• -Quand un traitement oral n'est pas possible, Nexium i.v. est indiqué pour:
• +Nexium i.v. est indiqué, quand un traitement oral n'est pas possible, pour:
• -Les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés peuvent être traités par Nexium i.v. pendant 10 jours au maximum. Il faut passer au traitement oral le plus rapidement possible.
• +Les patients qui ne peuvent pas avaler de comprimés peuvent être traités par Nexium i.v. pendant 10 jours au maximum. Il convient de passer au traitement oral le plus rapidement possible.
• -Prévention de nouvelles hémorragies d'un ulcère gastrique ou duodénal hémorragique: Après une endoscopie thérapeutique lors d'un ulcère gastrique ou duodénal avec hémorragie aiguë, Nexium i.v. 40 à 80 mg est administré sous forme de perfusion rapide de 30 minutes, puis en perfusion continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures). Après le traitement parentéral, il convient d'administrer un traitement antiacide oral sous forme de comprimés d'ésoméprazole à raison de 40 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines.
• +Prévention de nouvelles hémorragies d'un ulcère gastrique ou duodénal hémorragique: Après une endoscopie thérapeutique lors d'un ulcère gastrique ou duodénal avec hémorragie aiguë, Nexium i.v. 40 à 80 mg est administré sous forme de perfusion brève de 30 minutes, puis en perfusion continue de 8 mg/h pendant 3 jours (72 heures). Après le traitement parentéral, il convient d'administrer un traitement antiacide oral sous forme de comprimés d'ésoméprazole à raison de 40 mg 1 fois par jour pendant 4 semaines.
• -Dose de 40 mg: Il faut injecter 5 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 20 mg: Il faut injecter 2,5 ml ou la moitié de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 10 mg: Il faut injecter 1,25 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 40 mg: Il convient d'injecter 5 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 20 mg: Il convient d'injecter 2,5 ml ou la moitié de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 10 mg: Il convient d' injecter 1,25 ml de la solution injectable reconstituée (8 mg/ml) en l'espace d'au moins 3 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 40 mg: Il faut administrer la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 20 mg: Il faut administrer la moitié de la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• -Dose de 10 mg: Il faut injecter un quart de la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 40 mg: Il convient d'administrer la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 20 mg: Il convient d'administrer la moitié de la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• +Dose de 10 mg: Il convient d'injecter un quart de la solution pour perfusion reconstituée en l'espace de 10 à 30 minutes, par voie intraveineuse.
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'altération de la fonction rénale. Faute d'expérience, il faut traiter avec prudence les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'altération de la fonction rénale. En raison du manque d'expérience, il convient de traiter avec prudence les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• -En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, il est inutile d'ajuster la posologie. En cas d'insuffisance hépatique sévère, il ne faut pas dépasser une dose journalière maximale de 20 mg de Nexium i.v. (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• +En cas d'insuffisance hépatique légère à modérée, il est inutile d'ajuster la posologie. En cas d'insuffisance hépatique sévère, il convient de ne pas dépasser une dose journalière maximale de 20 mg de Nexium i.v. (voir aussi «Pharmacocinétique»).
• -En présence de signes inquiétants, comme une perte de poids involontaire significative, des vomissements persistants, une dysphagie, une hématémèse ou un méléna et si on suspecte un ulcère gastrique, il convient d'en exclure le caractère malin avant l'instauration du traitement par Nexium i.v. Sans clarification préalable de la malignité, le traitement risque de masquer les symptômes et de retarder le diagnostic.
• +En présence de signes inquiétants, comme une perte de poids involontaire significative, des vomissements persistants, une dysphagie, une hématémèse ou un méléna et si un ulcère gastrique est suspecté, il convient d'en exclure le caractère malin avant l'instauration du traitement par Nexium i.v. Sans clarification préalable de la malignité, le traitement risque de masquer les symptômes et de retarder le diagnostic.
• -Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités pendant au moins trois mois, mais la majorité des cas pendant un an, par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole. Des manifestations sérieuses d'hypomagnésémie associées à des états d'épuisement, une tétanie, un délire, des convulsions, des vertiges et des arythmies ventriculaires peuvent survenir, mais elles peuvent aussi se développer de façon insidieuse et passer ainsi inaperçues. Après l'administration de magnésium et l'arrêt de la prise de l'IPP, l'hypomagnésémie s'est améliorée chez la plupart des patients affectés. Chez les patients devant recevoir un traitement prolongé ou prenant un IPP en association avec de la digoxine ou d'autres médicaments susceptibles de causer une hypomagnésémie (p.ex. diurétiques), le médecin doit envisager des contrôles périodiques des taux de magnésium au cours du traitement par l'IPP.
• +Une hypomagnésémie sévère a été rapportée chez des patients traités pendant au moins trois mois, mais dans la majorité des cas pendant un an, par des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) tels que l'ésoméprazole. Des manifestations sérieuses d'hypomagnésémie associées à des états d'épuisement, une tétanie, un délire, des convulsions, des vertiges et des arythmies ventriculaires peuvent survenir, mais elles peuvent aussi se développer de façon insidieuse et passer ainsi inaperçues. Après l'administration de magnésium et l'arrêt de la prise de l'IPP, l'hypomagnésémie s'est améliorée chez la plupart des patients affectés. Chez les patients devant recevoir un traitement prolongé ou prenant un IPP en association avec de la digoxine ou d'autres médicaments susceptibles de causer une hypomagnésémie (p.ex. diurétiques), le médecin doit envisager des contrôles périodiques des taux de magnésium au cours du traitement par l'IPP.
• +Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR)
• +Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR) telles que l'érythème polymorphe (EP), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET), la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou être mortelles, ont été rapportées dans de très rares cas en association avec un traitement par l'ésoméprazole.
• +Les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées sévères EP/SSJ/NET/DRESS et consulter leur médecin immédiatement s'ils les observent. L'ésoméprazole doit être immédiatement arrêté en cas de signes et symptômes de réactions cutanées sévères et une surveillance étroite/des soins médicaux supplémentaires doivent être assurés au besoin. Le traitement ne doit pas être repris chez les patients atteints d'EP/SSJ/NET/DRESS.
• +
• -Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est pratiquement « sans sodium ».
• -L'inhibition de l'acidité gastrique sous ésoméprazole ou sous un autre IPP peut provoquer une augmentation ou une réduction de l'absorption de médicaments dont l'absorption est influencée par le pH dans l'estomac. Comme en cas d'utilisation de médicaments qui réduisent l'acidité intragastrique, l'absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l'itraconazole ou l'erlotinib peut être réduite et l'absorption de médicaments tels que la digoxine peut être accrue au cours d'un traitement par l'ésoméprazole. Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine a conduit à une augmentation de 10% de la biodisponibilité de la digoxine (chez 2 sujets, l'augmentation a atteint jusqu'à 30%). L'ésoméprazole inhibe l'iso-enzyme CYP2C19, principale enzyme responsable de sa propre transformation métabolique. En conséquence, la concentration plasmatique de substances qui sont métabolisées par l'iso-enzyme CYP2C19, comme par exemple le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne etc., peut augmenter, ce qui peut exiger une réduction des doses. Lors de l'administration orale concomitante de 30 mg d'ésoméprazole et de diazépam, un substrat de l'iso-enzyme CYP2C19, on a observé une réduction de 45% de la clairance du diazépam. Il est peu vraisemblable que cette interaction soit cliniquement notable. Lors de l'administration orale concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et de phénytoïne à des épileptiques, les concentrations plasmatiques minimales de phénytoïne ont augmenté de 13%. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phénytoïne quand un traitement par l'ésoméprazole est instauré ou arrêté. Lors de l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole à des patients traités par la warfarine, la concentration plasmatique minimale de l'isomère R de la warfarine, moins actif, a certes légèrement augmenté, mais les temps de coagulation sont néanmoins restés à l'intérieur de la fourchette acceptable. Depuis la mise sur le marché, on a néanmoins signalé des cas d'augmentation cliniquement significative de l'INR sous traitement concomitant par la warfarine. Une surveillance étroite est recommandée au début et à la fin d'un traitement par la warfarine ou d'un traitement par d'autres dérivés de la coumarine. Tout comme l'ésoméprazole, l'oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude croisée, l'administration de 40 mg d'oméprazole chez des sujets sains a augmenté la Cmax et l'AUC du cilostazol de 18 et de 26% respectivement, et celles d'un métabolite actif du cilostazol de 29 et de 69% respectivement.
• -Chez des sujets sains, l'administration orale concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et de cisapride a provoqué une augmentation de 32% de l'AUC du cisapride avec un allongement de la demi-vie d'élimination de 31%, mais sans augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales. Après l'administration de cisapride seul, on a constaté un léger allongement de l'intervalle QTc mais ce phénomène ne s'accentue pas après la prise concomitante de cisapride et d'ésoméprazole. Des taux sériques accrus de tacrolimus ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante d'ésoméprazole et de tacrolimus. Les taux sériques de tacrolimus doivent être contrôlés au début ou à la fin du traitement à l'ésoméprazole. Chez certains patients, on a observé un taux accru de méthotrexate lors d'un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Chez les patients recevant du méthotrexate fortement dosé, il est recommandé de suspendre l'administration d'ésoméprazole. Des interactions entre l'oméprazole et des agents antirétroviraux ont été rapportées. La signification clinique et les mécanismes de ces interactions rapportées ne sont pas toujours connus. Un pH un pH accru dans l'estomac pendant un traitement à l'oméprazole peut éventuellement modifier l'absorption du médicament antirétroviral. D'autres mécanismes d'interaction possibles dépendent du CYP2C19. Pour certains agents antirétroviraux tels que l'atazanavir et le nelfinavir, on a rapporté des taux sériques réduits lors d'une administration concomitante d'oméprazole. Par conséquent, une telle association n'est pas recommandée. L'administration d'oméprazole (40 mg, 1 fois par jour) chez des sujets sains recevant en même temps de l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a entraîné une réduction considérable de l'exposition à l'atazanavir (réduction de l'AUC, de la Cmax et de la Cmin d'environ 75%). L'augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'influence de l'oméprazole sur l'exposition à l'atazanavir. Des taux sériques accrus ont été rapportés pour d'autres agents antirétroviraux, par exemple pour le saquinavir. Il existe aussi certains agents antirétroviraux dont le taux sérique reste inchangé lors d'une administration concomitante d'oméprazole. Sachant que l'oméprazole et l'ésoméprazole ont des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques similaires, une administration d'ésoméprazole en association avec un traitement aux agents antirétroviraux tels que l'atazanavir ou le nelfinavir n'est pas recommandée. Il est établi que l'ésoméprazole n'a pas d'effets cliniquement notables sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.
• +L'inhibition de l'acidité gastrique sous ésoméprazole ou sous un autre IPP peut provoquer une augmentation ou une réduction de l'absorption de médicaments dont l'absorption est influencée par le pH dans l'estomac. Comme en cas d'utilisation de médicaments qui réduisent l'acidité intragastrique, l'absorption de médicaments tels que le kétoconazole, l'itraconazole ou l'erlotinib peut être réduite et l'absorption de médicaments tels que la digoxine peut être accrue au cours d'un traitement par l'ésoméprazole. Chez des sujets sains, l'administration concomitante d'oméprazole (20 mg par jour) et de digoxine a conduit à une augmentation de 10% de la biodisponibilité de la digoxine (chez 2 sujets, l'augmentation a atteint jusqu'à 30%). L'ésoméprazole inhibe l'iso-enzyme CYP2C19, principale enzyme responsable de sa propre transformation métabolique. En conséquence, la concentration plasmatique de substances qui sont métabolisées par l'iso-enzyme CYP2C19, comme par exemple le diazépam, le citalopram, l'imipramine, la clomipramine, la phénytoïne etc., peut augmenter, ce qui peut exiger une réduction des doses. Lors de l'administration orale concomitante de 30 mg d'ésoméprazole et de diazépam, un substrat de l'iso-enzyme CYP2C19, on a observé une réduction de 45% de la clairance du diazépam. Il est peu vraisemblable que cette interaction soit cliniquement notable. Lors de l'administration orale concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et de phénytoïne à des épileptiques, les concentrations plasmatiques minimales de phénytoïne ont augmenté de 13%. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de phénytoïne quand un traitement par l'ésoméprazole est instauré ou arrêté. Lors de l'administration concomitante de 40 mg d'ésoméprazole à des patients traités par la warfarine, la concentration plasmatique minimale de l'isomère R de la warfarine, moins actif, a certes légèrement augmenté, mais les temps de coagulation sont néanmoins restés à l'intérieur de la fourchette acceptable. Depuis la mise sur le marché, on a néanmoins signalé des cas d'augmentation cliniquement significative de l'INR sous traitement concomitant par la warfarine. Une surveillance étroite est recommandée au début et à la fin d'un traitement par la warfarine ou d'un traitement par d'autres dérivés de la coumarine. Tout comme l'ésoméprazole, l'oméprazole est un inhibiteur du CYP2C19. Dans une étude croisée, l'administration de 40 mg d'oméprazole chez des sujets sains a augmenté la Cmax et l'ASC du cilostazol de 18 et de 26% respectivement, et celles d'un métabolite actif du cilostazol de 29 et de 69% respectivement.
• +Chez des sujets sains, l'administration orale concomitante de 40 mg d'ésoméprazole et de cisapride a provoqué une augmentation de 32% de l'ASC du cisapride avec un allongement de la demi-vie d'élimination de 31%, mais sans augmentation significative des concentrations plasmatiques maximales. Après l'administration de cisapride seul, on a constaté un léger allongement de l'intervalle QTc mais ce phénomène ne s'accentue pas après la prise concomitante de cisapride et d'ésoméprazole. Des taux sériques accrus de tacrolimus ont été rapportés lors d'une utilisation concomitante d'ésoméprazole et de tacrolimus. Les taux sériques de tacrolimus doivent être contrôlés au début ou à la fin du traitement à l'ésoméprazole. Chez certains patients, on a observé un taux accru de méthotrexate lors d'un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la pompe à protons. Chez les patients recevant du méthotrexate fortement dosé, il est recommandé de suspendre l'administration d'ésoméprazole. Des interactions entre l'oméprazole et des agents antirétroviraux ont été rapportées. La signification clinique et les mécanismes de ces interactions rapportées ne sont pas toujours connus. Un pH un pH accru dans l'estomac pendant un traitement à l'oméprazole peut éventuellement modifier l'absorption du médicament antirétroviral. D'autres mécanismes d'interaction possibles dépendent du CYP2C19. Pour certains agents antirétroviraux tels que l'atazanavir et le nelfinavir, on a rapporté des taux sériques réduits lors d'une administration concomitante d'oméprazole. Par conséquent, une telle association n'est pas recommandée. L'administration d'oméprazole (40 mg, 1 fois par jour) chez des sujets sains recevant en même temps de l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg a entraîné une réduction considérable de l'exposition à l'atazanavir (réduction de l'ASC, de la Cmax et de la Cmin d'environ 75%). L'augmentation de la dose d'atazanavir à 400 mg n'a pas compensé l'influence de l'oméprazole sur l'exposition à l'atazanavir. Des taux sériques accrus ont été rapportés pour d'autres agents antirétroviraux, par exemple pour le saquinavir. Il existe aussi certains agents antirétroviraux dont le taux sérique reste inchangé lors d'une administration concomitante d'oméprazole. Sachant que l'oméprazole et l'ésoméprazole ont des effets pharmacodynamiques et des propriétés pharmacocinétiques similaires, une administration d'ésoméprazole en association avec un traitement aux agents antirétroviraux tels que l'atazanavir ou le nelfinavir n'est pas recommandée. Il est établi que l'ésoméprazole n'a pas d'effets cliniquement notables sur la pharmacocinétique de l'amoxicilline ou de la quinidine.
• -L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clarithromycine (un inhibiteur du CYP3A4), à raison de 500 mg deux fois par jour, a provoqué un doublement de l'AUC de l'ésoméprazole. L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 comme par ex. le voriconazole peut provoquer plus que le doublement de la Cmax et de l'AUC de l'ésoméprazole. Toutefois, une adaptation posologique de l'ésoméprazole lors d'une posologie usuelle n'est pas nécessaire dans aucun de ces deux cas. Les médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent réduire le taux sérique d'ésoméprazole en augmentant le métabolisme de l'ésoméprazole.
• +L'ésoméprazole est métabolisé par le CYP2C19 et le CYP3A4. L'administration concomitante d'ésoméprazole et de clarithromycine (un inhibiteur du CYP3A4), à raison de 500 mg deux fois par jour, a provoqué un doublement de l'ASC de l'ésoméprazole. L'administration concomitante d'ésoméprazole et d'un inhibiteur combiné du CYP2C19 et du CYP3A4 comme par ex. le voriconazole peut provoquer plus que le doublement de la Cmax et de l'ASC de l'ésoméprazole. Toutefois, une adaptation posologique de l'ésoméprazole lors d'une posologie usuelle n'est nécessaire dans aucun de ces deux cas. Les médicaments inducteurs du CYP2C19 et/ou du CYP3A4 (par exemple rifampicine ou millepertuis [Hypericum perforatum]) peuvent réduire le taux sérique d'ésoméprazole en augmentant le métabolisme de l'ésoméprazole.
• -La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse. Des études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque fœtal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.
• +La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse. Des études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque fœtal, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte. Le risque potentiel pour l'humain n'est pas connu.
• -Très rares: Erythème polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique, lupus érythémateux cutané subaigu (LECS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• +Très rares: Erythème exsudatif polymorphe, syndrome de Stevens Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET), lupus érythémateux cutané subaigu (LECS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS).
• -Dans une étude multinationale ouverte avec randomisation, la sécurité et la pharmacocinétique ont été examinées chez 57 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans. Les données pharmacocinétiques étaient disponibles pour 50 patients. Dans cette étude de plusieurs jours, l'ésoméprazole a été administré une fois par jour. L'ésoméprazole a été bien toléré (voir «Pharmacocinétique»). Les résultats concernant la tolérance du médicament sont en accord avec le profil de sécurité connu de l'ésoméprazole. Aucun nouvel aspect de sécurité n'a été trouvé.
• +Dans une étude multinationale ouverte randomisée, la sécurité et la pharmacocinétique ont été examinées chez 57 patients pédiatriques âgés de 0 à 18 ans. Les données pharmacocinétiques étaient disponibles pour 50 patients. Dans cette étude de plusieurs jours, l'ésoméprazole a été administré une fois par jour. L'ésoméprazole a été bien toléré (voir «Pharmacocinétique»). Les résultats concernant la tolérance du médicament sont en accord avec le profil de sécurité connu de l'ésoméprazole. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été constaté.
• -Après l'administration orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole pendant 5 jours, le pH intragastrique est resté supérieur à 4 pendant en moyenne 13 ou 17 heures; chez des patients souffrant d'un reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique, cet effet a persisté pendant plus de 24 heures. Cet effet est indépendant de la voie d'administration de l'ésoméprazole (voie orale ou intraveineuse). Si on utilise l'aire située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, on constate, après administration orale, une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'AUC.
• +Après l'administration orale de 20 mg et 40 mg d'ésoméprazole pendant 5 jours, le pH intragastrique est resté supérieur à 4 pendant en moyenne 13 ou 17 heures; chez des patients souffrant d'un reflux gastro-œsophagien (RGO) symptomatique, cet effet a persisté pendant plus de 24 heures. Cet effet est indépendant de la voie d'administration de l'ésoméprazole (voie orale ou intraveineuse). Si on utilise l'aire située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) comme paramètre reflétant la concentration plasmatique, on constate, après administration orale, une relation entre l'inhibition de la sécrétion acide et l'ASC.
• -Sécurité et efficacité en pédiatrie
• +Sécurité et efficacité chez les patients pédiatriques
• -Après l'administration répétée de 40 mg d'ésoméprazole sous la forme d'une perfusion de 30 minutes, la concentration plasmatique maximale est de 7,5 μmol/l et l'AUC de 16,2 μmol/l × h. Après l'administration orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole, la Cmax est de 4,6 μmol/l et l'AUC de 12,6 μmol/l × h. Les concentrations plasmatiques sont similaires 2 à 3 heures après administration intraveineuse ou orale répétée.
• +Après l'administration répétée de 40 mg d'ésoméprazole sous la forme d'une perfusion de 30 minutes, la concentration plasmatique maximale est de 7,5 μmol/l et l'ASC de 16,2 μmol/l × h. Après l'administration orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole, la Cmax est de 4,6 μmol/l et l'ASC de 12,6 μmol/l × h. Les concentrations plasmatiques sont similaires 2 à 3 heures après administration intraveineuse ou orale répétée.
• -La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après l'administration d'une dose unique et d'environ 9 l/h après administration répétée. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 1,3 heure après l'administration intraveineuse ou orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) augmente après l'administration répétée d'ésoméprazole et cette augmentation est plus importante après administration orale qu'après administration intraveineuse. Cette augmentation est dose-dépendante et fait que la relation entre la dose et l'AUC n'est pas linéaire après administration répétée. Cette dépendance vis-à-vis du temps et de la dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage (seulement par voie orale) et de la clairance systémique (par voie i.v. et orale), diminution probablement provoquée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole lui-même et/ou son métabolite sulfone. L'ésoméprazole est complètement éliminé du plasma et ne s'accumule pas après administration intraveineuse ou orale aux posologies recommandées. Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion acide de l'estomac. Environ 80% d'une dose d'ésoméprazole administrée par voie orale sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites, le reste étant excrété dans les selles. Dans les urines, on retrouve moins de 1% de la substance inchangée.
• +La clairance plasmatique totale est d'environ 17 l/h après l'administration d'une dose unique et d'environ 9 l/h après administration répétée. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 1,3 heure après l'administration intraveineuse ou orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) augmente après l'administration répétée d'ésoméprazole et cette augmentation est plus importante après administration orale qu'après administration intraveineuse. Cette augmentation est dose-dépendante et fait que la relation entre la dose et l'ASC n'est pas linéaire après administration répétée. Cette dépendance au temps et à la dose est due à une diminution du métabolisme de premier passage (seulement par voie orale) et de la clairance systémique (par voie i.v. et orale), diminution probablement provoquée par une inhibition de l'enzyme CYP2C19 par l'ésoméprazole lui-même et/ou son métabolite sulfone. L'ésoméprazole est complètement éliminé du plasma et ne s'accumule pas après administration intraveineuse ou orale aux posologies recommandées. Les principaux métabolites de l'ésoméprazole n'ont pas d'effet sur la sécrétion acide de l'estomac. Environ 80% d'une dose d'ésoméprazole administrée par voie orale sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites, le reste étant excrété dans les selles. Dans les urines, on retrouve moins de 1% de la substance inchangée.
• -Chez environ 3% de la population, l'enzyme CYP2C19 n'est pas fonctionnelle et ces sujets sont donc appelés «métaboliseurs lents». Chez ces patients, c'est essentiellement l'enzyme CYP3A4 qui catalyse le métabolisme de l'ésoméprazole. Après administration orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour, on a constaté que la valeur moyenne de l'AUC était augmentée d'environ 100% chez les métaboliseurs lents, comparativement aux métaboliseurs rapides. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d'environ 60%. Des différences similaires ont été observées après l'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Cette observation n'a pas d'incidence pour la posologie de l'ésoméprazole.
• +Chez environ 3% de la population, l'enzyme CYP2C19 n'est pas fonctionnelle et ces sujets sont donc appelés «métaboliseurs lents». Chez ces patients, c'est essentiellement l'enzyme CYP3A4 qui catalyse le métabolisme de l'ésoméprazole. Après administration orale répétée de 40 mg d'ésoméprazole une fois par jour, on a constaté que la valeur moyenne de l'ASC était augmentée d'environ 100% chez les métaboliseurs lents, comparativement aux métaboliseurs rapides. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes étaient augmentées d'environ 60%. Des différences similaires ont été observées après l'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Cette observation n'a pas d'incidence pour la posologie de l'ésoméprazole.
• -Une étude multinationale ouverte avec randomisation a examiné la pharmacocinétique de doses répétées d'ésoméprazole. L'ésoméprazole a été administré, toujours sous forme d'injection de 3 minutes, à une population de 50 patients pédiatriques au total, âgés de 0 à 18 ans.
• -Le tableau ci-dessous montre les valeurs de l'AUC de l'ésoméprazole chez les enfants de 0 à 18 ans ainsi que les valeurs correspondantes chez les adultes ayant reçu de l'ésoméprazole à raison de 40 mg une fois par jour sous forme d'injection i.v. de 3 minutes.
• +Une étude multinationale ouverte randomisée a examiné la pharmacocinétique de doses répétées d'ésoméprazole. L'ésoméprazole a été administré, toujours sous forme d'injection de 3 minutes, à une population de 50 patients pédiatriques au total, âgés de 0 à 18 ans.
• +Le tableau ci-dessous montre les valeurs de l'ASC de l'ésoméprazole chez les enfants de 0 à 18 ans ainsi que les valeurs correspondantes chez les adultes ayant reçu de l'ésoméprazole à raison de 40 mg une fois par jour sous forme d'injection i.v. de 3 minutes.
• -Moyenne géométrique (domaine) AUC (µmol*h/l) 7,5 (4,5-20,5) 10,5 (4,5-22,2) 7,9 (2,9-16,6) 6,9 (3,5-10,9) 14,4 (7,2-42,3) 8,1 (4,7-15,9) 17,6 (13,1-19,8) 12,6 (4,8-21,7)
• +Moyenne géométrique (fourchette) ASC (µmol*h/l) 7,5 (4,5-20,5) 10,5 (4,5-22,2) 7,9 (2,9-16,6) 6,9 (3,5-10,9) 14,4 (7,2-42,3) 8,1 (4,7-15,9) 17,6 (13,1-19,8) 12,6 (4,8-21,7)
• -Après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la valeur moyenne de la surface située sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est plus élevée (d'environ 30%) chez la femme que chez l'homme. Toutefois, après administration répétée une fois par jour, on n'a plus constaté de différence entre les sexes. Des différences similaires ont été observées après l'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas d'incidence pour la posologie de l'ésoméprazole.
• +Après l'administration orale d'une dose unique de 40 mg d'ésoméprazole, la valeur moyenne de l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps est plus élevée (d'environ 30%) chez la femme que chez l'homme. Toutefois, après administration répétée une fois par jour, on n'a plus constaté de différence entre les sexes. Des différences similaires ont été observées après l'administration intraveineuse d'ésoméprazole. Ces observations n'ont pas d'incidence pour la posologie de l'ésoméprazole.
• -Le métabolisme de l'ésoméprazole peut être perturbé en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. Le taux de métabolisation est diminué en cas d'insuffisance hépatique sévère, ce qui a pour conséquence un doublement de l'AUC de l'ésoméprazole. C'est pourquoi il ne faut pas dépasser chez les patients souffrant d'un RGO une dose maximale de 20 mg, en cas d'insuffisance hépatique sévère. On ne dispose pas de données sur le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère et présentant un ulcère hémorragique. En cas d'administration une fois par jour, ni l'ésoméprazole ni ses principaux métabolites n'ont tendance à s'accumuler.
• +Le métabolisme de l'ésoméprazole peut être perturbé en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée. Le taux de métabolisation est diminué en cas d'insuffisance hépatique sévère, ce qui a pour conséquence un doublement de l'ASC de l'ésoméprazole. C'est pourquoi il ne faut pas dépasser chez les patients souffrant d'un RGO une dose maximale de 20 mg, en cas d'insuffisance hépatique sévère. On ne dispose pas de données sur le traitement de patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère et présentant un ulcère hémorragique. En cas d'administration une fois par jour, ni l'ésoméprazole ni ses principaux métabolites n'ont tendance à s'accumuler.
• -Les études précliniques – études classiques de toxicité après administration unique ou répétée, études de génotoxicité et études de la toxicité pour la reproduction – n'ont révélé aucun danger particulier pour l'homme. Des études menées chez l'animal après administration orale et après administration intraveineuse répétée d'ésoméprazole ont révélé quelques effets, le plus souvent légers. Toutefois, les doses intraveineuses très fortes ont induit une réaction toxique aiguë consistant en quelques anomalies brèves et non spécifiques touchant le système nerveux central. Ce phénomène semble plutôt lié à la Cmax qu'à l'AUC de l'ésoméprazole. Si on compare les valeurs de Cmax obtenues chez l'homme après l'injection d'une dose de 40 mg aux valeurs de Cmax auxquelles une réaction toxique aiguë a été constatée chez l'animal, on voit que la marge de sécurité est large (multiplication par au moins 6 pour la concentration plasmatique totale et par 20 pour la concentration plasmatique de la molécule libre). Les études de cancérogénicité menées chez des rats traités par le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Ces modifications constatées chez le rat sont la conséquence d'une hypergastrinémie importante et prolongée, secondaire à la diminution de la production d'acide gastrique. On les observe chez le rat après traitement prolongé par des inhibiteurs de la sécrétion acide.
• +Les études précliniques – études classiques de toxicité après administration unique ou répétée, études de génotoxicité et études de la toxicité pour la reproduction – n'ont révélé aucun danger particulier pour l'humain. Des études menées chez l'animal après administration orale et après administration intraveineuse répétée d'ésoméprazole ont révélé quelques effets, le plus souvent légers. Toutefois, les doses intraveineuses très fortes ont induit une réaction toxique aiguë consistant en quelques anomalies brèves et non spécifiques touchant le système nerveux central. Ce phénomène semble plutôt lié à la Cmax qu'à l'ASC de l'ésoméprazole. Si on compare les valeurs de Cmax obtenues chez l'humain après l'injection d'une dose de 40 mg aux valeurs de Cmax auxquelles une réaction toxique aiguë a été constatée chez l'animal, on voit que la marge de sécurité est large (multiplication par au moins 6 pour la concentration plasmatique totale et par 20 pour la concentration plasmatique de la molécule libre). Les études de cancérogénicité menées chez des rats traités par le mélange racémique ont montré une hyperplasie des cellules ECL gastriques et des tumeurs carcinoïdes. Ces modifications constatées chez le rat sont la conséquence d'une hypergastrinémie importante et prolongée, secondaire à la diminution de la production d'acide gastrique. On les observe chez le rat après traitement prolongé par des inhibiteurs de la sécrétion acide.
• -Une fois reconstituée, la solution pour perfusion ne s'autoconserve pas et ne contient d'ailleurs pas de conservateur. On a démontré qu'elle gardait sa stabilité physique et chimique «in use» pendant 12 heures. La solution reconstituée pour perfusion peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu'à 30 °C. Pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut utiliser la solution pour perfusion immédiatement après sa reconstitution et jeter le reste de solution inutilisé.
• +Une fois reconstituée, la solution pour perfusion ne s'autoconserve pas et ne contient d'ailleurs pas de conservateur. On a démontré qu'elle gardait sa stabilité physique et chimique en cours d'utilisation pendant 12 heures. La solution reconstituée pour perfusion peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu'à 30 °C. Pour des raisons d'ordre microbiologique, il convient d'utiliser la solution pour perfusion immédiatement après sa reconstitution et de jeter le reste de solution inutilisé.
• -La solution injectable prête à l'emploi s'autoconserve. On a démontré qu'elle conservait sa stabilité physique et chimique «in use» pendant 12 heures. La solution reconstituée peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu'à 30 °C. Les résidus de solution doivent être jetés.
• +La solution injectable prête à l'emploi s'autoconserve. On a démontré qu'elle conservait sa stabilité physique et chimique en cours d'utilisation pendant 12 heures. La solution reconstituée peut être conservée à la lumière artificielle, à une température allant jusqu'à 30 °C. Les restes de solution doivent être jetés.
• -Pour préparer une solution pour perfusion, dissoudre le contenu d'une ampoule de poudre lyophilisée dans jusqu'à 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%. La solution pour perfusion ainsi préparée est limpide et incolore à légèrement jaunâtre.
• +Pour préparer la solution pour perfusion, dissoudre le contenu d'une ampoule de poudre lyophilisée dans jusqu'à 100 ml de chlorure de sodium à 0,9%. La solution pour perfusion ainsi préparée est limpide et incolore à légèrement jaunâtre.
• -Ampoules de 40 mg de poudre lyophilisée: Boîtes de 1, 10 [B]
• +Ampoules de 40 mg de poudre lyophilisée: Boîtes de 1, 10 pièces [B]
• -Juillet 2021
• +Mai 2025