retrouvée chez l'homme après l'administration de la dose clinique maximale. La toxicité de l'amprénavir sur le développement n'a, par conséquent, pas pu être totalement déterminée. Chez les rats exposés au fosamprénavir avant et après la naissance, des anomalies du développement physique et fonctionnel ainsi qu'une diminution de la croissance ont été observées chez les jeunes rats. Le taux de survie des jeunes rats a été diminué. De plus, une diminution du nombre de sites d'implantation par portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées lorsque les jeunes rats ont été accouplés une fois leur maturité atteinte.
• +
• -Conservation
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage. Conserver les comprimés bien fermés, à moins de 30 °C et hors de portée des enfants.
• +Stabilité
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Conserver le récipient bien fermé, au-dessous de 30 °C et hors de portée des enfants.
• -Comprimés filmés: 56707 (Swissmedic).
• +56707 (Swissmedic).
• -Comprimés filmés à 700 mg: flacon de 60 comprimés (A)
• +Comprimés pelliculés à 700 mg: flacon de 60 comprimés, A
• -Janvier 2019.
• +Septembre 2019.