• -Fosamprenavir (sous forme de fosamprénavir calcique).
• +Fosamprenavir (sous forme de fosamprénavir calcique)
• -Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (correspond à 0,08 mg de sodium par comprimé), povidone (K30), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre.
• -Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer (III) (E172).
• +Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (correspond à 0,08 mg de sodium par comprimé), povidone (K30), stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre
• +Pelliculage: hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer (III) (E172)
• +
• -Les patients doivent être informés que le traitement par Telzir, comme les autres traitements antirétroviraux, n'éradique pas le VIH. La survenue d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible. Les traitements antirétroviraux disponibles, y compris Telzir, n'ont pas démontré leur capacité à prévenir la transmission par voie sexuelle ou par voie sanguine du VIH. Les précautions appropriées doivent donc être maintenues.
• +Les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
• -Eruptions/réactions cutanées:
• +Eruptions / réactions cutanées:
• -Lors de la coadministration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d'interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer, car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4. Aussi est-il nécessaire de consulter l'intégralité de l'information professionnelle du ritonavir avant d'instaurer un traitement par Telzir et le ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase.
• -De plus, l'amprénavir (métabolite actif du fosamprénavir) et le ritonavir, sont tous deux principalement métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, tous les médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l'activité du cytochrome CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir et du ritonavir. De la même façon, l'administration de fosamprénavir avec le ritonavir peut également modifier les paramètres pharmacocinétiques d'autres substances actives qui suivent cette même voie métabolique.
• +Lors de la coadministration de fosamprénavir avec le ritonavir, le profil d'interaction médicamenteuse du ritonavir peut prédominer, car le ritonavir est un inhibiteur plus puissant du CYP3A4. Aussi est-il nécessaire de consulter l'intégralité de l'information professionnelle du ritonavir avant d'instaurer un traitement par Telzir et le ritonavir. Le ritonavir est également un inhibiteur du CYP2D6, mais dans une moindre mesure que pour le CYP3A4. Le ritonavir est un inducteur des cytochromes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 et de la glucuronyl transférase. De plus, l'amprénavir (métabolite actif du fosamprénavir) et le ritonavir, sont tous deux principalement métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome CYP3A4. Par conséquent, tous les médicaments qui utilisent cette même voie métabolique ou qui modifient l'activité du cytochrome CYP3A4 peuvent entraîner des modifications des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir et du ritonavir. De la même façon, l'administration de fosamprénavir avec le ritonavir peut également modifier les paramètres pharmacocinétiques d'autres substances actives qui suivent cette même voie métabolique.
• +
• +
• -Substrats du CYP3A4 avec un spectre thérapeutique étroit
• +- Substrats du CYP3A4 avec un spectre thérapeutique étroit
• -Substrats du CYP2D6 avec un spectre thérapeutique étroit
• +- Substrats du CYP2D6 avec un spectre thérapeutique étroit
• -Rifampicine
• +- Rifampicine
• -Millepertuis (Hypericum perforatum)
• +- Millepertuis (Hypericum perforatum)
• -Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
• +- Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase
• -Effet de Telzir sur d'autres médicaments
• +Effet de TELZIR sur d'autres médicaments
• -Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• +- Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
• -Inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse
• +- Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse
• -Inhibiteurs de protéase
• -Lopinavir/ritonavir: Aucune recommandation ne peut être émise en cas de coadministration de Telzir/ritonavir avec lopinavir/ritonavir. Une surveillance étroite est cependant conseillée, car la tolérance et l'efficacité de cette association ne sont pas connues. La Cmax, l'ASC et la Cmin du lopinavir sont augmentées de respectivement 30%, 37% et 52% lorsque l'association lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour) est administrée avec 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et 100 mg de ritonavir deux fois par jour, durant deux semaines. La Cmax, l'ASC et la Cmin de l'amprénavir sont diminuées de respectivement 58%, 63% et 65%.
• +- Inhibiteurs de protéase
• +Lopinavir / ritonavir: Aucune recommandation ne peut être émise en cas de coadministration de Telzir/ritonavir avec lopinavir/ritonavir. Une surveillance étroite est cependant conseillée, car la tolérance et l'efficacité de cette association ne sont pas connues. La Cmax, l'ASC et la Cmin du lopinavir sont augmentées de respectivement 30%, 37% et 52% lorsque l'association lopinavir/ritonavir (400 mg / 100 mg deux fois par jour) est administrée avec 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour et 100 mg de ritonavir deux fois par jour, durant deux semaines. La Cmax, l'ASC et la Cmin de l'amprénavir sont diminuées de respectivement 58%, 63% et 65%.
• -Tipranavir/Ritonavir: Aucune étude d'interaction n'a été réalisée à ce jour avec le fosamprénavir et le tipranavir. Toutefois, la Cmax, l'ASC et la Cmin plasmatique de l'amprénavir ont été diminuées resp. de 39%, 44% et 55% lorsque le tipranavir/ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) a été administré pendant deux semaines en même temps que l'amprénavir/ritonavir (500 mg/100 mg deux fois par jour). La Cmax, l'ASC et la Cmin du tipranavir sont restées inchangées. Aucune recommandation posologique ne peut être faite concernant l'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir et de tipranavir/ritonavir. C'est pourquoi l'association de fosamprénavir et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• +Tipranavir / Ritonavir: Aucune étude d'interaction n'a été réalisée à ce jour avec le fosamprénavir et le tipranavir. Toutefois, la Cmax, l'ASC et la Cmin plasmatique de l'amprénavir ont été diminuées resp. de 39%, 44% et 55% lorsque le tipranavir/ritonavir (600 mg/100 mg deux fois par jour) a été administré pendant deux semaines en même temps que l'amprénavir/ritonavir (500 mg/100 mg deux fois par jour). La Cmax, l'ASC et la Cmin du tipranavir sont restées inchangées. Aucune recommandation posologique ne peut être faite concernant l'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir et de tipranavir/ritonavir. C'est pourquoi l'association de fosamprénavir et de tipranavir/ritonavir n'est pas recommandée.
• -Inhibiteurs d'intégrase:
• +- Inhibiteurs d'intégrase:
• -Dolutégravir: La co-administration de fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour et de dolutégravir 50 mg une fois par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'amprénavir. L'ASC(0-t), la Cmax et la Cτ du dolutégravir étaient réduites respectivement de 35%, 24% et 49% lors de l'association avec le fosamprénavir/ritonavir. Sur la base des données sur les corrélations entre l'exposition et la réponse clinique, aucun ajustement de la dose de fosamprénavir ou de dolutégravir n'est recommandé. Des précautions sont nécessaires et une surveillance étroite est recommandée lorsque cette association est administrée chez les patients avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase.
• -Médicaments anti-hépatite C:
• +Dolutégravir: La co-administration de fosamprénavir/ritonavir 700/100 mg deux fois par jour et de dolutégravir 50 mg une fois par jour n'a pas modifié la pharmacocinétique de l'amprénavir. L'ASC (0-t), la Cmax et la Cτ du dolutégravir étaient réduites respectivement de 35%, 24% et 49% lors de l'association avec le fosamprénavir/ritonavir. Sur la base des données sur les corrélations entre l'exposition et la réponse clinique, aucun ajustement de la dose de fosamprénavir ou de dolutégravir n'est recommandé. Des précautions sont nécessaires et une surveillance étroite est recommandée lorsque cette association est administrée chez les patients avec une résistance aux inhibiteurs d'intégrase.
• +- Médicaments anti-hépatite C:
• -Antagonistes du CCR5:
• +- Antagonistes du CCR5:
• -Antibiotiques/antifongiques:
• +Antibiotiques / antifongiques:
• -Kétoconazole/itraconazole: L'administration concomitante de fosamprénavir à 700 mg associé au ritonavir à 100 mg deux fois par jour conjointement avec le kétoconazole à 200 mg une fois par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du kétoconazole de 25% tout en augmentant les ASC(0-τ) jusqu'au 2,69e des valeurs observées lors de la prise journalière unique de 200 mg de kétoconazole seul. La Cmax, l'ASC et la Cmin de l'amprénavir sont restées inchangées. Il est déconseillé d'administrer de fortes doses de kétoconazole ou d'itraconazole (>200 mg/jour) en association avec Telzir et le ritonavir.
• +Kétoconazole / itraconazole: L'administration concomitante de fosamprénavir à 700 mg associé au ritonavir à 100 mg deux fois par jour conjointement avec le kétoconazole à 200 mg une fois par jour a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) du kétoconazole de 25% tout en augmentant les ASC(0-τ) jusqu'au 2,69e des valeurs observées lors de la prise journalière unique de 200 mg de kétoconazole seul. La Cmax, l'ASC et la Cmin de l'amprénavir sont restées inchangées. Il est déconseillé d'administrer de fortes doses de kétoconazole ou d'itraconazole (>200 mg/ jour) en association avec Telzir et le ritonavir.
• -Effet d'autres médicaments sur Telzir
• -Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques d'amprénavir en cas de coadministration avec Telzir
• -Médicaments réduisant l'acidité gastrique (antiacides, inhibiteurs des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons): Une dépendance de l'absorption de la prodrogue fosamprénavir de l'acidité a été mise en évidence dans des études précliniques et cliniques. En cas de coadministration d'une dose unique de 1400 mg de fosamprénavir avec une dose unique de 30 ml de suspension d'un antiacide (équivalent à 2,75 g d'hydroxyde d'aluminium et 1,8 g d'hydroxyde de magnésium), l'ASC et la Cmax de l'amprénavir ont diminué respectivement de 18% et 35%, alors que la Cmin (C 12 h) a été comparable. Des études de «dose multiple» réalisées avec les antiacides ne sont pas disponibles. Lors d'une utilisation de Telzir en même temps que des médicaments réduisant l'acidité gastrique, une élévation du pH intragastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de fosamprénavir. Telzir ne doit pas être pris au même moment que ces médicaments, mais 2 h avant ou 1 h après la prise de ces médicaments.
• +- Effet d'autres médicaments sur TELZIRMédicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques d'amprénavir en cas de coadministration avec Telzir
• +Médicaments réduisant l'acidité gastrique (antiacides, inhibiteurs des récepteurs H2, inhibiteurs de la pompe à protons):
• +Une dépendance de l'absorption de la prodrogue fosamprénavir de l'acidité a été mise en évidence dans des études précliniques et cliniques. En cas de coadministration d'une dose unique de 1400 mg de fosamprénavir avec une dose unique de 30 ml de suspension d'un antiacide (équivalent à 2,75 g d'hydroxyde d'aluminium et 1,8 g d'hydroxyde de magnésium), l'ASC et la Cmax de l'amprénavir ont diminué respectivement de 18% et 35%, alors que la Cmin (C 12h) a été comparable. Des études de «dose multiple» réalisées avec les antiacides ne sont pas disponibles. Lors d'une utilisation de Telzir en même temps que des médicaments réduisant l'acidité gastrique, une élévation du pH intragastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de fosamprénavir. Telzir ne doit pas être pris au même moment que ces médicaments, mais 2 h avant ou 1 h après la prise de ces médicaments.
• -Après une administration répétée d'ésoméprazole 20 mg une fois par jour au même moment que la dose matinale de fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour, la pharmacocinétique de l'ésoméprazole à l'état d'équilibre n'a pas été influencée. La coadministration d'ésoméprazole 20 mg une fois par jour avec le fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour a entraîné une réduction significative de l'ASC plasmatique de l'amprénavir à 90,7% (84,3 à 97,7%). La Cmax de l'amprénavir a baissé de façon non significative à 95,3% (86,4 à 105%) et la Cmin a baissé de façon non significative à 92,7% (84,5 à 102%) (traitement de référence: fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg deux fois par jour sans traitement concomitant).
• +Après une administration répétée d'ésoméprazole 20 mg une fois par jour au même moment que la dose matinale de fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour, la pharmacocinétique de l'ésoméprazole à l'état d'équilibre n'a pas été influencée. La coadministration d'ésoméprazole 20 mg une fois par jour avec le fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour a entraîné une réduction significative de l'ASC plasmatique de l'amprénavir à 90,7% (84,3 à 97,7%). La Cmax de l'amprénavir a baissé de façon non significative à 95,3% (86,4 à 105%) et la Cmin a baissé de façon non significative à 92,7% (84,5 à 102%) (traitement de référence: fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg deux fois par jour sans traitement concomitant).
• -Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas de coadministration avec Telzir
• +- Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en cas de coadministration avec Telzir
• -Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être diminués en cas de coadministration avec Telzir:
• -Méthadone: L'administration simultanée de fosamprénavir à 700 mg et de ritonavir à 100 mg 2 fois par jour avec la méthadone une fois par jour (≤200 mg), poursuivie sur 14 jours, a réduit de 18% et de 21% respectivement l'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère (R-) actif de méthadone. La Cmin de la méthadone R a été réduite de 11%, le tmax étant ralenti de 1,75 h. L'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère S inactif de méthadone se sont trouvées réduites de 43% chacune. La Cmin de la méthadone S a été réduite de 41%, le tmax étant ralenti de 0,85 h. Les comparaisons historiques à l'appui, la méthadone ne semble pas modifier la pharmacocinétique plasmatique de l'amprénavir. Sur la base de ces données, un ajustement posologique n'est pas nécessaire lorsque le fosamprénavir avec le ritonavir est administré en même temps que la méthadone. Pour plus de sûreté, les patients devraient être surveillés, afin de détecter d'éventuels symptômes de sevrage.
• -Paroxétine: La Cmax et l'ASC de la paroxétine étaient diminuées de 51% et 55% respectivement lorsque la paroxétine était administrée chez des volontaires sains à la dose de 20 mg, une fois par jour, en association avec fosamprénavir 700 mg/ritonavir 100 mg, deux fois par jour pendant 10 jours. Le mécanisme de cette interaction reste inconnu. Selon des données comparatives existantes, les paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir n'étaient pas modifiés par la paroxétine. Par conséquent, si la paroxétine est coadministrée avec du Telzir et du ritonavir, il est recommandé d'ajuster la dose de paroxétine en fonction de l'effet antidépresseur évalué cliniquement. De plus, les patients déjà traités avec une dose stable de paroxétine et qui commencent un traitement associant Telzir et ritonavir doivent être surveillés sur la base de la réponse au traitement antidépresseur.
• +- Médicaments dont les taux plasmatiques peuvent être diminués en cas de coadministration avec Telzir:
• +Méthadone: L'administration simultanée de fosamprénavir à 700 mg et de ritonavir à 100 mg 2x jour avec la méthadone une fois par jour (≤200 mg), poursuivie sur 14 jours, a réduit de 18% et de 21% respectivement l'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère (R-) actif de méthadone. La Cmin de la méthadone R a été réduite de 11%, le tmax étant ralenti de 1,75 h. L'ASC(0-τ) et la Cmax de l'énantiomère S inactif de méthadone se sont trouvées réduites de 43% chacune. La Cmin de la méthadone S a été réduite de 41%, le tmax étant ralenti de 0,85 h. Les comparaisons historiques à l'appui, la méthadone ne semble pas modifier la pharmacocinétique plasmatique de l'amprénavir. Sur la base de ces données, un ajustement posologique n'est pas nécessaire lorsque le fosamprénavir avec le ritonavir est administré en même temps que la méthadone. Pour plus de sûreté, les patients devraient être surveillés, afin de détecter d'éventuels symptômes de sevrage.
• +Paroxétine: La Cmax et l'ASC de la paroxétine étaient diminuées de 51% et 55% respectivement lorsque la paroxétine était administrée chez des volontaires sains à la dose de 20 mg, une fois par jour, en association avec fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg, deux fois par jour pendant 10 jours. Le mécanisme de cette interaction reste inconnu. Selon des données comparatives existantes, les paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir n'étaient pas modifiés par la paroxétine. Par conséquent, si la paroxétine est coadministrée avec du Telzir et du ritonavir, il est recommandé d'ajuster la dose de paroxétine en fonction de l'effet antidépresseur évalué cliniquement. De plus, les patients déjà traités avec une dose stable de paroxétine et qui commencent un traitement associant Telzir et ritonavir doivent être surveillés sur la base de la réponse au traitement antidépresseur.
• -Stéroïdes: L'administration simultanée de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour + 100 mg de ritonavir deux fois par jour et de Brevinor® (éthinylestradiol (EE) 0,035 mg/noréthistérone (NE) 0,5 mg) une fois par jour a diminué l'ASC(0-τ) plasmatique et la Cmax de l'EE resp. de 37% et 28%, ainsi que l'ASC(0-τ), la Cmax et la Cτ du NE resp. de 34%, 38% et 26%. L'administration simultanée de Brevinor n'a pas entraîné de modification significative des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir à l'état d'équilibre; toutefois, l'ASC(0-τ) et la Cmax du ritonavir ont augmenté de 45% et 63% par rapport aux données historiques chez des femmes traitées par fosamprénavir/ritonavir seul. Outre la diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux, l'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir et de Brevinor a provoqué une augmentation cliniquement significative des taux de transaminases chez 22% (7/32) des volontaires saines, ce qui doit être considéré comme un indice d'atteinte hépatocellulaire. Il est donc recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à des méthodes contraceptives alternatives, non hormonales (préservatifs), car la contraception peut être diminuée (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Stéroïdes: L'administration simultanée de 700 mg de fosamprénavir deux fois par jour + 100 mg de ritonavir deux fois par jour et de Brevinor® (éthinylestradiol (EE) 0,035 mg / noréthistérone (NE) 0,5 mg) une fois par jour a diminué l'ASC(0-τ) plasmatique et la Cmax de l'EE resp. de 37% et 28%, ainsi que l'ASC(0-τ), la Cmax et la Cτ du NE resp. de 34%, 38% et 26%. L'administration simultanée de Brevinor® n'a pas entraîné de modification significative des paramètres pharmacocinétiques de l'amprénavir à l'état d'équilibre; toutefois, l'ASC(0-τ) et la Cmax du ritonavir ont augmenté de 45% et 63% par rapport aux données historiques chez des femmes traitées par fosamprénavir/ritonavir seul. Outre la diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux, l'administration simultanée de fosamprénavir/ritonavir et de Brevinor® a provoqué une augmentation cliniquement significative des taux de transaminases chez 22% (7/32) des volontaires saines, ce qui doit être considéré comme un indice d'atteinte hépatocellulaire. Il est donc recommandé aux femmes en âge de procréer d'avoir recours à des méthodes contraceptives alternatives, non hormonales (préservatifs), car la contraception peut être diminuée (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, allaitement
• -La sécurité du fosamprénavir a été étudiée chez 755 patients de plus de 18 ans au cours d'essais cliniques contrôlés de phases II et III. Deux études pivotales de phase III ont permis d'établir la sécurité de l'administration de fosamprénavir associé à de faibles doses de ritonavir: APV30002 (n = 322) réalisée chez des patients naïfs de traitement antirétroviral et recevant 1400 mg de fosamprénavir une fois par jour en association avec 200 mg de ritonavir, dans le cadre d'une trithérapie incluant l'abacavir et la lamivudine; APV30003 réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et recevant du fosamprénavir en association avec le ritonavir, soit en une prise par jour (1400 mg/200 mg) (n = 106), soit en deux prises par jour (700 mg/100 mg) (n = 106), en association avec deux inhibiteurs actifs de la transcriptase inverse (ITI).
• +La sécurité du fosamprénavir a été étudiée chez 755 patients de plus de 18 ans au cours d'essais cliniques contrôlés de phases II et III. Deux études pivotales de phase III ont permis d'établir la sécurité de l'administration de fosamprénavir associé à de faibles doses de ritonavir: APV30002 (n = 322) réalisée chez des patients naïfs de traitement antirétroviral et recevant 1400 mg de fosamprénavir une fois par jour en association avec 200 mg de ritonavir, dans le cadre d'une trithérapie incluant l'abacavir et la lamivudine; APV30003 réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et recevant du fosamprénavir en association avec le ritonavir, soit en une prise par jour (1400 mg / 200 mg) (n = 106), soit en deux prises par jour (700 mg / 100 mg) (n = 106), en association avec deux inhibiteurs actifs de la transcriptase inverse (ITI).
• -Ci-après, les effets indésirables sont listés par système MedDRA, classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000) et très rares (<1/10'000), y compris les cas isolés.
• +Ci-après, les effets indésirables sont listés par système MedDRA, classe d'organe et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000) et très rares (<1/10 000), y compris les cas isolés.
• -Très fréquents: hypercholestérolémie (11%) (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Fréquents: Hypertriglycéridémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Très fréquents: hypercholestérolémie (11%) (voir «Mises en garde et précautions»)
• +Fréquents: Hypertriglycéridémie (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Fréquents: céphalées, vertiges, paresthésie orale.
• +Fréquents: céphalées, vertiges, paresthésie orale
• -Occasionnels: infarctus du myocarde.
• +Occasionnels: infarctus du myocarde
• -Très fréquents: diarrhée (13%).
• -Fréquents: selles molles, nausées, vomissements, douleurs abdominales.
• +Très fréquents: diarrhée (13%)
• +Fréquents: selles molles, nausées, vomissements, douleurs abdominales
• -Fréquents: éruption cutanée (voir le texte ci-dessous «Eruptions/réactions cutanées»).
• -Occasionnels: angio-œdème (œdème de Quincke).
• -Rares: syndrome de Stevens-Johnson.
• -Éruptions/réactions cutanées: Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculo-papuleuses, avec ou sans prurit, peuvent apparaître pendant le traitement. Elles disparaissent en général spontanément sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par l'association fosamprénavir/ritonavir. Des éruptions cutanées sévères ou compromettant le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalées chez moins de 1% des patients inclus dans le programme de développement clinique. L'association fosamprénavir/ritonavir doit être supprimée de façon définitive à l'apparition d'une éruption cutanée grave ou d'une éruption cutanée modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Fréquents: éruption cutanée (voir le texte ci-dessous «Eruptions / réactions cutanées»)
• +Occasionnels: angio-œdème (œdème de Quincke)
• +Rares: syndrome de Stevens-Johnson
• +Éruptions / réactions cutanées:Des éruptions cutanées érythémateuses ou maculo-papuleuses, avec ou sans prurit, peuvent apparaître pendant le traitement. Elles disparaissent en général spontanément sans qu'il soit nécessaire d'arrêter le traitement par l'association fosamprénavir/ritonavir. Des éruptions cutanées sévères ou compromettant le pronostic vital, dont le syndrome de Stevens-Johnson, ont été signalées chez moins de 1% des patients inclus dans le programme de développement clinique. L'association fosamprénavir/ritonavir doit être supprimée de façon définitive à l'apparition d'une éruption cutanée grave ou d'une éruption cutanée modérée associée à des symptômes systémiques ou à une atteinte muqueuse (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Occasionnels: calculs urinaires.
• +Occasionnels: calculs urinaires
• -Fréquents: fatigue.
• +Fréquents: fatigue
• -Très fréquents: élévation des triglycérides (11%).
• +Très fréquents: élévation des triglycérides (11%)
• -La non-infériorité du fosamprénavir/ritonavir par rapport au nelfinavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients ayant une charge virale ARN VIH-1 <400 copies/ml après 48 semaines (critère d'évaluation principal). Dans l'analyse en ITT (rebond ou arrêt qualifié d'échec), 69% (221/322) des patients recevant du fosamprénavir associé au ritonavir ont atteint une charge virale ARN VIH-1 <400 copies/ml comparée à 68% (221/327) des patients recevant du nelfinavir. À la 48e semaine, le taux plasmatique médian d'ARN VIH-1 a diminué respectivement de 3,1 log10 copies/ml et 3,0 log10 copies/ml dans les volets Telzir / ritonavir et nelfinavir.
• +La non-infériorité du fosamprénavir/ritonavir par rapport au nelfinavir a été démontrée sur la base du pourcentage de patients ayant une charge virale ARN VIH-1< 400 copies/ml après 48 semaines (critère d'évaluation principal). Dans l'analyse en ITT (rebond ou arrêt qualifié d'échec), 69% (221 / 322) des patients recevant du fosamprénavir associé au ritonavir ont atteint une charge virale ARN VIH-1< 400 copies/ml comparée à 68% (221 / 327) des patients recevant du nelfinavir. À la 48e semaine, le taux plasmatique médian d'ARN VIH-1 a diminué respectivement de 3,1 log10 copies/ml et 3,0 log10 copies/ml dans les volets Telzir / ritonavir et nelfinavir.
• -Dans une étude randomisée ouverte (APV30003), réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP), l'association fosamprénavir/ritonavir (700/100 mg deux fois par jour ou 1400/200 mg une fois par jour) n'a pas démontré sa non-infériorité au lopinavir/ritonavir en ce qui concerne la suppression virale du taux plasmatique de l'ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la courbe moins la valeur initiale (AAUCMB ) sur les 48 semaines de traitement (critère d'évaluation principal). Les résultats étaient en faveur du volet lopinavir/ritonavir, comme détaillés ci-dessous.
• +Dans une étude randomisée ouverte (APV30003), réalisée chez des patients prétraités par inhibiteurs de protéase et en échec virologique (d'un ou deux IP), l'association fosamprénavir/ritonavir (700 / 100 mg deux fois par jour ou 1400 / 200 mg une fois par jour) n'a pas démontré sa non-infériorité au lopinavir/ritonavir en ce qui concerne la suppression virale du taux plasmatique de l'ARN VIH-1 mesurée par l'aire moyenne sous la courbe moins la valeur initiale (AAUCMB ) sur les 48 semaines de traitement (critère d'évaluation principal). Les résultats étaient en faveur du volet lopinavir/ritonavir, comme détaillés ci-dessous.
• - Analyse observée FPV/RTV BID Analyse observée LPV/RTV BID Analyse observée Différence moyenne
• -Strate de charge virale plasmatique ARN VIH-1 N=107 N=103 (97.5% KI)
• -Moyenne (n) Moyenne (n) FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID
• -1000-10'000 copies/ml -1.53 (41) -1.43 (43) -0.104 (-0.550, 0.342)
• ->10'000-100'000 copies/ml -1.59 (45) -1.81 (46) 0.216 (-0.213, 0.664)
• ->100'000 copies/ml -1.38 (19) -2.61 (14) 1.232 (0.512, 1.952)
• -Population totale -1.53 (105) -1.76 (103) 0.244 (-0.047, 0.536)
• +Strate de charge virale plasmatique ARN VIH-1 Analyse observée FPV/RTV BID N=107 Moyenne (n) Analyse observée LPV/RTV BID N=103 Moyenne (n) Analyse observée Différence moyenne (97,5% KI) FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID
• +1000 – 10 000 copies/ml -1,53 (41) -1,43 (43) -0,104 (-0,550, 0,342)
• +> 10 000 – 100 000 copies/ml -1,59 (45) -1,81 (46) 0,216 (-0,213, 0,664)
• +> 100 000 copies /ml -1,38 (19) -2,61 (14) 1,232 (0,512, 1,952)
• +Population totale -1,53 (105) -1,76 (103) 0,244 (-0,047, 0,536)
• -Concernant le pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable, les résultats ont montré une tendance en faveur du volet lopinavir/ritonavir: 58% dans le volet fosamprénavir/ritonavir, deux fois par jour versus 61% dans le volet lopinavir/ritonavir (ARN VIH-1 plasmatique <400 copies/ml) ou 46% versus 50% (ARN VIH-1 plasmatique <50 copies/ml) à la 48e semaine (critère d'évaluation secondaire) dans l'analyse en intention de traiter (RD=F).
• -Chez les patients avec une charge virale élevée à l'inclusion (>100'000 copies/ml), 7/14 (50%) des patients dans le groupe lopinavir/ritonavir et 6/19 (32%) des patients dans le groupe fosamprénavir/ritonavir avaient une charge virale indétectable (seuil à 400 copies/ml).
• +Concernant le pourcentage de patients ayant une charge virale indétectable, les résultats ont montré une tendance en faveur du volet lopinavir/ritonavir: 58% dans le volet fosamprénavir/ritonavir, deux fois par jour versus 61% dans le volet lopinavir/ritonavir (ARN VIH-1 plasmatique < 400 copies/ml) ou 46% versus 50% (ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml) à la 48e semaine (critère d'évaluation secondaire) dans l'analyse en intention de traiter (RD=F).
• +Chez les patients avec une charge virale élevée à l'inclusion (> 100 000 copies/ml), 7/14 (50%) des patients dans le groupe lopinavir/ritonavir et 6/19 (32%) des patients dans le groupe fosamprénavir/ritonavir avaient une charge virale indétectable (seuil à 400 copies/ml).
• -Dans l'étude APV29005 ont été recrutés 25 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour (Telzir suspension n'est plus autorisée) ou le schéma posologique de l'adulte en comprimés) et 29 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevait un traitement selon le schéma posologique de l'adulte). Globalement, 27 (50%) n'avaient jamais été traités par un IP, dont 9 n'avaient jamais été traités par des antirétroviraux et 27 (50%) avaient été prétraités par un IP. L'exposition préalable aux INTI était importante, avec une durée médiane de 421 semaines chez les sujets n'ayant jamais été traités par IP et de 389 semaines chez les sujets prétraités par IP. La durée médiane d'exposition préalable aux IP était de 239 semaines. Les patients avaient à l'inclusion une médiane de 4,6 log10 copies/ml d'ARN VIH-1 (dont 33% avaient plus de 100'000 copies/ml à l'inclusion) et un pourcentage médian de CD4+ de 18% (dont 39% avaient moins de 15% de CD4+ à l'inclusion).
• +Dans l'étude APV29005 ont été recrutés 25 patients âgés de 6 à 11 ans (dont la majorité recevait un traitement fosamprénavir/ritonavir à la dose de 18/3 mg/kg deux fois par jour (Telzir suspension n'est plus autorisée) ou le schéma posologique de l'adulte en comprimés) et 29 patients âgés de 12 à 18 ans (dont la majorité recevait un traitement selon le schéma posologique de l'adulte). Globalement, 27 (50%) n'avaient jamais été traités par un IP, dont 9 n'avaient jamais été traités par des antirétroviraux et 27 (50%) avaient été prétraités par un IP. L'exposition préalable aux INTI était importante, avec une durée médiane de 421 semaines chez les sujets n'ayant jamais été traités par IP et de 389 semaines chez les sujets prétraités par IP. La durée médiane d'exposition préalable aux IP était de 239 semaines. Les patients avaient à l'inclusion une médiane de 4,6 log10 copies/ml d'ARN VIH-1 (dont 33% avaient plus de 100 000 copies/ml à l'inclusion) et un pourcentage médian de CD4+ de 18% (dont 39% avaient moins de 15% de CD4+ à l'inclusion).
• -APV29005: Aperçu des répondeurs avec un ARN VIH-1 plasmatique <400 copies/ml et <50 copies/ml dans la population ITT (E) (TLVR)
• -Groupe d'âge Moment de l'étude Évolution des répondeurs ARN VIH-1 plasmatique <400 copies/ml Évolution des répondeurs ARN VIH-1 plasmatique <50 copies/ml
• +APV29005: Aperçu des répondeurs avec un ARN VIH-1 plasmatique < 400 copies/ml et < 50 copies/ml dans la population ITT (E) (TLVR)
• +Groupe d'âge Moment de l'étude Évolution des répondeurs ARN VIH-1 plasmatique < 400 copies/ml Évolution des répondeurs ARN VIH-1 plasmatique < 50 copies/ml
• -Semaine 2 3 / 25 (12%) 0 / 25
• -Semaine 4 7 / 25 (28%) 0 / 25
• -Semaine 8 10 / 25 (40%) 2 / 25 (8%)
• -Semaine 12 12 / 25 (48%) 6 / 25 (24%)
• -Semaine 16 12 / 25 (48%) 9 / 25 (36%)
• -Semaine 24 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• -Semaine 36 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• -Semaine 48 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• + Semaine 2 3 / 25 (12%) 0 / 25
• + Semaine 4 7 / 25 (28%) 0 / 25
• + Semaine 8 10 / 25 (40%) 2 / 25 (8%)
• + Semaine 12 12 / 25 (48%) 6 / 25 (24%)
• + Semaine 16 12 / 25 (48%) 9 / 25 (36%)
• + Semaine 24 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• + Semaine 36 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• + Semaine 48 14 / 25 (56%) 11 / 25 (44%)
• -Semaine 2 4 / 29 (14%) 0 / 29
• -Semaine 4 13 / 29 (45%) 4 / 29 (14%)
• -Semaine 8 20 / 29 (69%) 6 / 29 (21%)
• -Semaine 12 24 / 29 (83%) 9 / 29 (31%)
• -Semaine 16 24 / 29 (83%) 11 / 29 (38%)
• -Semaine 24 24 / 29 (83%) 13 / 29 (45%)
• -Semaine 36 23 / 29 (79%) 18 / 29 (62%)
• -Semaine 48 21 / 29 (72%) 20 / 29 (69%)
• + Semaine 2 4 / 29 (14%) 0 / 29
• + Semaine 4 13 / 29 (45%) 4 / 29 (14%)
• + Semaine 8 20 / 29 (69%) 6 / 29 (21%)
• + Semaine 12 24 / 29 (83%) 9 / 29 (31%)
• + Semaine 16 24 / 29 (83%) 11 / 29 (38%)
• + Semaine 24 24 / 29 (83%) 13 / 29 (45%)
• + Semaine 36 23 / 29 (79%) 18 / 29 (62%)
• + Semaine 48 21 / 29 (72%) 20 / 29 (69%)
• -Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et quasi intégralement hydrolysé en amprénavir et phosphate anorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l'épithélium intestinal. L'amprénavir est essentiellement métabolisé par le foie, moins de 1% étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L'amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. Le métabolisme de l'amprénavir est inhibé par le ritonavir, inhibition intervenant par le CYP3A4 et provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de l'amprénavir. De plus, l'amprénavir est également un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de coadministration avec Telzir/ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• +Après administration orale, le fosamprénavir est rapidement et quasi intégralement hydrolysé en amprénavir et phosphate anorganique au fur et à mesure de son absorption à travers l'épithélium intestinal. L'amprénavir est essentiellement métabolisé par le foie, moins de 1% étant éliminé sous forme inchangée dans les urines. L'amprénavir est métabolisé principalement par le cytochrome P450 3A4. Le métabolisme de l'amprénavir est inhibé par le ritonavir, inhibition intervenant par le CYP3A4 et provoquant une augmentation des concentrations plasmatiques de l'amprénavir. De plus, l'amprénavir est également un inhibiteur de l'enzyme CYP3A4, bien que cette activité soit moins importante que celle du ritonavir. Par conséquent, les médicaments inducteurs, inhibiteurs ou substrats du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence en cas de coadministration avec Telzir / ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
• -Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour, a entraîné une diminution de 19% de la Cmax plasmatique d'amprénavir, une diminution de 23% de l'ASC(0-τ) et une diminution de 38% de la Cτ, mais une Cτ d'amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l'ajustement de la posologie du ritonavir, la Cmax du ritonavir, la concentration plasmatique moyenne (Cavg) et la Cτ du ritonavir ont été augmentées de 64%, 40% et 38% respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir/100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• +Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de 10-13), l'administration d'une dose réduite de fosamprénavir de 300 mg deux fois par jour, associée à 100 mg de ritonavir une fois par jour, a entraîné une diminution de 19% de la Cmax plasmatique d'amprénavir, une diminution de 23% de l'ASC(0-τ) et une diminution de 38% de la Cτ, mais une Cτ d'amprénavir plasmatique libre similaire à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, malgré l'ajustement de la posologie du ritonavir, la Cmax du ritonavir, la concentration plasmatique moyenne (Cavg) et la Cτ du ritonavir ont été augmentées de 64%, 40% et 38% respectivement par rapport aux valeurs attendues chez les patients ayant une fonction hépatique normale et recevant le schéma posologique standard de 700 mg de fosamprénavir / 100 mg de ritonavir deux fois par jour.
• -Conserver le récipient bien fermé, au-dessous de 30 °C et hors de portée des enfants.
• +Conserver le récipient bien fermé, au-dessous de 30°C et hors de portée des enfants.
• -56707 (Swissmedic).
• +56'707 (Swissmedic)
• -ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.
• +ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee
• -Septembre 2019.
• +Juillet 2023