• -Busulfanum
• +Busulfanum.
• -N,N-Dimethylacetamidum, Macrogolum 400
• +N,N-Dimethylacetamidum, Macrogolum 400.
• -Busilvex doit être administré sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience des conditionnements avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
• +Busilvex doit être administré sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience des conditionnements avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
• -Dose et schéma d’administration recommandés chez l’adulte: 0,8 mg/kg de poids corporel réel de busulfan en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses; puis 60 mg/kg de poids corporel réel de cyclophosphamide i.v. par jour pendant 2 jours avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (schéma BuCy2).
• -Il est recommandé de ne pas initier l’administration de cyclophosphamide avant au moins 24 heures suivant la 16ème dose de Busilvex (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• -Busilvex doit être administré après dilution en perfusion intraveineuse de 2 heures à l’aide d’un cathéter veineux central. Il ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide ni en bolus ni en injection périphérique.
• +Dose et schéma d'administration recommandés chez l'adulte: 0,8 mg/kg de poids corporel réel de busulfan en perfusion intraveineuse de 2 heures toutes les 6 heures pendant 4 jours consécutifs, soit un total de 16 doses; puis 60 mg/kg de poids corporel réel de cyclophosphamide i.v. par jour pendant 2 jours avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (schéma BuCy2).
• +Il est recommandé de ne pas initier l'administration de cyclophosphamide avant au moins 24 heures suivant la 16ème dose de Busilvex (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
• +Busilvex doit être administré après dilution en perfusion intraveineuse de 2 heures à l'aide d'un cathéter veineux central. Il ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide ni en bolus ni en injection périphérique.
• -PCI homme (kg) = 50 + 0,91´(taille en cm - 152);
• -PCI femme (kg) = 45 + 0,91´(taille en cm - 152).
• +PCI homme (kg) = 50 + 0,91×(taille en cm - 152);
• +PCI femme (kg) = 45 + 0,91×(taille en cm - 152).
• -PCIA = PCI + 0,25´(Poids corporel réel - PCI).
• +PCIA = PCI + 0,25×(Poids corporel réel - PCI).
• -Busilvex n’a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Comme le busulfan n’est que modérément excrété dans les urines en tant que substance inchangée, il n’est pas nécessaire de modifier la posologie chez ces patients. Une attention particulière est recommandée lors du traitement de ces patients.
• +Busilvex n'a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux. Comme le busulfan n'est que modérément excrété dans les urines en tant que substance inchangée, il n'est pas nécessaire de modifier la posologie chez ces patients. Une attention particulière est recommandée lors du traitement de ces patients.
• -Busilvex n’a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. Des précautions sont recommandées tout particulièrement en cas d’insuffisance hépatique sévère.
• +Busilvex n'a pas été étudié chez les patients insuffisants hépatiques. Des précautions sont recommandées tout particulièrement en cas d'insuffisance hépatique sévère.
• -Des patients âgés de plus de 50 ans (n=23) ont été traités avec succès par Busilvex sans ajustement de la dose. Toutefois il n’existe que des données limitées d’utilisation de Busilvex chez des patients âgés de plus de 60 ans. Un ajustement de la dose d’utilisation de Busilvex chez ces patients n’est pas recommandé.
• +Des patients âgés de plus de 50 ans (n=23) ont été traités avec succès par Busilvex sans ajustement de la dose. Toutefois il n'existe que des données limitées d'utilisation de Busilvex chez des patients âgés de plus de 60 ans. Un ajustement de la dose d'utilisation de Busilvex chez ces patients n'est pas recommandé.
• -Le schéma posologique correspond à celui de l’adulte. Il est suivi par 50 mg/kg de poids corporel de cyclophosphamide i.v. par jour pendant 4 jours (BuCy4) ou d’une administration unique de 140 mg/m2 de Melphalan i.v. (BuMe1), au plus tôt 24 heures après la dernière dose de Busilvex.
• -Il n’y a pas d’expérience chez les enfants et les adolescents obèses.
• +Le schéma posologique correspond à celui de l'adulte. Il est suivi par 50 mg/kg de poids corporel de cyclophosphamide i.v. par jour pendant 4 jours (BuCy4) ou d'une administration unique de 140 mg/m2 de Melphalan i.v. (BuMe1), au plus tôt 24 heures après la dernière dose de Busilvex.
• +Il n'y a pas d'expérience chez les enfants et les adolescents obèses.
• --Hypersensibilité à l’encontre du principe actif ou de l’un des excipients, cf. Composition.
• --Grossesse et allaitement.
• +·Hypersensibilité à l'encontre du principe actif ou de l'un des excipients, cf. Composition.
• +·Grossesse et allaitement.
• -Un contrôle fréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination de la numération globulaire, de la formule sanguine et des plaquettes, et ce jusqu’au retour à la normale.
• +Un contrôle fréquent de l'hémogramme s'impose durant le traitement, avec détermination de la numération globulaire, de la formule sanguine et des plaquettes, et ce jusqu'au retour à la normale.
• -Les patients ayant une anémie de Fanconi présentent une hypersensibilité aux agents alkylants. Il existe peu d’expérience clinique de l’utilisation du busulfan comme agent de conditionnement avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques chez les enfants et les enfants ayant une anémie de Fanconi. Par conséquent Busilvex doit être utilisé avec précaution chez ce type de patients.
• -Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infections bactérienne, fongique, virale, voir aussi «Interactions») doit être envisagée pour la prévention et le traitement des infections pendant la période de neutropénie. Des transfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l'utilisation de facteur de croissance hématopoïétique tel que le G-CSF doivent être pratiquées suivant l’indication médicale.
• -Pour Busilvex ainsi que pour le busulfan, il n’existe pas d’expérience clinique chez les insuffisants hépatiques. Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, il pourrait en résulter une toxicité élevée comme cela a été observé lors de traitement avec la forme orale.
• +Les patients ayant une anémie de Fanconi présentent une hypersensibilité aux agents alkylants. Il existe peu d'expérience clinique de l'utilisation du busulfan comme agent de conditionnement avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques chez les enfants et les adolescents ayant une anémie de Fanconi. Par conséquent Busilvex doit être utilisé avec précaution chez ce type de patients.
• +Un traitement anti-infectieux prophylactique ou curatif (infections bactérienne, fongique, virale, voir aussi «Interactions») doit être envisagée pour la prévention et le traitement des infections pendant la période de neutropénie. Des transfusions de culots globulaires et/ou de plaquettes ainsi que l'utilisation de facteur de croissance hématopoïétique tel que le G-CSF doivent être pratiquées suivant l'indication médicale.
• +Pour le busulfan, il n'existe pas d'expérience clinique chez les insuffisants hépatiques. Le busulfan étant principalement métabolisé par le foie, il pourrait en résulter une toxicité élevée comme cela a été observé lors de traitement avec la forme orale.
• -Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s’ajoutant aux effets d’autres agents cytotoxiques. C’est pourquoi une attention particulière doit être portée aux troubles pulmonaires chez les patients ayant des antécédents d’irradiation médiastinale ou pulmonaire.
• +Le busulfan pourrait induire une toxicité pulmonaire s'ajoutant aux effets d'autres agents cytotoxiques. C'est pourquoi une attention particulière doit être portée aux troubles pulmonaires chez les patients ayant des antécédents d'irradiation médiastinale ou pulmonaire.
• -Lors de traitement par de fortes doses de busulfan, le seuil de convulsion est abaissé. Les patients doivent recevoir une prophylaxie anticonvulsivante adéquate. Il est conseillé d’administrer les anticonvulsivants à partir de 12 heures avant la prise de Busilvex jusqu’à 24 heures après la dernière prise de Busilvex, en donnant la préférence aux benzodiazépines par rapport à la phénytoïne (voir «Interactions»).
• +Lors de traitement par de fortes doses de busulfan, le seuil de convulsion est abaissé. Les patients doivent recevoir une prophylaxie anticonvulsivante adéquate. Il est conseillé d'administrer les anticonvulsivants à partir de 12 heures avant la prise de Busilvex jusqu'à 24 heures après la dernière prise de Busilvex, en donnant la préférence aux benzodiazépines par rapport à la phénytoïne (voir «Interactions»).
• -Fertilité: le busulfan et le N,Ndiméthylacétamide peuvent diminuer la fertilité. Il est conseillé aux hommes traités avec Busilvex de ne pas concevoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement. Des cas d’impuissance, de stérilité masculine, d’azoospermie et d’atrophie testiculaire ont été rapportés. Il leur est conseillé de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d’être traités, étant donné que le traitement avec Busilvex peut occasionner une stérilité irréversible.
• +Fertilité: le busulfan et le N,N-diméthylacétamide peuvent diminuer la fertilité. Il est conseillé aux hommes traités avec Busilvex de ne pas concevoir d'enfant pendant et jusqu'à 6 mois après le traitement. Des cas d'impuissance, de stérilité masculine, d'azoospermie et d'atrophie testiculaire ont été rapportés. Il leur est conseillé de se renseigner sur la cryoconservation du sperme avant d'être traités, étant donné que le traitement avec Busilvex peut occasionner une stérilité irréversible.
• -En cas de traitements de conditionnement à fortes doses dans lesquels le busulfan a été administré en association avec un autre traitement de conditionnement, des cas de microangiopathie thrombotique à l’issue parfois fatale ont été rapportés après une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
• +En cas de traitements de conditionnement à fortes doses dans lesquels le busulfan a été administré en association avec un autre traitement de conditionnement, des cas de microangiopathie thrombotique à l'issue parfois fatale ont été rapportés après une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
• -Aucune étude spécifique n’a été réalisée afin d’évaluer l’interaction entre le busulfan i.v. et l’itraconazole. Selon la littérature, l’administration d’itraconazole chez des patients recevant de fortes doses de busulfan peut diminuer la clairance du busulfan. Les patients qui reçoivent de l’itraconazole avec du busulfan i.v. doivent être surveillés, afin de détecter les signes de toxicité due au busulfan.
• -Aucune interaction n’a été observée en associant le busulfan avec le fluconazole ou les 5-HT3-antagonistes tels que l’ondansétron ou le granisétron.
• +Aucune étude spécifique n'a été réalisée afin d'évaluer l'interaction entre le busulfan i.v. et l'itraconazole. Selon la littérature, l'administration d'itraconazole chez des patients recevant de fortes doses de busulfan peut diminuer la clairance du busulfan. Les patients qui reçoivent de l'itraconazole avec du busulfan i.v. doivent être surveillés, afin de détecter les signes de toxicité due au busulfan.
• +Aucune interaction n'a été observée en associant le busulfan avec le fluconazole ou les 5-HT3-antagonistes tels que l'ondansétron ou le granisétron.
• -Aucune interaction n’a été rapportée avec les benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam en cas d’association au traitement par busulfan à hautes doses. Lors de la prise concomitante de phénytoïne avec le busulfan, il a été rapporté dans une étude une diminution de 19% de l’AUC du busulfan sans modification de la clairance. Dans une deuxième étude, aucune interaction n’a été observée.
• -Une diminution de la clairance du busulfan a été observée lors de l’administration concomitante de déférasirox. Le mécanisme de cette interaction n’est pas complètement élucidé. Afin d’éviter une augmentation de l’exposition au busulfan, l’administration de chélateurs du fer doit être arrêtée suffisamment longtemps avant celle du busulfan.
• +Aucune interaction n'a été rapportée avec les benzodiazépines telles que le diazépam, le clonazépam ou le lorazépam en cas d'association au traitement par busulfan à hautes doses. Lors de la prise concomitante de phénytoïne avec le busulfan, il a été rapporté dans une étude une diminution de 19% de l'AUC du busulfan sans modification de la clairance. Dans une deuxième étude, aucune interaction n'a été observée.
• +Une diminution de la clairance du busulfan a été observée lors de l'administration concomitante de déférasirox. Le mécanisme de cette interaction n'est pas complètement élucidé. Afin d'éviter une augmentation de l'exposition au busulfan, l'administration de chélateurs du fer doit être arrêtée suffisamment longtemps avant celle du busulfan.
• -En association avec le métronidazole, il a été rapporté une toxicité plus élevée. C’est pourquoi la prise concomitante de busulfan et de métronidazole n’est pas conseillée.
• -L’intervalle de temps entre la dernière administration de busulfan et la première dose de cyclophosphamide peut influencer la survenue de toxicités. L’incidence de la maladie veino-occlusive hépatique et d’autres toxicités se trouve être réduite quand le délai entre la dernière dose de busulfan et la première dose de cyclophosphamide est supérieur à 24 heures. La même chose a été rapporté pour le Melphalan.
• -Grossesse, Allaitement
• +En association avec le métronidazole, il a été rapporté une toxicité plus élevée. C'est pourquoi la prise concomitante de busulfan et de métronidazole n'est pas conseillée.
• +L'intervalle de temps entre la dernière administration de busulfan et la première dose de cyclophosphamide peut influencer la survenue de toxicités. L'incidence de la maladie veino-occlusive hépatique et d'autres toxicités se trouve être réduite quand le délai entre la dernière dose de busulfan et la première dose de cyclophosphamide est supérieur à 24 heures. La même chose a été rapporté pour le Melphalan.
• +Grossesse, allaitement
• -La greffe de cellules souches hématopoïétiques est contre-indiquée chez la femme enceinte; par conséquent Busilvex est contre-indiqué pendant la grossesse. Dans les études précliniques, le busulfan est à l’origine d’embryopathies létales et de malformations chez le fœtus (voir «Données précliniques»).
• +La greffe de cellules souches hématopoïétiques est contre-indiquée chez la femme enceinte; par conséquent Busilvex est contre-indiqué pendant la grossesse. Dans les études précliniques, le busulfan est à l'origine d'embryopathies létales et de malformations chez le fœtus (voir «Données précliniques»).
• -Il n'est pas connu si le busulfan et le N,Ndiméthylacétamide sont excrétés dans le lait. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Busilvex.
• +Il n'est pas connu si le busulfan et le N,N-diméthylacétamide sont excrétés dans le lait. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par Busilvex.
• -Dans le cadre du traitement et du déroulement des greffes de cellules souches hématopoïétiques, il faut s’attendre à des toxicités sévères sur la myélopoïèse, le foie et le poumon. Celles-ci incluent les infections et la réaction du greffon contre l’hôte, qui sont les causes majeures de morbidité et de mortalité lors de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
• -Les effets indésirables observés lors de l’administration de Busilvex au cours des études cliniques (n=103) ainsi que chez les enfants et les adolescents (n=55) sont énumérés ci-dessous. Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent (>10%); fréquent (>1% ≤10%); occasionnel (>0,1% ≤1%); rare (>0,01% ≤0,1%); très rare/exceptionnel (≤0,01%).
• +Dans le cadre du traitement et du déroulement des greffes de cellules souches hématopoïétiques, il faut s'attendre à des toxicités sévères sur la myélopoïèse, le foie et le poumon. Celles-ci incluent les infections et la réaction du greffon contre l'hôte, qui sont les causes majeures de morbidité et de mortalité lors de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
• +Les effets indésirables observés lors de l'administration de Busilvex au cours des études cliniques (n=103) ainsi que chez les enfants et les adolescents (n=55) sont énumérés ci-dessous. Les fréquences sont définies de manière suivante: très fréquent (>10%); fréquent (>1% ≤10%); occasionnel (>0,1% ≤1%); rare (>0,01% ≤0,1%); très rare/exceptionnel (≤0,01%).
• -La myélosuppression est l’effet recherché et attendu du traitement.
• +La myélosuppression est l'effet recherché et attendu du traitement.
• -Très fréquent: réactions allergiques (32%), maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) (18%).
• +Très fréquent: réactions allergiques (32%), maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) (18%).
• -Très fréquent: prise de poids (71%), hypomagnésémie (64%), hypokaliémie (58%), hyperglycémie (62%), hypocalcémie (43%), hypophosphatémie (21%).
• +Très fréquent: prise de poids (71%), hypomagnésémie (64%), hyperglycémie (62%), hypokaliémie (58%), hypocalcémie (43%), hypophosphatémie (21%).
• -Occasionnel: délire, encéphalopathie, hémorragie cérébrale, crise d’épilepsie.
• +Occasionnel: délire, encéphalopathie, hémorragie cérébrale, crise d'épilepsie.
• -Fréquent: arythmie, fibrillation auriculaire, cardiomégalie, épanchement péricardique, péricardite, diminution de la fraction d’éjection.
• +Fréquent: arythmie, fibrillation auriculaire, cardiomégalie, épanchement péricardique, péricardite, diminution de la fraction d'éjection.
• -Occasionnel: thrombose de l’artère fémorale, syndrome de fuite capillaire.
• +Occasionnel: thrombose de l'artère fémorale, syndrome de fuite capillaire.
• -Très fréquent: rhinite (44%) et toux (36%), bruits anormaux du cœur (34%), épistaxis (23%), pharyngite (27%), dyspnée (23%), hoquet (17%), asthme (17%).
• +Très fréquent: rhinite (44%) et toux (36%), bruits respiratoires anormaux (34%), épistaxis (23%), pharyngite (27%), dyspnée (23%), hoquet (17%), asthme (17%).
• -Pneumopathie interstitielle dans des cas isolés:
• +Pneumopathie interstitielle dans des cas isolés
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Affections musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Troubles généraux et anomalies au site d’administration
• -Très fréquent: œdème (71%), douleurs abdominales (63%), asthénie (57%), frissons (47%), douleurs non spécifiées (40%), douleur ou inflammation au site d’injection (23%).
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Très fréquent: œdème (71%), douleurs abdominales (63%), asthénie (57%), frissons (47%), douleurs non spécifiées (40%), douleur ou inflammation au site d'injection (23%).
• -Des cas isolés d’hypoplasie dentaire ont été signalés dans des rapports de post-commercialisation.
• +Des cas isolés d'hypoplasie dentaire ont été signalés dans des rapports de post-commercialisation.
• -Il n’y a aucun antidote connu du Busilvex.
• +Il n'y a aucun antidote connu du Busilvex.
• -Il faut considérer que le surdosage en Busilvex s’accompagne aussi d’une augmentation de l’exposition au N,Ndiméthylacétamide. On ne connaît pas d’antidote spécifique au surdosage au N,Ndiméthylacétamide. Dans le cas d’un surdosage, des mesures générales symptomatiques doivent être utilisées.
• +Il faut considérer que le surdosage en Busilvex s'accompagne aussi d'une augmentation de l'exposition au N,N-diméthylacétamide. On ne connaît pas d'antidote spécifique au surdosage au N,N-diméthylacétamide. Dans le cas d'un surdosage, des mesures générales symptomatiques doivent être utilisées.
• -Mécanisme d’action
• +Mécanisme d'action
• -En milieu aqueux, la libération des groupes méthansulfonate produit des ions carbonium qui alkylent l’ADN, mécanisme biologique présumé de l’effet cytotoxique du busulfan.
• +En milieu aqueux, la libération des groupes méthansulfonate produit des ions carbonium qui alkylent l'ADN, mécanisme biologique présumé de l'effet cytotoxique du busulfan.
• -Les données de tolérance et d’efficacité du Busilvex en association avec le cyclophosphamide administrés avant autogreffe ou allogreffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques sont issues de deux études cliniques ouvertes prospectives de phase II, non randomisées, non contrôlées.
• -Les études ont été réalisées chez des patients présentant les maladies suivantes: leucémie aiguë au-delà de la première rémission, après une ou plusieurs rechutes, en première rémission, ou après échec d’induction; leucémie myéloïde en phase chronique ou à un stade avancé; maladie de Hodgkin ou lymphome non-Hodgkinien réfractaire primaire ou en rechute chimiorésistante; syndrome myélodysplasique.
• -Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le temps nécessaire pour atteindre le nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5 x 109/l a été de 13 jours (variant entre 9 et 29 jours) dans le cas des allogreffes et de 10 jours (variant entre 8 et 19 jours) dans le cas des autogreffes. Chez les patients ayant reçu une allogreffe, les taux de mortalité totale et de mortalité non liée à la maladie après plus de 100 jours post-greffe étaient respectivement de 13% (8/61) et de 10% (6/61). Durant la même période, il n’y eut aucun cas de décès chez les patients autogreffés.
• +Les données de tolérance et d'efficacité du Busilvex en association avec le cyclophosphamide administrés avant autogreffe ou allogreffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques sont issues de deux études cliniques ouvertes prospectives de phase II, non randomisées, non contrôlées.
• +Les études ont été réalisées chez des patients présentant les maladies suivantes: leucémie aiguë au-delà de la première rémission, après une ou plusieurs rechutes, ou après échec d'induction; leucémie myéloïde en phase chronique ou à un stade avancé; maladie de Hodgkin ou lymphome non-Hodgkinien réfractaire primaire ou en rechute chimiorésistante; syndrome myélodysplasique.
• +Tous les patients ont présenté une myélosuppression profonde. Le temps nécessaire pour atteindre le nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5 x 109/l a été de 13 jours (variant entre 9 et 29 jours) dans le cas des allogreffes et de 10 jours (variant entre 8 et 19 jours) dans le cas des autogreffes. Chez les patients ayant reçu une allogreffe, les taux de mortalité totale et de mortalité non liée à la maladie après plus de 100 jours post-greffe étaient respectivement de 13% (8/61) et de 10% (6/61). Durant la même période, il n'y eut aucun cas de décès chez les patients autogreffés.
• -Récupération après une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez les enfants et les adolescents: le temps nécessaire pour atteindre le nombre absolu de neutrophiles (NAN) supérieur à 0,5 x 109/l a été de 21 jours (variant entre 12 et 47 jours) dans le cas des allogreffes et de 11 jours (variant entre 10 et 15 jours) dans le cas des autogreffes. 93% des patients allogreffés ont présentés un chimérisme complet.
• +Récupération après une greffe conventionnelle de cellules souches hématopoïétiques chez les enfants et les adolescents: le temps nécessaire pour atteindre le nombre absolu de granulocytes neutrophiles supérieur à 0,5 x 109/l a été de 21 jours (variant entre 12 et 47 jours) dans le cas des allogreffes et de 11 jours (variant entre 10 et 15 jours) dans le cas des autogreffes. 93% des patients allogreffés ont présentés un chimérisme complet.
• -Après administration intraveineuse de busulfan chez l’adulte jusqu’à 1 mg/kg, l’élévation des concentrations de la substance active est proportionnelle à la dose.
• +Après administration intraveineuse de busulfan chez l'adulte jusqu'à 1 mg/kg, l'élévation des concentrations de la substance active est proportionnelle à la dose.
• -Le busulfan est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase dans le foie). Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation en tetrahydro-thiophen-1-oxyde, sulfolan et 3-hydroxysulfolan. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l’efficacité ou à la toxicité.
• +Le busulfan est principalement métabolisé par conjugaison au glutathion (spontanément et par la glutathion-S-transférase dans le foie). Le glutathion conjugué est ensuite métabolisé dans le foie par oxydation en tetrahydro-thiophen-1-oxyde, sulfolan et 3-hydroxysulfolan. Aucun des métabolites ne semble contribuer significativement à l'efficacité ou à la toxicité.
• -La clairance plasmatique totale est de 2,25 à 2,74 ml/min/kg; la demi-vie d’élimination varie de 2,8 à 3,9 heures.
• -L’élimination est effectuée par les reins sous forme de métabolites et uniquement environ 1% sous forme de produit inchangé. Approximativement 30% de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 heures. L’élimination par les fèces est négligeable.
• +La clairance plasmatique totale est de 2,25 à 2,74 ml/min/kg; la demi-vie d'élimination varie de 2,8 à 3,9 heures.
• +L'élimination est effectuée par les reins sous forme de métabolites et uniquement environ 1% sous forme de produit inchangé. Approximativement 30% de la dose administrée est excrétée dans les urines pendant 48 heures. L'élimination par les fèces est négligeable.
• -Les effets des insuffisances hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan n’ont pas été évalués.
• +Les effets des insuffisances hépatique sur la pharmacocinétique du busulfan n'ont pas été évalués.
• -Les effets des insuffisances rénale sur la pharmacocinétique du busulfan n’ont pas été évalués.
• +Les effets des insuffisances rénale sur la pharmacocinétique du busulfan n'ont pas été évalués.
• -Les données disponibles de busulfan i.v. chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas un effet lié à l’âge sur la clairance.
• +Les données disponibles de busulfan i.v. chez les patients de plus de 60 ans ne montrent pas un effet lié à l'âge sur la clairance.
• -Chez les enfants et les adolescents, la clairance varie de 2,52 à 3,97 ml/min/kg, la demi-vie d’élimination varie de 2,24 à 2,5 heures.
• -Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de
• -205 patients. Le collectif a montré une distribution adéquate par rapport au poids (3,5 à 62,5 kg; 3,5 à 9 kg (N=67), 9 à 16 kg (N=72), plus de 16 kg (N=66)) et par rapport aux caractéristiques biologiques et pathologiques (malignes et non malignes) et est donc représentatif de l’hétérogénéité prononcée des enfants subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
• -Cette étude a démontré que le poids est la covariable principale et prédominante sur l’âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.
• -La dose recommandée chez l'enfant, détaillée à la rubrique «Posologie/Mode d’emploie», a permis d’atteindre la cible thérapeutique (900-1500µmol/L*minute) chez 70 à 90 % des patients ≥ 9 kg. Cependant, chez les enfants <9 kg, une plus forte variabilité pharmacocinétique a été observée conduisant à un pourcentage 60% atteignant la fenêtre thérapeutique. Pour les 40% de patients en dehors de la cible, les AUC sont uniformément distribuées en dessous et au dessus des limites ciblées, après une dose de 1 mg/kg, (20 % < 900 et 20% > 1500 µmol/L*minute). A cet égard, pour les enfants <9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques de busulfan pour ajuster les doses peut améliorer la performance de ciblage, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveaux nés.
• +Chez les enfants et les adolescents, la clairance varie de 2,52 à 3,97 ml/min/kg, la demi-vie d'élimination varie de 2,24 à 2,5 heures.
• +Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée dans une cohorte de 205 patients. Le collectif a montré une distribution adéquate par rapport au poids (3,5 à 62,5 kg; 3,5 à 9 kg (N=67), 9 à 16 kg (N=72), plus de 16 kg (N=66)) et par rapport aux caractéristiques biologiques et pathologiques (malignes et non malignes) et est donc représentatif de l'hétérogénéité prononcée des enfants subissant une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.
• +Cette étude a démontré que le poids est la covariable principale et prédominante sur l'âge ou la surface corporelle pour expliquer la variabilité pharmacocinétique du busulfan.
• +La dose recommandée chez l'enfant, détaillée à la rubrique «Posologie/Mode d'emploie», a permis d'atteindre la cible thérapeutique (900-1500µmol/L*minute) chez 70 à 90 % des patients avec un poids ≥9 kg. Cependant, chez les enfants avec un poids <9 kg, une plus forte variabilité pharmacocinétique a été observée conduisant à un pourcentage de 60% atteignant la fenêtre thérapeutique. Pour les 40% de patients en dehors de la cible, les AUC sont uniformément distribuées en dessous et au dessus des limites ciblées, après une dose de 1 mg/kg, (20 % < 900 et 20% > 1500 µmol/L*minute). A cet égard, pour les enfants avec un poids <9 kg, un suivi des concentrations plasmatiques de busulfan pour ajuster les doses (drug monitoring thérapeutique) peut améliorer la performance de ciblage, en particulier chez les très jeunes enfants et les nouveaux nés.
• -Le busulfan est mutagène et clastogène. Le busulfan s’est révélé être mutagène sur Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster et barley. Le busulfan induit des aberrations chromosomiques in vitro (cellules de rongeurs et humaines) et in vivo (rongeurs et humains). Des aberrations chromosomiques variées ont été observées sur des cellules de patients recevant du busulfan oral.
• -En raison des données chez l’homme, le busulfan a été classé parmi les substances carcinogènes humaines. Les données disponibles chez l’animal confirment le potentiel carcinogène du busulfan. L’administration intraveineuse de busulfan à la souris accroît significativement l’incidence des tumeurs du thymus et des ovaires.
• -Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille. Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l’absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires.
• -Des doses répétées du solvant N,Ndiméthylacétamide entraînent des signes de toxicité hépatique avec en premier lieu des augmentations des enzymes sériques suivies de modifications histopathologiques des hépatocytes. Des doses plus élevées peuvent être à l’origine de nécroses hépatiques et des altérations du foie peuvent être observées suite à des expositions fortes et uniques.
• -Le N,Ndiméthylacétamide est tératogène chez le rat. Des doses de 400 mg/kg/jour de N,Ndiméthylacétamide administrées pendant l’organogenèse ont causé des anomalies significatives du développement. Les malformations incluaient des anomalies graves du cœur et/ou des anomalies majeures des vaisseaux: persistance anormale du canal artériel, absence du canal artériel de Botal, rétrécissement du tronc et des artères pulmonaires, anomalies intraventriculaires cardiaques. D’autres anomalies fréquentes incluent: une fente palatine, un épanchement dans toutes les cavités et des anomalies des vertèbres et des côtes. Le N,Ndiméthylacétamide diminue la fertilité chez le rongeur mâle et femelle. Une dose s.c. unique de 2,2 g/kg administrée au jour 4 de la gestation provoque l’interruption de la grossesse chez 100% des hamsters traités. Chez le rat, une dose journalière de N,Ndiméthylacétamide de 450 mg/kg administrée pendant 9 jours a provoqué une spermatogenèse inactive.
• +Pharmacologie de sécurité
• +Le busulfan est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les malformations et les anomalies observées incluent des modifications significatives sur le système musculaire et le squelette, sur la prise de poids et de taille. Chez les rates gestantes, le busulfan induit une stérilité chez la progéniture mâle et femelle causée par l'absence de cellules germinales dans les testicules et les ovaires.
• +Le N,N-diméthylacétamide est tératogène chez le rat. Des doses de 400 mg/kg/jour de N,N-diméthylacétamide administrées pendant l'organogenèse ont causé des anomalies significatives du développement. Les malformations incluaient des anomalies graves du cœur et/ou des anomalies majeures des vaisseaux: persistance anormale du canal artériel, absence du canal artériel de Botal, rétrécissement du tronc et des artères pulmonaires, anomalies intraventriculaires cardiaques. D'autres anomalies fréquentes incluent: une fente palatine, un épanchement dans toutes les cavités et des anomalies des vertèbres et des côtes.
• +Toxicité à long terme (ou toxicité par administration répétée)
• +Des doses répétées du solvant N,N-diméthylacétamide entraînent des signes de toxicité hépatique avec en premier lieu des augmentations des enzymes sériques suivies de modifications histopathologiques des hépatocytes. Des doses plus élevées peuvent être à l'origine de nécroses hépatiques et des altérations du foie peuvent être observées suite à des expositions fortes et uniques.
• +Mutagénicité
• +Le busulfan est mutagène et clastogène. Le busulfan s'est révélé être mutagène sur Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster et barley. Le busulfan induit des aberrations chromosomiques in vitro (cellules de rongeurs et humaines) et in vivo (rongeurs et humains). Des aberrations chromosomiques variées ont été observées sur des cellules de patients recevant du busulfan oral.
• +Cancérogénicité
• +En raison des données chez l'homme, le busulfan a été classé parmi les substances carcinogènes humaines. Les données disponibles chez l'animal confirment le potentiel carcinogène du busulfan. L'administration intraveineuse de busulfan à la souris accroît significativement l'incidence des tumeurs du thymus et des ovaires.
• +Toxicité pour la reproduction
• +Le N,N-diméthylacétamide diminue la fertilité chez le rongeur mâle et femelle. Une dose s.c. unique de 2,2 g/kg administrée au jour 4 de la gestation provoque l'interruption de la grossesse chez 100% des hamsters traités. Chez le rat, une dose journalière de N,N-diméthylacétamide de 450 mg/kg administrée pendant 9 jours a provoqué une spermatogenèse inactive.
• -En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• -Le N,Ndiméthylacétamide contenu dans le concentré Busilvex est incompatible avec les matières plastiques (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• -En raison de l’incompatibilité avec le Busilvex, aucun élément contenant du polycarbonate ne doit être utilisé dans la ligne de perfusion.
• +En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».
• +Le N,N-diméthylacétamide contenu dans le concentré Busilvex est incompatible avec les matières plastiques (voir «Remarques concernant la manipulation»).
• +En raison de l'incompatibilité avec le Busilvex, aucun élément contenant du polycarbonate ne doit être utilisé dans la ligne de perfusion.
• -Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l’emballage avec la mention «EXP/Verw. bis».
• -Le concentré Busilvex ne contient pas de conservateur. Après ouverture du flacon, le produit doit être utilisé immédiatement, d’éventuels restes sont à détruire selon les procédures adaptées.
• +Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».
• +Conservation après ouverture
• +Le concentré Busilvex ne contient pas de conservateur. Après ouverture du flacon, le produit doit être utilisé immédiatement, d'éventuels restes sont à détruire selon les procédures adaptées.
• -- 8 heures (temps de perfusion inclus) à 20°± 5°C, pour une concentration entre 0,1 et 0,5 mg/ml,
• -- 12 heures entre 2 - 8°C suivies par 3 heures (temps de perfusion inclus) à 20°± 5°C pour une concentration entre 0,1 et 0,5 mg/ml.
• -La solution pour perfusion diluée n’est pas conservée. D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement après dilution.
• +·8 heures (temps de perfusion inclus) à 20°± 5°C, pour une concentration entre 0,1 et 0,5 mg/ml,
• +·12 heures entre 2 - 8°C suivies par 3 heures (temps de perfusion inclus) à 20°± 5°C pour une concentration entre 0,1 et 0,5 mg/ml.
• +La solution pour perfusion diluée n'est pas conservée. D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement après dilution.
• -Pour la dilution de Busilvex, il est indispensable de n’utiliser que des seringues en verre compte tenu que le N,Ndiméthylacétamide contenu dans le Busilvex est incompatible avec les matières plastiques. Dans le cas où des seringues en verre adaptées ne seraient pas disponibles, des seringues en polypropylène peuvent être utilisées. La durée de contact avec le concentré ne doit toutefois pas excéder une minute. La solution pour perfusion diluée prête à l’emploi n’attaque pas le matériel ni le récipient en plastique pour perfusion.
• -Busilvex doit être dilué avant application. La quantité nécessaire de concentré Busilvex est ajoutée à la solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à la solution de glucose à 5%. La concentration finale en busulfan doit être d’environ 0,5 mg/ml.
• -L’administration s’effectue par perfusion intraveineuse en 2 heures à l’aide d’un cathéter veineux central. Busilvex ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ni en bolus.
• +Il convient d'utiliser une seringue avec une aiguille d'un diamètre extérieur ne dépassant pas 0,8 mm.
• +Pour la dilution de Busilvex, il est indispensable de n'utiliser que des seringues en verre compte tenu que le N,N-diméthylacétamide contenu dans le Busilvex est incompatible avec les matières plastiques. Dans le cas où des seringues en verre adaptées ne seraient pas disponibles, des seringues en polypropylène peuvent être utilisées. La durée de contact avec le concentré ne doit toutefois pas excéder une minute. La solution pour perfusion diluée prête à l'emploi n'attaque pas le matériel ni le récipient en plastique pour perfusion.
• +Busilvex dilué est une solution limpide incolore.
• +Busilvex doit être dilué avant application. La quantité nécessaire de concentré Busilvex est ajoutée à la solution de chlorure de sodium à 0,9% ou à la solution de glucose à 5%. La concentration finale en busulfan doit être d'environ 0,5 mg/ml.
• +L'administration s'effectue par perfusion intraveineuse en 2 heures à l'aide d'un cathéter veineux central. Busilvex ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse rapide ni en bolus ni en injection périphérique.
• -Des petits volumes peuvent être injectés en 2 heures à l’aide d’une seringue électrique. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser une tubulure avec un petit volume mort (par exemple: 0,3 à 0,6 ml), qui doit être amorcée avec la solution reconstituée avant de commencer la perfusion de Busilvex et rincée ensuite après la perfusion avec la solution de chlorure de sodium à 0,9% ou la solution de glucose à 5%.
• +Des petits volumes peuvent être injectés en 2 heures à l'aide d'une seringue électrique. Dans ce cas, il est recommandé d'utiliser une tubulure avec un volume mort minimal (par exemple: 0,3 à 0,6 ml), qui doit être amorcée avec la solution reconstituée avant de commencer la perfusion de Busilvex et rincée ensuite après la perfusion avec la solution de chlorure de sodium à 0,9% ou la solution de glucose à 5%.
• +Seulement pour usage unique. Seule une solution limpide sans particules doit être utilisée.
• +
• -Août 2020
• +Février 2022