• -Le gaz pour inhalation contient comme:
• -Principe actif: Monoxyde d'azote (NO).
• -Excipient: Azote.
• +Principes actifs
• +Monoxyde d’azote (NO)
• +Excipients
• +Azote
• -INOmax, 400 ppm mole/mole de monoxyde d'azote: gaz pour inhalation en bouteille de 2 litres et 10 litres de gaz sous pression.
• -INOmax, 800 ppm mole/mole de monoxyde d'azote: gaz pour inhalation en bouteille de 2 litres et 10 litres de gaz sous pression.
• +INOmax, 400 ppm mole/mole de monoxyde d'azote: gaz médicinal, comprimé en bouteille de 2 litres et 10 litres de gaz sous pression.
• +INOmax, 800 ppm mole/mole de monoxyde d'azote: gaz médicinal, comprimé en bouteille de 2 litres et 10 litres de gaz sous pression.
• -Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans lesquels une formation ainsi qu'une supervision adaptées à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote sont assurées (voir «Mode d'administration»). INOmax doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie.
• -INOmax sera utilisé chez les nouveau-nés chez qui la nécessité d'une assistance respiratoire de plus de 24 heures est pressentie. INOmax doit être envisagé uniquement après optimisation de l'assistance respiratoire. Ceci suppose le réglage pressions/volume courant optimal et l'optimisation du recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration).
• +Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans lesquels une formation ainsi qu'une supervision adaptées à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote sont assurées (voir «Mode d'administration»). INOmax doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie. INOmax sera utilisé chez les nouveau-nés chez qui la nécessité d'une assistance respiratoire de plus de 24 heures est pressentie. INOmax doit être envisagé uniquement après optimisation de l'assistance respiratoire. Ceci suppose le réglage pressions/volume courant optimal et l'optimisation du recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration).
• -Mode d'administration
• +Mode d’administration
• -Formation à l'administration
• -Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont les suivants:
• -Installation et branchement:
• -·Installation de la bouteille et branchement au circuit de respiration du patient ventilé.
• -Utilisation:
• -·Listage des vérifications à effectuer avant utilisation (série d'actions à effectuer avant la mise en route du traitement de chaque patient, afin de s'assurer que le système fonctionne correctement et que le circuit est purgé de tout NO2).
• -·Réglage du dispositif pour l'administration de monoxyde d'azote à la concentration adaptée.
• -·Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux.
• -·Utilisation du système d'administration manuelle de secours.
• -·Procédures pour l'échange correct des bouteilles et du système de purge.
• -·Alarmes en cas de défaillance.
• -·Calibrage des moniteurs NO, NO2 et O2.
• -·Procédures mensuelles de contrôle des performances du système.
• +Formation à l’administration
• +Les principaux éléments pour la formation du personnel hospitalier sont les suivants :
• +Installation et branchement
• +• Installation de la bouteille et branchement au circuit de respiration du patient ventilé.
• +Utilisation
• +• Listage des vérifications à effectuer avant utilisation (série d'actions à effectuer avant la mise en route du traitement de chaque patient, afin de s'assurer que le système fonctionne correctement et que le circuit est purgé de tout NO2).
• +• Réglage du dispositif pour l'administration de monoxyde d'azote à la concentration adaptée.
• +• Réglage des moniteurs NO, NO2 et O2 pour les seuils d'alerte minimaux et maximaux.
• +• Utilisation du système d'administration manuelle de secours.
• +• Procédures pour l'échange correct des bouteilles et du système de purge.
• +• Alarmes en cas de défaillance.
• +• Calibrage des moniteurs NO, NO2 et O2.
• +• Procédures mensuelles de contrôle des performances du système.
• -Surveillance de la formation de dioxyde d'azote
• +Surveillance de la formation de dioxyde d’azote
• -Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut aggraver une insuffisance cardiaque en présence d'un shunt gauche-droite. Ceci est dû à l'effet vasodilatateur pulmonaire indésirable du monoxyde d'azote inhalé, qui entraîne une nouvelle augmentation de l'hyperperfusion pulmonaire existante et, en conséquence, un risque d'insuffisance systolique ou diastolique. Avant l'administration de monoxyde d'azote, il est donc conseillé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou de procéder à un examen échocardiographique de l'hémodynamique centrale. Le monoxyde d'azote inhalé doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de malformations cardiaques complexes pour lesquels une pression élevée dans l'artère pulmonaire joue un rôle critique sur la stabilisation hémodynamique.
• +Le traitement par le monoxyde d'azote inhalé peut aggraver une insuffisance cardiaque en présence d'un shunt gauchedroite. Ceci est dû à l'effet vasodilatateur pulmonaire indésirable du monoxyde d'azote inhalé, qui entraîne une nouvelle augmentation de l'hyperperfusion pulmonaire existante et, en conséquence, un risque d'insuffisance systolique ou diastolique. Avant l'administration de monoxyde d'azote, il est donc conseillé de pratiquer un cathétérisme de l'artère pulmonaire ou de procéder à un examen échocardiographique de l'hémodynamique centrale. Le monoxyde d'azote inhalé doit être utilisé avec précaution chez les patients souffrant de malformations cardiaques complexes pour lesquels une pression élevée dans l'artère pulmonaire joue un rôle critique sur la stabilisation hémodynamique.
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• -Sans objet dans l'indication.
• +Sans objet dans l’indication.
• -Dans une étude clinique (NINOS), l'incidence et la sévérité des hémorragies intracrâniennes et la sévérité des hémorragies intraventriculaires, de la leucomalacie périventriculaire, des infarctus cérébraux et des convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant, ainsi que des hémorragies intra-pulmonaires ou des hémorragies gastro-intestinales étaient similaires dans les différents groupes traités.
• +Dans une étude clinique (NINOS), l'incidence et la sévérité des hémorragies intracrâniennes et la sévérité des hémorragies intraventriculaires, de la leucomalacie périventriculaire, des infarctus cérébraux et des convulsions nécessitant un traitement anticonvulsivant, ainsi que des hémorragies intrapulmonaires ou des hémorragies gastro-intestinales étaient similaires dans les différents groupes traités.
• -Classe de système d'organes Très fréquents Fréquents Occasionnels Rares Très rares Fréquence inconnue
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Thrombocytopénie (41% dans le groupe INOmax, 46% dans le groupe placebo)a - Méthémo-globinémiea - - -
• +Classe de système d’organes Très fréquents Fréquents Occasionnels Rares Très rares Fréquence inconnue
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Thrombo-cytopénie (41% dans le groupe INOmax, 46% dans le groupe placebo)a - Méthémo globinémiea - - -
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux - Atélectasiesa - - - Hypoxieb,d, dyspnéec, sensation d'oppression dans la poitrinec, gorge sèchec
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales - Atélectasiea - - - Hypoxieb,d, dyspnéec, sensation d'oppression dans la poitrinec, gorge sèchec
• -a dans le cadre de l'étude clinique.
• -b dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché.
• -c dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché chez le personnel médical spécialisé après exposition involontaire.
• -d données d'observations d'utilisation (Post Marketing Safety Surveillance, PMSS), effets en relation avec l'arrêt abrupt du médicament et/ou avec des problèmes du système d'administration. Des effets de rebond rapides tels que vasoconstriction pulmonaire accrue et hypoxie après un arrêt abrupt du traitement de monoxyde d'azote inhalé, ayant entraîné un collapsus cardio-circulatoire, ont été rapportés.
• -Description d'effets secondaires choisis
• +a: dans le cadre de l'étude clinique.
• +b: dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché.
• +c: dans le cadre de la surveillance du médicament sur le marché chez le personnel médical spécialisé après exposition involontaire.
• +d: données d'observations d'utilisation (Post Marketing Safety Surveillance, PMSS), effets en relation avec l'arrêt abrupt du médicament et/ou avec des problèmes du système d'administration. Des effets de rebond rapides tels que vasoconstriction pulmonaire accrue et hypoxie après un arrêt abrupt du traitement de monoxyde d'azote inhalé, ayant entraîné un collapsus cardio-circulatoire, ont été rapportés.
• +Description d’effets secondaires choisis
• -Code ATC: R07AX01
• -Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylate-cyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
• +Code ATC
• +R07AX01
• +Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylatecyclase cytosolique, en activant la guanylatecyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
• -Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme (d'âge ≤4 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant INOmax (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre significativement moindre de nouveau-nés du groupe INOmax a nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31% contre 57%, p<0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le gradient alvéolo-capillaire était observée dans le groupe INOmax (p<0,001 pour tous les paramètres analysés). Cependant, ici également, les critères d'évaluation secondaires mortalité et morbidité n'étaient pas influencées de façon significative.
• +Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme (d'âge ≤4 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant INOmax (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre significativement moindre de nouveau-nés du groupe INOmax a nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31% contre 57%, p<0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le gradient alvéolo capillaire était observée dans le groupe INOmax (p<0,001 pour tous les paramètres analysés).
• +Cependant, ici également, les critères d'évaluation secondaires mortalité et morbidité n'étaient pas influencées de façon significative.
• -La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez des sujets adultes. Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique. La plus grande partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60% et 100%. À cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Au sein de l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates.
• -Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d'exposition au monoxyde d'azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d'exposition au monoxyde d'azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1% dans le groupe placebo et dans les groupes INOmax 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignaient environ 5% dans le groupe INOmax 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine >7% ont été atteintes uniquement chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35% des cas. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (DS) heures (moyenne: 8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n'a pas excédé 7% en 40 heures.
• +La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez des sujets adultes. Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique. La plus grande partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre
• +60% et 100%. À cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Au sein de l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates. Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d'exposition au monoxyde d'azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d'exposition au monoxyde d'azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1% dans le groupe placebo et dans les groupes INOmax 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignaient environ 5% dans le groupe INOmax 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine >7% ont été atteintes uniquement chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35% des cas. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (DS) heures (moyenne: 8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n'a pas excédé 7% en 40 heures.
• -Le NO réagit rapidement en présence d'oxygène pour former du NO2.
• +Le NO réagit rapidement en présence d’oxygène pour former du NO2.
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'étiquette.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• +Ne pas stocker à plus de 55°C.
• +
• -Conserver les bouteilles à l'intérieur dans des pièces bien ventilées ou à l'extérieur dans des abris ventilés, la température de la pièce étant comprise entre 15 et 30 °C où elles sont protégées de la pluie et du rayonnement direct du soleil.
• +Conserver les bouteilles à l'intérieur dans des pièces bien ventilées ou à l'extérieur dans des abris ventilés, où elles sont protégées de la pluie et du rayonnement direct du soleil.
• -Les bouteilles doivent être conservées avec une température de la pièce comprise entre 15 et 30 °C dans un endroit aéré, propre et tenu sous clé, réservé au stockage des gaz à usage médical. Dans cet endroit, un local séparé doit être réservé au stockage des bouteilles de monoxyde d'azote.
• +Ne pas stocker à plus de 55°C.
• +Les bouteilles doivent être conservées dans un endroit aéré, propre et tenu sous clé, réservé au stockage des gaz à usage médical. Dans cet endroit, un local séparé doit être réservé au stockage des bouteilles de monoxyde d'azote.
• -La bouteille doit être installée dans un emplacement aménagé la température de la pièce étant comprise entre 15 et 30 °C avec du matériel approprié pour la maintenir en position verticale.
• +Ne pas stocker à plus de 55°C.
• +La bouteille doit être installée dans un emplacement aménagé avec du matériel approprié pour la maintenir en position verticale.
• -Les bouteilles doivent être transportées à l'aide du matériel approprié pour les protéger contre les chocs et les chutes.
• -Durant les transferts, entre hôpitaux ou dans le même hôpital, des patients traités par INOmax, les bouteilles doivent être arrimées fixement de manière à éviter le risque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention particulière doit également être portée à la fixation du manomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.
• -Instructions pour l'utilisation et l'élimination
• -Afin d'éviter tous les incidents, les instructions suivantes doivent être absolument suivies:
• -·bien s'assurer que le matériel est en bon état avant de l'utiliser
• -·les bouteilles doivent être arrimées fixement afin d'éviter toute chute intempestive
• -·ouvrir lentement et complètement le robinet avant toute utilisation
• -·ne jamais utiliser ou réparer un robinet défectueux; le retourner à votre fabricant et/ou distributeur
• -·ne pas utiliser une bouteille dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une enveloppe protectrice
• -·utiliser un raccord spécifique, muni d'un filetage de 30 mm conçu pour l'usage médical, conforme à la norme ISO 5145, et d'un régulateur de pression admettant une pression équivalant au moins à 1,5 fois la pression maximale de service (155 bar) de la bouteille
• -·purger le manodétendeur par le mélange azote-monoxyde d'azote avant chaque usage afin d'empêcher l'inhalation de NO2
• -·ne pas serrer le manodétendeur avec des pinces car cela pourrait écraser le joint
• +Les bouteilles doivent être transportées à l'aide du matériel approprié pour les protéger contre les chocs et les chutes. Durant les transferts, entre hôpitaux ou dans le même hôpital, des patients traités par INOmax, les bouteilles doivent être arrimées fixement de manière à éviter le risque de chute ou une modification intempestive du débit. Une attention particulière doit également être portée à la fixation du manomètre afin d'éviter les risques de ruptures accidentelles.
• +Instructions pour l’utilisation et l’élimination
• +Afin d’éviter tous les incidents, les instructions suivantes doivent être absolument suivies:
• +• bien s'assurer que le matériel est en bon état avant de l'utiliser
• +• les bouteilles doivent être arrimées fixement afin d'éviter toute chute intempestive
• +• ouvrir lentement et complètement le robinet avant toute utilisation
• +• ne jamais utiliser ou réparer un robinet défectueux; le retourner à votre fabricant et/ou distributeur
• +• ne pas utiliser une bouteille dont le robinet n'est pas protégé par un chapeau ou une enveloppe protectrice
• +• utiliser un raccord spécifique, muni d'un filetage de 30 mm conçu pour l'usage médical, conforme à la norme ISO 5145, et d'un régulateur de pression admettant une pression équivalant au moins à 1,5 fois la pression maximale de service (155 bar) de la bouteille
• +• purger le manodétendeur par le mélange azote-monoxyde d'azote avant chaque usage afin d'empêcher l'inhalation de NO2
• +• ne pas serrer le manodétendeur avec des pinces car cela pourrait écraser le joint
• -1.du robinet de la bouteille à l'humidificateur (gaz sec) et
• -2.de l'humidificateur à la sortie (gaz humide qui peut contenir NO2).
• +1. du robinet de la bouteille à l'humidificateur (gaz sec) et
• +2. de l'humidificateur à la sortie (gaz humide qui peut contenir NO2).
• -Instruction pour l'élimination de la bouteille
• +Instruction pour l’élimination de la bouteille
• -56809 (Swissmedic).
• +56809 (Swissmedic)
• -INOmax 400 ppm et 800 ppm en bouteilles en aluminium de 10 litres de gaz sous pression [A]
• -(Identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplies sous une pression de 155 bar, équipées d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable, munies d'un raccord de sortie spécifique.
• +INOmax 400 ppm et 800 ppm en bouteilles en aluminium de 10 litres de gaz sous pression [A] (Identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplies sous une pression de 155 bar, équipées d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable, munies d'un raccord de sortie spécifique.
• -PanGas AG, Industriepark 10, 6252 Dagmersellen – Suisse
• +PanGas AG
• +Industriepark 10
• +6252 Dagmersellen
• +Suisse
• -Septembre 2016.
• +Octobre 2019