• -Principe actif : diboterminum alpha*.
• +Principes actifs
• +diboterminum alpha*.
• -Excipients :
• -Poudre : Glycinum, Natrii chloridum, Saccharum, Polysorbatum 80, Glutamas, pro vitro.
• +Excipients
• +Poudre : Glycinum, Natrii chloridum*, Saccharum, Polysorbatum 80, Acidum glutamicum,Natrii hydroxidum*, pro vitro.
• -Matrice: Collagenum nativum (bovin).
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre, solvant et matrice pour matrice pour implantation.
• -1 flacon de poudre contient 4 mg (boîte de 4 mg) ou 12 mg (boîte de 12 mg) de dibotermine alpha.
• -Après reconstitution, InductOs contient 1,5 mg/ml de dibotermine alpha.
• -
• +Matrice: Collagenum nativum (de boeuf).
• +*Après reconstitution, InductOs contient moins de 0,05 mg/ml de sodium.
• +
• +
• -InductOs ne doit pas être utilisé seul dans cette indication, mais doit être utilisé avec un ou plusieurs implants d’arthrodèse lombaire intersomatique approuvés (marqués CE). La compatibilité a été démontrée avec le titane, le polyétheréthercétone (PEEK) et les implants osseux allogéniques.
• +InductOs ne doit pas être utilisé seul dans cette indication, mais doit être utilisé avec un ou plusieurs implants d’arthrodèse lombaire intersomatique approuvés (marqués CE). La compatibilité a été démontrée avec le titane, le polyétheréthercétone (PEEK) et les implants osseux
• +allogéniques.
• -InductOs ne doit pas être placé postérieurement à l’implant d’arthrodèse lombaire intersomatique lorsqu’un accès direct au canal rachidien et/ou à la (aux) racine(s) nerveuse(s) est possible. En cas de fuite possible dans le canal rachidien et la racine nerveuse, une barrière physique entre la matrice et le tissu neurologique doit être recréée en utilisant, par exemple, de l’os local ou un greffon allogénique (voir « Interactions »).
• +InductOs ne doit pas être placé postérieurement à l’implant d’arthrodèse lombaire intersomatique lorsqu’un accès direct au canal rachidien et/ou à la (aux) racine(s) nerveuse(s) est possible. En cas de fuite possible dans le canal rachidien et la racine.
• -·La réduction définitive, la fixation et l’hémostase de la fracture doivent être réalisées avant d’implanter InductOs.
• -·InductOs doit être plié ou coupé avant l’implantation.
• +La réduction définitive, la fixation et l’hémostase de la fracture doivent être réalisées avant d’implanter InductOs.
• +InductOs doit être plié ou coupé avant l’implantation.
• -La matrice implantable peut être placée dans une cavité (sans la tasser), être pliée, roulée ou enveloppée, en fonction de la géométrie de la fracture. InductOs n’assure pas de stabilité mécanique et ne doit pas être utilisé pour remplir des espaces en présence de forces de compression.
• +La matrice implantable peut être placée dans une cavité (sans la tasser), être pliée, roulée ou enveloppée, en fonction de la géométrie de la fracture. InductOs n’assure pas de stabilité mécanique et ne doit pas être utilisé pour remplir des espaces en présence de forces de compression.
• -La sécurité et l’efficacité d’InductOs lors d’une chirurgie cervicale n’ont pas été établies. InductOs ne doit pas être utilisé dans ce cas. Un œdème localisé associé à l’utilisation d’InductOs a été rapporté chez des patients ayant subi une chirurgie cervicale. L’apparition de l’œdème peut être retardée et, dans certains cas, il peut être suffisamment important pour entraîner une obstruction des voies aériennes et/ou une dysphagie.
• +La sécurité et l’efficacité d’InductOs lors d’une chirurgie cervicale n’ont pas été établies. InductOs ne doit pas être utilisé dans ce cas. Un oedème localisé associé à l’utilisation d’InductOs a été rapporté chez des patients ayant subi une chirurgie cervicale. L’apparition de l’oedème peut être retardée et, dans certains cas, il peut être suffisamment important pour entraîner une obstruction des voies aériennes et/ou une dysphagie.
• -La formation d’une collection liquidienne (par exemple pseudokyste, œdème localisé, effusion au niveau du site de l’implant) parfois encapsulée, pouvant entraîner, dans certains cas, une compression nerveuse et une douleur, a été associée à l’utilisation d’InductOs. Une intervention médicale (aspiration et/ou enlèvement du matériel chirurgical) peut être nécessaire si les symptômes persistent (voir « Effets indésirables »).
• +La formation d’une collection liquidienne (par exemple pseudokyste, oedème localisé, effusion au niveau du site de l’implant) parfois encapsulée, pouvant entraîner, dans certains cas, une compression nerveuse et une douleur, a été associée à l’utilisation d’InductOs. Une intervention médicale (aspiration et/ou enlèvement du matériel chirurgical) peut être nécessaire si les symptômes persistent (voir « Effets indésirables »).
• -Les femmes en âge de procréer doivent être informées que la formation d’anticorps antidibotermine alpha ou leur influence sur le développement du fœtus n’ont pas encore été évaluées.
• -Au cours de l’essai clinique destiné à confirmer l’innocuité et l’efficacité d’InductOs, 2/277 (0,7%) patients traités au composant de transplantation osseuse InductOs et 1/127 (0,8%) patients traités par autogreffes osseuses ont développé des anticorps antidibotermine alpha. L’effet sur l’enfant à naître des anticorps maternels antidibotermine alpha, qui peuvent être présents pendant plusieurs mois après l’implantation du dispositif, n’est pas encore connu. De plus, on ignore si l’expression fœtale de BMP-2 pourrait réexposer les mères qui étaient au préalable positives aux anticorps et provoquer ainsi une réponse immunitaire plus forte au BMP-2 avec des conséquences négatives pour le fœtus.
• +Les femmes en âge de procréer doivent être informées que la formation d’anticorps antidibotermine alpha ou leur influence sur le développement du foetus n’ont pas encore été évaluées.
• +Au cours de l’essai clinique destiné à confirmer l’innocuité et l’efficacité d’InductOs, 2/277 (0,7%) patients traités au composant de transplantation osseuse InductOs et 1/127 (0,8%) patients traités par autogreffes osseuses ont développé des anticorps antidibotermine alpha. L’effet sur l’enfant à naître des anticorps maternels antidibotermine alpha, qui peuvent être présents pendant plusieurs mois après l’implantation du dispositif, n’est pas encore connu. De plus, on ignore si l’expression foetale de BMP-2 pourrait réexposer les mères qui étaient au préalable positives aux anticorps et provoquer ainsi une réponse immunitaire plus forte au BMP-2 avec des conséquences négatives pour le foetus.
• -Anticorps anti-dibotermine alpha
• -Dans les études sur l’arthrodèse, 1,3% des patients ayant reçu InductOs ont développé des anticorps anti-dibotermine alpha, contre 0,8% des patients traités par autogreffe osseuse.
• -Dans les études sur les fractures d’os longs, 6,3% des patients ayant reçu de la dibotermine alpha avec une matrice à base de collagène bovin de Type I ont développé des anticorps anti-dibotermine alpha, contre 1,3% dans le groupe contrôle. Toutes les recherches d’anticorps neutralisant la protéine-2 ostéogénique ont été négatives.
• +Anticorps antidibotermine alpha
• +Dans les études sur l’arthrodèse, 1,3% des patients ayant reçu InductOs ont développé des anticorps antidibotermine alpha, contre 0,8% des patients traités par autogreffe osseuse.
• +Dans les études sur les fractures d’os longs, 6,3% des patients ayant reçu de la dibotermine alpha avec une matrice à base de collagène bovin de Type I ont développé des anticorps antidibotermine alpha, contre 1,3% dans le groupe contrôle. Toutes les recherches d’anticorps neutralisant la protéine-2 ostéogénique ont été négatives.
• -·utilisation avec des implants d’arthrodèse intersomatique fabriqués à partir de matériaux autres que le titane, le PEEK ou l’os
• -·implantation au niveau d’autres sites que la colonne vertébrale lombaire en L4 – S1
• -·utilisation dans d’autres techniques chirurgicales que l’arthrodèse lombaire intersomatique.
• +•utilisation avec des implants d’arthrodèse intersomatique fabriqués à partir de matériaux autres que le titane, le PEEK ou l’os
• +•implantation au niveau d’autres sites que la colonne vertébrale lombaire en L4 – S1
• +•utilisation dans d’autres techniques chirurgicales que l’arthrodèse lombaire intersomatique.
• -·une réduction et une stabilisation de fracture adéquates pour assurer la stabilité mécanique,
• -·un statut neurovasculaire adéquat (p.ex. absence de syndrome de loge, faible risque d’amputation),
• -·une hémostase adéquate (c.-à-d. fournissant un site d’implantation relativement sec),
• -·une absence de réparation défectueuse de large segment de l’os long, dans lequel la compression importante du tissu mou peut se produire.
• +•une réduction et une stabilisation de fracture adéquates pour assurer la stabilité mécanique,
• +•un statut neurovasculaire adéquat (p.ex. absence de syndrome de loge, faible risque d’amputation),
• +•une hémostase adéquate (c.-à-d. fournissant un site d’implantation relativement sec),
• +•une absence de réparation défectueuse de large segment de l’os long, dans lequel la compression importante du tissu mou peut se produire.
• +Excipients revêtant un intérêt particulier (tous les emballages)
• +Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose maximale (2 boîtes de 12 mg), c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».
• +
• -Grossesse/Allaitement
• +Grossesse, Allaitement
• +Grossesse
• +
• -Comme les risques sur le fœtus sont inconnus, dus au développement potentiel d’anticorps neutralisants anti-dibotermine alpha, InductOs est contre-indiqué en cas de grossesse (voir aussi « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• -En outre, les femmes en âge de procréer doivent être informées que l’impact de la formation d’anticorps à la dibotermine alpha sur le développement du fœtus n’a pas encore été évalué (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Comme les risques sur le foetus sont inconnus, dus au développement potentiel d’anticorps neutralisants antidibotermine alpha, InductOs est contre-indiqué en cas de grossesse (voir aussi « Contre-indications » et « Mises en garde et précautions »).
• +En outre, les femmes en âge de procréer doivent être informées que l’impact de la formation d’anticorps à la dibotermine alpha sur le développement du foetus n’a pas encore été évalué (voir « Mises en garde et précautions »).
• +Allaitement
• +
• -La fréquence des effets indésirables observés chez les patients exposés au traitement par InductOs est indiquée ci-dessous. Les fréquences sont indiquées comme très fréquents (≥ 1/10) ou fréquents (≥ 1/100 à < 1/10). Les effets indésirables peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000) ne sont pas connus.
• +La fréquence des effets indésirables observés chez les patients exposés au traitement par InductOs est indiquée ci-dessous. Les fréquences sont indiquées comme très fréquents (≥ 1/10) ou fréquents (≥ 1/100, < 1/10). Les effets indésirables peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10'000, < 1/1 000) ou très rare (< 1/10’000) ne sont pas connus.
• -Fréquent : Evénements radiculopathiques (incluant la radiculite, la radiculopathie lombaire, la douleur radiculaire, la radiculite lombosacrée, la radiculopathie et la sciatique)
• +Fréquent : Evénements radiculopathiques (incluant la radiculite, la radiculopathie lombaire, la douleur radiculaire, la radiculite lombosacrée, la radiculopathie et la sciatique)
• -Fréquent : migration de l‘implant*, collection liquidienne* (incluant l’œdème localisé, le pseudokyste et l’effusion au niveau du site de l’implant)
• +Fréquent : migration de l‘implant*, collection liquidienne* (incluant l’oedème localisé, le pseudokyste et l’effusion au niveau du site de l’implant)
• -Fréquent : Migration de l’implant*, collection liquidienne* (incluant l’œdème localisé, le pseudokyste et l’effusion au niveau du site de l’implant)
• +Fréquent : Migration de l’implant*, collection liquidienne* (incluant l’oedème localisé, le pseudokyste et l’effusion au niveau du site de l’implant)
• -En raison de l’action angiogénique d’InductOs, une collection liquidienne (pseudokyste, œdème localisé, effusion au niveau du site de l’implant), parfois encapsulée, peut survenir, entraînant dans certains cas une compression nerveuse et une douleur.
• -Les œdèmes localisés ont été fréquents lors de l’utilisation pour l’arthrodèse cervicale. Il a été observé un délai d’apparition de l’œdème et, dans certains cas, il a été suffisamment important pour entraîner une obstruction des voies aériennes. InductOs n’est pas approuvé pour une utilisation dans l’arthrodèse cervicale (voir « Mises en garde et précautions »).
• +En raison de l’action angiogénique d’InductOs, une collection liquidienne (pseudokyste, oedème localisé, effusion au niveau du site de l’implant), parfois encapsulée, peut survenir, entraînant dans certains cas une compression nerveuse et une douleur.
• +Les oedèmes localisés ont été fréquents lors de l’utilisation pour l’arthrodèse cervicale. Il a été observé un délai d’apparition de l’oedème et, dans certains cas, il a été suffisamment important pour entraîner une obstruction des voies aériennes. InductOs n’est pas approuvé pour une utilisation dans l’arthrodèse cervicale (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Dans une étude où le canal médullaire a été alésé jusqu’au contact de l’os cortical, une infection localisée spécifique au membre fracturé est survenue chez plus d’1 patient sur 10. Une augmentation du taux d’infection a été observée dans le groupe traité par InductOs par rapport au groupe témoin recevant seulement le traitement standard (respectivement 19 % versus 9 %; voir « Mises en garde et précautions »). Lors de l’utilisation de la technique d’enclouage sans alésage, les taux d’infection étaient similaires entre le groupe traité et le groupe témoin (21 % dans le groupe InductOs, versus 23 % dans le groupe témoin).
• +Dans une étude où le canal médullaire a été alésé jusqu’au contact de l’os cortical, une infection localisée spécifique au membre fracturé est survenue chez plus d’1 patient sur 10. Une augmentation du taux d’infection a été observée dans le groupe traité par InductOs par rapport au groupe témoin recevant seulement le traitement standard (respectivement 19% versus 9 %; voir « Mises en garde et précautions »). Lors de l’utilisation de la technique d’enclouage sans alésage, les taux d’infection étaient similaires entre le groupe traité et le groupe témoin (21 % dans le groupe InductOs, versus 23 % dans le groupe témoin).
• +L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
• +
• -L’utilisation d’InductOs à des quantités inférieures ou comparables à celles recommandées pour l’arthrodèse lombaire a été associée à des cas d’œdèmes localisés suffisamment graves pour entraîner une obstruction des voies respiratoires chez les patients ayant subi une chirurgie cervicale (voir « Mises en garde et précautions »).
• +L’utilisation d’InductOs à des quantités inférieures ou comparables à celles recommandées pour l’arthrodèse lombaire a été associée à des cas d’oedèmes localisés suffisamment graves pour entraîner une obstruction des voies respiratoires chez les patients ayant subi une chirurgie cervicale (voir « Mises en garde et précautions »).
• -Code ATC : M05BC01
• -Mécanisme d’action/pharmacodynamique
• +Code ATC
• +M05BC01
• +Mécanisme d’action
• +Pharmacodynamique
• +Se référer à « Mécanisme d’action ».
• +
• -Une méta-analyse post-hoc de 6 études cliniques contrôlées regroupant les données de patients traités par InductOs ou par autogreffe osseuse avec des implants de fusion intersomatique marqués CE ou des implants osseux allogéniques selon diverses approches chirurgicales ont montré que, 24 mois après l’intervention, InductOs était associé à un meilleur taux de réussite de la fusion (95 %, 241 patients sur 255) que l’autogreffe osseuse (85 %, 177 patients sur 209), avec un rapport des cotes de 3,26 (IC à 95% : 1,172 ; 9,075 ; p = 0,024). La différence absolue estimée en terme de taux de réussite de la fusion entre InductOs et l’autogreffe osseuse était de 11,7 % (IC à 95 % : 0,8 % ; 22,5 %, p = 0,035).
• +Une méta-analyse post-hoc de 6 études cliniques contrôlées regroupant les données de patients traités par InductOs ou par autogreffe osseuse avec des implants de fusion intersomatique marqués CE ou des implants osseux allogéniques selon diverses approches chirurgicales ont montré que, 24 mois après l’intervention, InductOs était associé à un meilleur taux de réussite de la fusion (95 %, 241 patients sur 255) que l’autogreffe osseuse (85 %, 177 patients sur 209), avec un rapport des cotes de 3,26 (IC à 95% : 1,172 ; 9,075 ; p = 0,024). La différence absolue estimée en terme de taux de réussite de la fusion entre InductOs et l’autogreffe osseuse était de 11,7 % (IC à 95 % : 0,8 % ; 22,5 %, p = 0,035).
• -InductOs développe son activité au site d’implantation. Lors de deux études préliminaires, des échantillons de sérum ont été collectés avant et après l’intervention chirurgicale chez quelques patients avec des fractures d’os longs. La dibotermine alpha n’était pas détectable dans le sérum.
• -Lors d’études sur des animaux (rats) avec de l’InductOs contenant de la dibotermine alpha marquée de façon radioactive, le temps moyen de persistance au site d’implantation était de 4 – 8 jours. Les taux circulants maximaux de dibotermine alpha (0,1% de la dose implantée) ont été observés dans les 6 heures suivant l’implantation. Lors d’une injection intraveineuse, la demi-vie terminale de dibotermine alpha était de 16 minutes chez le rat et de 6,7 minutes chez le singe cynomolgus. On peut en conclure que la dibotermine alpha est libérée lentement de la matrice sur le site d’implantation, et est rapidement éliminée lorsqu’elle arrive dans la circulation systémique.
• +Absorption
• +InductOs développe son activité au site d’implantation.
• +Distribution
• +Lors de deux études préliminaires, des échantillons de sérum ont été collectés avant et après l’intervention chirurgicale chez quelques patients avec des fractures d’os longs. La dibotermine alpha n’était pas détectable dans le sérum.
• +Métabolisme
• +Lors d’études sur des animaux (rats) avec de l’InductOs contenant de la dibotermine alpha marquée de façon radioactive, le temps moyen de persistance au site d’implantation était de 4 – 8 jours. Les taux circulants maximaux de dibotermine alpha (0,1% de la dose implantée) ont été observés dans les 6 heures suivant l’implantation. Lors d’une injection intraveineuse, la demi-vie terminale de dibotermine alpha était de 16 minutes chez le rat et de 6,7 minutes chez le singe cynomolgus.
• +Élimination
• +On peut en conclure que la dibotermine alpha est libérée lentement de la matrice sur le site d’implantation, et est rapidement éliminée lorsqu’elle arrive dans la circulation systémique.
• -Des études sur des souris génétiquement modifiées ont indiqué que le BMP-2 est critique pour le développement fœtal et que le manque d’activité BMP-2 peut causer une mort néonatale ou des malformations congénitales.
• +Des études sur des souris génétiquement modifiées ont indiqué que le BMP-2 est critique pour le développement foetal et que le manque d’activité BMP-2 peut causer une mort néonatale ou des malformations congénitales.
• -Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, où la dibotermine alpha a été administrée par voie intraveineuse pour maximiser l’exposition générale, une augmentation du poids fœtal et de l’ossification fœtale a été observée et un effet relatif au traitement ne peut être exclu.
• -Des anticorps anti-dibotermine ont été recherchés chez des lapins femelles gestantes après une immunisation importante avec la dibotermine alpha dans le but d’induire expérimentalement la production d’anticorps anti-dibotermine alpha. Quelques fœtus de lapin ayant un poids diminué ont présenté une diminution de l’ossification des os frontaux et pariétaux (4 cas sur 151 fœtus de lapin), généralement considérée comme réversible, et pour laquelle un lien avec la présence d’anticorps ne peut être exclu. Aucune autre altération de la morphologie fœtale externe, viscérale ou squelettique n’a été observée.
• +Dans les études de toxicité de la reproduction chez le rat, où la dibotermine alpha a été administrée par voie intraveineuse pour maximiser l’exposition générale, une augmentation du poids foetal et de l’ossification foetale a été observée et un effet relatif au traitement ne peut être exclu.
• +Des anticorps antidibotermine ont été recherchés chez des lapins femelles gestantes après une immunisation importante avec la dibotermine alpha dans le but d’induire expérimentalement la production d’anticorps antidibotermine alpha. Quelques foetus de lapin ayant un poids diminué ont présenté une diminution de l’ossification des os frontaux et pariétaux (4 cas sur 151 foetus de lapin), généralement considérée comme réversible, et pour laquelle un lien avec la présence d’anticorps ne peut être exclu. Aucune autre altération de la morphologie foetale externe, viscérale ou squelettique n’a été observée.
• -Le médicament ne doit pas êtreutilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• +Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.
• +Remarques particulières concernant le stockage
• -·1 flacon de poudre (Diboterminum alfa 4 mg)
• -·1 flacon de solvant (eau pour préparations injectables 10 ml)
• -·2 matrices stériles (2,5 cm x 5 cm)
• -·2 seringues stériles de 5 ml
• -·2 aiguilles stériles (20 gauge).
• +•1 flacon de poudre (Diboterminum alfa 4 mg)
• +•1 flacon de solvant (eau pour préparations injectables 10 ml)
• +•2 matrices stériles (2,5 cm x 5 cm)
• +•2 seringues stériles de 5 ml
• +•2 aiguilles stériles (20 gauge).
• -·1 flacon de poudre (Diboterminum alfa 12 mg)
• -·1 flacon de solvant (eau pour préparations injectables 10 ml)
• -·1 matrice stérile (7,5 x 10 cm)
• -·2 seringues stériles de 10 ml
• -·2 aiguilles stériles (20 gauge)
• +•1 flacon de poudre (Diboterminum alfa 12 mg)
• +•1 flacon de solvant (eau pour préparations injectables 10 ml)
• +•1 matrice stérile (7,5 x 10 cm)
• +•2 seringues stériles de 10 ml
• +•2 aiguilles stériles (20 gauge)
• -Août 2017
• +Septembre 2020