• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -INOmax, 400 ppm mole/mole de monoxyde d'azote: gaz médicinal, comprimé en bouteille de 2 litres et 10 litres de gaz sous pression.
• -INOmax, 800 ppm mole/mole de monoxyde d'azote: gaz médicinal, comprimé en bouteille de 2 litres et 10 litres de gaz sous pression.
• -Une bouteille de 2 litres remplie à 155 bar absolus apporte 307 litres de gaz sous pression de 1 bar à 15 °C.
• -Une bouteille de 10 litres remplie à 155 bar absolus apporte 1535 litres de gaz sous pression de 1 bar à 15 °C.
• -Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans lesquels une formation ainsi qu'une supervision adaptées à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote sont assurées (voir «Mode d'administration»). INOmax doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie. INOmax sera utilisé chez les nouveaunés chez qui la nécessité d'une assistance respiratoire de plus de 24 heures est pressentie. INOmax doit être envisagé uniquement après optimisation de l'assistance respiratoire. Ceci suppose le réglage pressions/volume courant optimal et l'optimisation du recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration).
• +Toute prescription de monoxyde d'azote doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience des soins intensifs chez les nouveau-nés. La prescription sera limitée aux services de néonatologie dans lesquels une formation ainsi qu'une supervision adaptées à l'utilisation d'un système d'administration de monoxyde d'azote sont assurées (voir section « Mode d'administration »). INOmax doit être administré uniquement sur prescription d'un spécialiste en néonatologie. INOmax sera utilisé chez les nouveau-nés chez qui la nécessité d'une assistance respiratoire de plus de 24 heures est pressentie. INOmax doit être envisagé uniquement après optimisation de l'assistance respiratoire. Ceci suppose le réglage pressions/volume courant optimal et l'optimisation du recrutement alvéolaire (surfactant, ventilation haute fréquence et ventilation avec pression positive en fin d'expiration).
• -La dose maximale recommandée d'INOmax est de 20 ppm et cette dose ne devra pas être dépassée dans la mesure où un effet similaire est susceptible d'être obtenu avec une dose maximale plus faible. Lors des essais cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. La dose sera rapidement diminuée par paliers à 5 ppm, dans la mesure du possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, si l'oxygénation artérielle se maintient à cette dose. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0.60.
• -Le traitement peut être maintenu pendant 96 heures ou jusqu'à restauration de la saturation en oxygène et possibilité d'envisager une épreuve de sevrage de INOmax. La durée du traitement est variable, mais dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours et ne devrait pas excéder 14 jours. En cas d'absence de réponse au monoxyde d'azote inhalé, voir section «Mises en garde et précautions».
• +La dose maximale recommandée d'INOmax est de 20 ppm et cette dose ne devra pas être dépassée dans la mesure où un effet similaire est susceptible d'être obtenu avec une dose maximale plus faible. Lors des essais cliniques pivots, la dose initiale était de 20 ppm. La dose sera rapidement diminuée par paliers à 5 ppm, dans la mesure du possible dans les 4 à 24 heures suivant le début du traitement, si l'oxygénation artérielle se maintient à cette dose. La dose sera maintenue à 5 ppm jusqu'à ce que la FiO2 (fraction d'oxygène dans l'air inspiré) nécessaire pour assurer une oxygénation artérielle satisfaisante soit inférieure à 0,60. Le traitement peut être maintenu pendant 96 heures ou jusqu'à restauration de la saturation en oxygène et possibilité d'envisager une épreuve de sevrage de INOmax. La durée du traitement est variable, mais dans la plupart des cas elle n'excède pas quatre jours et ne devrait pas excéder 14 jours. En cas d'absence de réponse au monoxyde d'azote, voir section « Mises en garde et précautions ».
• -La concentration d'INOmax inspiré doit être mesurée en continu dans le circuit inspiratoire à proximité du patient. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site à l'aide d'équipements de surveillance calibrés et agréés (marqués CE). Pour la sécurité du patient, des seuils d'alerte doivent être réglés pour INOmax (± 2 ppm de la dose prescrite) et FiO2 (± 0.05). La pression dans la bouteille d'INOmax doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide pour parer à une interruption brutale du traitement; des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité. INOmax peut être utilisé lors d'une ventilation manuelle au cours de l'aspiration, du transport du patient ou du massage cardiaque.
• +La concentration d'INOmax inspiré doit être mesurée en continu dans le circuit inspiratoire à proximité du patient. La concentration en dioxyde d'azote (NO2) et la FiO2 doivent également être mesurées au même site à l'aide d'équipements de surveillance calibrés et agréés (marqués CE). Pour la sécurité du patient, des seuils d'alerte doivent être réglés pour INOmax (± 2 ppm de la dose prescrite) et FiO2 (± 0,05). La pression dans la bouteille d'INOmax doit être affichée afin de prévoir le remplacement rapide d'une bouteille vide pour parer à une interruption brutale du traitement; des bouteilles de rechange doivent être tenues à disposition à proximité. INOmax peut être utilisé lors d'une ventilation manuelle au cours de l'aspiration, du transport du patient ou du massage cardiaque.
• -Il est établi que les nouveau-nés présentent une activité réduite de la MetHb-réductase par rapport aux adultes. La méthémoglobinémie devra être mesurée dans l'heure suivant le début du traitement par INOmax. La méthode de dosage utilisé devra permettre de distinguer avec fiabilité l'hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2.5%, la dose d'INOmax doit être réduite et l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la méthémoglobinémie tous les un ou deux jours.
• -Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (voir aussi «Interactions»).
• +Il est établi que les nouveau-nés présentent une activité réduite de la MetHb-réductase par rapport aux adultes. La méthémoglobinémie devra être mesurée dans l'heure suivant le début du traitement par INOmax. La méthode de dosage utilisé devra permettre de distinguer avec fiabilité l'hémoglobine fœtale de la méthémoglobine. Si le taux de méthémoglobine est supérieur à 2,5 %, la dose d'INOmax doit être réduite et l'administration d'un agent réducteur tel que le bleu de méthylène doit être envisagée. Bien qu'une augmentation significative de la méthémoglobine soit peu fréquente si le taux initial est faible, il est préférable de renouveler les dosages de la méthémoglobinémie tous les un ou deux jours.
• +Le risque de formation de méthémoglobine est augmenté lors de l'administration concomitante de monoxyde d'azote avec des médicaments méthémoglobinisants (voir aussi section « Interactions »).
• -Pour chaque patient, immédiatement avant la mise en route du traitement, il conviendra de procéder aux mesures visant à purger le système du NO2. La concentration de NO2 devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0.5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0.5 ppm, le système d'administration doit être contrôlé pour détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être recalibré et la dose de INOmax et/ou la FiO2 devront être réduits si possible. S'il apparaît une modification inattendue de la concentration d'INOmax, le dispositif d'administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement et l'analyseur doit être recalibré.
• +Pour chaque patient, immédiatement avant la mise en route du traitement, il conviendra de procéder aux mesures visant à purger le système du NO2. La concentration de NO2 devra rester aussi basse que possible sans dépasser 0,5 ppm. Si la concentration en NO2 dépasse 0,5 ppm, le système d'administration doit être contrôlé pour détecter un éventuel dysfonctionnement, l'analyseur de NO2 doit être recalibré et la dose de INOmax et/ou la FiO2 devront être réduits si possible. S'il apparaît une modification inattendue de la concentration d'INOmax, le dispositif d'administration doit être contrôlé pour détecter tout dysfonctionnement et l'analyseur doit être recalibré.
• -Lors des essais cliniques, l'efficacité du NO inhalé n'a pas été démontrée chez les patients présentant une hernie diaphragmatique congénitale.
• +Lors des essais cliniques, l'efficacité du monoxyde d’azote inhalé n'a pas été démontrée chez les patients présentant une hernie diaphragmatique congénitale.
• -Une large proportion du monoxyde d'azote administré par voie inhalée diffuse par voie systémique. Les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. Les concentrations de méthémoglobine dans le sang doivent être surveillées (voir section «Posologie/Mode d’emploi: Surveillance de la formation de méthémoglobine»).
• +Une large proportion du monoxyde d'azote administré par voie inhalée diffuse par voie systémique. Les composés terminaux du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont principalement la méthémoglobine et le nitrate. Les concentrations de méthémoglobine dans le sang doivent être surveillées (voir section « Posologie/Mode d’emploi: Surveillance de la formation de méthémoglobine »).
• -En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. NO2 est le principal composé formé et sa concentration reste inférieure à 0.5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote inhalé à des doses inférieures à 20 ppm. Si, la concentration de NO2 excède 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra immédiatement être réduite (voir section «Posologie/Mode d’emploi: Surveillance de la formation de dioxyde d'azote»).
• +En présence d'oxygène, le monoxyde d'azote est rapidement oxydé pour former des dérivés toxiques pour l'épithélium bronchique et la membrane alvéolo-capillaire. NO2 est le principal composé formé et sa concentration reste inférieure à 0,5 ppm lors de l'administration par voie inhalée de monoxyde d'azote inhalé à des doses inférieures à 20 ppm. Si, la concentration de NO2 excède 1 ppm, la dose de monoxyde d'azote devra immédiatement être réduite (voir section « Posologie/Mode d’emploi: Surveillance de la formation de dioxyde d'azote »).
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Thrombo-cytopénie (41% dans le groupe INOmax, 46% dans le groupe placebo)a - Méthémo globinémiea - - -
• +Troubles de la circulation sanguine et lymphatique Thrombo-cytopénie (41 % dans le groupe INOmax, 46 % dans le groupe placebo)a - Méthémoglobinémiea - - -
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales - Atélectasiea - - - Hypoxieb,d, dyspnéec, sensation d'oppression dans la poitrinec, gorge sèchec
• +Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinales - Atélectasiea - - - Hypoxieb,d, dyspnéec, sensation d'oppression dans la poitrinec, gorge sèchec
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -Le surdosage en INOmax entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Une méthémoglobinémie diminue la capacité de transport de l'oxygène par la circulation. Dans les études cliniques, en présence de concentrations de NO2 supérieures à 3 ppm ou lors de la survenue d'une méthémoglobinémie supérieure à 7%, la dose d'INOmax a été diminuée ou le traitement interrompu.
• +Le surdosage en INOmax entraîne des augmentations des taux de méthémoglobine et de NO2. Une concentration élevée de NO2 peut provoquer des lésions pulmonaires aiguës. Une méthémoglobinémie diminue la capacité de transport de l'oxygène par la circulation. Dans les études cliniques, en présence de concentrations de NO2 supérieures à 3 ppm ou lors de la survenue d'une méthémoglobinémie supérieure à 7 %, la dose d'INOmax a été diminuée ou le traitement interrompu.
• -Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylate-cyclase cytosolique, en activant la guanylatecyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
• +Mécanisme d’action/Pharmacodynamique
• +Le monoxyde d'azote est un composé produit par de nombreuses cellules de l'organisme. Il induit la relaxation des muscles lisses vasculaires en se liant au fer héminique de la guanylatecyclase cytosolique, en activant la guanylatecyclase et en augmentant les concentrations intracellulaires de guanosine 3',5'-monophosphate cyclique, entraînant une vasodilatation. Le monoxyde d'azote inhalé induit une vasodilatation pulmonaire sélective.
• +Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former le dioxyde d'azote.
• +Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former le peroxynitrite, un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines; il peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies aériennes.
• +Efficacité clinique
• +
• -Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés (d'âge ≤14 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100% de O2 avec (N=114) ou sans (N=121) monoxyde d'azote. Pour la plupart, la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminution progressive dès que possible à des doses inférieures. La médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé limiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle. Chez les nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l'oxygénation extracorporelle (critère d'évaluation principal, défini à priori) était significativement moins importante dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46% contre 64%, p=0.006). Cet avantage était particulièrement significatif pour le petit nombre de patients subissant une ECMO. La mortalité (et également la morbidité) n'étaient pas influencées de façon significative. Les données disponibles suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi aux âges situés entre 18 et 24 mois révèle des examens similaires dans les deux groupes, en termes d'évaluations mentales, motrices, audiologiques et neurologiques.
• -Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme (d'âge ≤4 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant INOmax (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre significativement moindre de nouveau-nés du groupe INOmax a nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31% contre 57%, p<0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le gradient alvéolo capillaire était observée dans le groupe INOmax (p<0,001 pour tous les paramètres analysés).
• +Dans l'essai NINOS, 235 nouveau-nés (d'âge ≤14 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant 100 % de O2 avec (N=114) ou sans (N=121) monoxyde d'azote. Pour la plupart, la concentration initiale était de 20 ppm, avec diminution progressive dès que possible à des doses inférieures. La médiane d'exposition était de 40 heures. L'objectif de cette étude en double aveugle, randomisée et contrôlée contre placebo était de déterminer si le monoxyde d'azote inhalé limiterait la survenue du décès et/ou le recours à l'oxygénation extracorporelle. Chez les nouveau-nés ne présentant pas une réponse complète à 20 ppm, la dose de monoxyde d'azote ou du gaz de contrôle était augmentée à 80 ppm. La fréquence des décès et/ou du recours à l'oxygénation extracorporelle (critère d'évaluation principal, défini à priori) était significativement moins importante dans le groupe traité par le monoxyde d'azote (46 % contre 64 %, p=0,006). Cet avantage était particulièrement significatif pour le petit nombre de patients subissant une ECMO. La mortalité (et également la morbidité) n'étaient pas influencées de façon significative. Les données disponibles suggèrent l'absence de bénéfice pour la dose plus élevée de monoxyde d'azote. Les effets indésirables ont été décrits avec des fréquences similaires dans les deux groupes. Le suivi aux âges situés entre 18 et 24 mois révèle des examens similaires dans les deux groupes, en termes d'évaluations mentales, motrices, audiologiques et neurologiques.
• +Dans l'essai CINRGI, 186 nouveau-nés à terme et prématurés proches du terme (d'âge ≤4 jours) présentant une détresse respiratoire hypoxémiante ont été randomisés en deux groupes recevant INOmax (n=97) ou de l'azote (placebo; n=89). La dose initiale était de 20 ppm, avec une diminution à 5 ppm en 4 à 24 heures. La durée médiane d'exposition était de 44 heures. Le critère de jugement principal, défini à priori, était le recours à l'oxygénation extracorporelle. Un nombre significativement moindre de nouveau-nés du groupe INOmax a nécessité une oxygénation par circulation extracorporelle par rapport au groupe témoin (31 % contre 57 %, p<0,001). Une amélioration significative de l'oxygénation, évaluée par la PaO2, l'index d'oxygénation (OI) et le gradient alvéolo capillaire était observée dans le groupe INOmax (p<0,001 pour tous les paramètres analysés).
• -Sur les 97 patients traités par INOmax, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2%) en raison de taux de méthémoglobine >4%. La fréquence et le nombre des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de l'étude.
• -Le monoxyde d'azote réagit chimiquement avec l'oxygène pour former le dioxyde d'azote.
• -Le monoxyde d'azote possède un électron libre rendant la molécule réactive. Dans les tissus biologiques, le monoxyde d'azote réagit avec l'anion superoxyde (O2-) pour former le peroxynitrite, un composé instable susceptible d'entraîner des lésions tissulaires en générant des réactions d'oxydoréduction. De plus, le monoxyde d'azote possède une affinité pour les métalloprotéines; il peut également réagir avec les groupes SH des protéines et former des composés nitrosylés. Les conséquences cliniques de la réactivité chimique du monoxyde d'azote dans les tissus ne sont pas connues. Les études montrent que le monoxyde d'azote exerce un effet pharmacodynamique pulmonaire lorsqu'il est présent à des concentrations aussi faibles que 1 ppm dans les voies aériennes.
• -
• +Sur les 97 patients traités par INOmax, le traitement a été interrompu chez 2 patients (2 %) en raison de taux de méthémoglobine >4 %. La fréquence et le nombre des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de l'étude.
• -La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez des sujets adultes. Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique. La plus grande partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre
• -60% et 100%. À cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Au sein de l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates. Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d'exposition au monoxyde d'azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d'exposition au monoxyde d'azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1% dans le groupe placebo et dans les groupes INOmax 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignaient environ 5% dans le groupe INOmax 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine >7% ont été atteintes uniquement chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35% des cas. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (DS) heures (moyenne: 8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n'a pas excédé 7% en 40 heures.
• -Le nitrate a été identifié comme le métabolite principal du monoxyde d'azote excrété dans l'urine, représentant >70% de la dose de monoxyde d'azote inhalée. Le nitrate est éliminé du plasma par le rein à des taux avoisinant le taux de filtration glomérulaire.
• +La pharmacocinétique du monoxyde d'azote a été étudiée chez des sujets adultes.
• +Absorption
• +Administré par voie inhalée, le monoxyde d'azote diffuse par voie systémique.
• +Distribution
• +Aucune donnée.
• +Métabolisme
• +La plus grande partie franchit la barrière alvéolo-capillaire et se combine à l'hémoglobine dont la saturation en oxygène se situe entre 60 % et 100 %. À cette saturation en oxygène, le monoxyde d'azote se fixe principalement à l'oxyhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine et en nitrates. Lorsque la saturation en oxygène est faible, le monoxyde d'azote peut se fixer à la désoxyhémoglobine pour former un composé intermédiaire, la nitrosylhémoglobine, qui se dégrade en oxydes d'azote et en méthémoglobine au contact de l'oxygène. Au sein de l'appareil respiratoire, le monoxyde d'azote peut réagir avec l'oxygène et l'eau pour former du dioxyde d'azote et des nitrites, lesquels réagissent avec l'oxyhémoglobine pour produire de la méthémoglobine et des nitrates. Ainsi, les principaux métabolites du monoxyde d'azote retrouvés dans la circulation systémique sont la méthémoglobine et les nitrates. Le sort de la méthémoglobine a été étudié en fonction du temps et de la concentration d'exposition au monoxyde d'azote, chez les nouveau-nés présentant une insuffisance respiratoire. Les concentrations de méthémoglobine ont augmenté au cours des 8 premières heures d'exposition au monoxyde d'azote. Les concentrations moyennes de méthémoglobine sont restées inférieures à 1 % dans le groupe placebo et dans les groupes INOmax 5 ppm et 20 ppm, mais elles atteignaient environ 5 % dans le groupe INOmax 80 ppm. Des concentrations de méthémoglobine >7 % ont été atteintes uniquement chez les patients recevant 80 ppm, où elles représentaient 35 % des cas. Le temps moyen pour atteindre la concentration maximale de méthémoglobine a été de 10 ± 9 (DS) heures (moyenne: 8 heures) chez ces 13 patients, mais un patient n'a pas excédé 7 % en 40 heures.
• +Élimination
• +Le nitrate a été identifié comme le métabolite principal du monoxyde d'azote excrété dans l'urine, représentant >70 % de la dose de monoxyde d'azote inhalée. Le nitrate est éliminé du plasma par le rein à des taux avoisinant le taux de filtration glomérulaire.
• +Cinétique pour certains groupes de patients
• +Aucune donnée.
• +
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'étiquette.
• +Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'étiquette.
• -Ne pas stocker à plus de 55°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 55°C. Tenir hors de la portée des enfants.
• -Ne pas stocker à plus de 55°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 55°C.
• -Ne pas stocker à plus de 55°C.
• +Ne pas conserver au-dessus de 55°C.
• -Instructions pour l’utilisation et l’élimination
• +Remarques concernant la manipulation
• +Lors du branchement d’une bouteille d’INOmax au système d’administration, vérifier systématiquement que la concentration de la bouteille est identique à celle pour laquelle le système est configuré.
• -Les études montrent que les mélanges secs de NO peuvent être utilisés avec la plupart des matériaux. Cependant, la présence de dioxyde d'azote et d'humidité crée une atmosphère agressive. Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). Le caoutchouc butylique, le polyamide et le polyuréthane ne doivent pas être utilisés. Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été extensivement utilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs. Ils sont considérés suffisamment inertes pour que des études ne soient pas requises.
• -L’installation d’un système d’alimentation avec une station d’approvisionnement de bouteilles de gaz sous pression, des réseaux fixes et des terminaux est interdite.
• +Les études montrent que les mélanges secs du monoxyde d'azote peuvent être utilisés avec la plupart des matériaux. Cependant, la présence de dioxyde d'azote et d'humidité crée une atmosphère agressive. Parmi les matériaux métalliques de constitution, seul l'acier inoxydable peut être recommandé. Les polymères testés qui peuvent être utilisés dans les systèmes d'administration de monoxyde d'azote incluent le polyéthylène (PE) et le polypropylène (PP). Le caoutchouc butylique, le polyamide et le polyuréthane ne doivent pas être utilisés. Le polytrifluorochloroéthylène, le copolymère hexafluoropropène-vinylidène et le polytétrafluoréthylène ont été extensivement utilisés avec du monoxyde d'azote pur et avec d'autres gaz corrosifs. Ils sont considérés suffisamment inertes pour que des études ne soient pas requises.
• +L’installation d’un circuit de distribution de monoxyde d’azote par une centrale de bouteilles, des réseaux fixes et des terminaux est interdite.
• +En général, il n’y a pas lieu de prévoir un système de récupération du gaz en excès libéré dans l’air ambiant. Néanmoins, les concentrations de NO et NO2/NOx dans l’air ambiant doivent être surveillées et ne doivent pas dépasser les limites d’exposition prévues par la législation du travail nationale en vigueur. L’exposition accidentelle à l’INOmax du personnel hospitalier a été associée à des effets indésirables (voir section « Effets indésirables »).
• -INOmax 400 ppm et 800 ppm en bouteilles en aluminium de 10 litres de gaz sous pression [A] (Identification avec ogive bleue-verte et corps blanc) remplies sous une pression de 155 bar, équipées d'un robinet à pression positive (résiduelle) en acier inoxydable, munies d'un raccord de sortie spécifique.
• +INOmax 400 ppm dans récipient aluminium 2 L avec robinet à pression résiduelle en acier inox [A]
• +INOmax 400 ppm dans récipient aluminium 10 L avec robinet à pression résiduelle en acier inox [A]
• +INOmax 800 ppm dans récipient aluminium 2 L avec robinet à pression résiduelle en acier inox [A]
• +INOmax 800 ppm dans récipient aluminium 10 L avec robinet à pression résiduelle en acier inox [A]
• -Mai 2025
• +Juillet 2025