• -Medikinet MR 5 mg
• +Medikinet MR 5 mg:
• -Medikinet MR est indiqué pour le traitement d'un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) des enfants à partir de six ans et des adolescents jusqu'à 18 ans dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale.
• +Trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH)
• +Medikinet MR est indiqué pour le traitement d'un trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH) évoluant depuis l'enfance dans le cadre d'une stratégie thérapeutique globale.
• -L'efficacité de Medikinet MR a été documentée lors du traitement du TDAH dans des essais cliniques contrôlés sur des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans, qui remplissaient les critères selon le DSM-IV pour le TDAH.
• +L'efficacité de Medikinet MR a été documentée lors du traitement du TDAH dans des essais cliniques contrôlés sur des enfants et des adolescents âgés de 6 à 17 ans et des adultes âgés de 18 à 65 ans, qui remplissaient les critères selon le DSM-IV pour le TDAH.
• +Une partie des enfants pour lesquels un diagnostic de TDAH était posé présentent des symptômes également à l'âge adulte. En cas d'instauration d'un traitement chez l'adulte, il faut que la symptomatologie ait débuté dès l'enfance.
• +
• -Le diagnostic doit être posé selon les critères DSM-IV ou la classification ICD-10 et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
• -Un traitement par le méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les enfants et adolescents atteints de TDAH et la décision d'utiliser le médicament doit reposer sur une évaluation très soigneuse du degré de gravité des symptômes du patient. Les stimulants ne sont pas prévus pour être utilisés chez des patients qui montrent des symptômes secondaires dus à leur environnement et/ou d'autres troubles psychiatriques primaires, psychoses comprises. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent bénéfique
• +Le diagnostic doit être posé selon les critères du DSM-IV ou la classification ICD-10 et s'appuyer sur une anamnèse et un examen complets du patient.
• +Un traitement par le méthylphénidate n'est pas indiqué chez tous les patients atteints de TDAH et la décision d'utiliser le médicament doit reposer sur une évaluation très soigneuse du degré de gravité des symptômes du patient. Les stimulants ne sont pas prévus pour être utilisés chez des patients qui montrent des symptômes secondaires dus à leur environnement et/ou d'autres troubles psychiatriques primaires, psychoses comprises. Des mesures pédagogiques adaptées sont essentielles et une prise en charge psychosociale est souvent bénéfique
• -Avant de commencer le traitement par méthylphénidate, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers doivent être effectués en présence d'un profil de facteurs de risque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, il faut également relever le poids et la taille et documenter ces données dans une courbe de croissance.
• -Enfants âgés de 6 à 12 ans et adolescents jusqu'à 18 ans: Medikinet MR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à longue durée d'action) est prévu pour une administration orale journalière unique le matin.
• +Avant de commencer le traitement par le méthylphénidate, il est nécessaire d'effectuer et de documenter un examen cardiovasculaire, comprenant la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Comme il n'existe pas de données à long terme, des examens cardiovasculaires réguliers doivent être effectués en présence d'un profil de facteurs de risque (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»). Avant le début du traitement, il faut également relever le poids et la taille et documenter ces données dans une courbe de croissance. Chez les adultes, seul le poids sera consigné.
• +Posologie chez les enfants à partir de 6 ans et les adolescents
• +Medikinet MR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate à longue durée d'action) est prévu pour une administration orale journalière unique le matin. Medikinet MR doit être pris pendant ou après le petit-déjeuner afin de garantir une libération suffisamment retardée du principe actif ainsi qu'une efficacité optimale. Les capsules et leur contenu ne doivent pas être broyés ni croqués (voir la rubrique «Instructions spéciales pour la prise»).
• -La dose de Medikinet MR recommandée aux patients actuellement traités par des comprimés de méthylphénidate 2×/j, est donnée ci-après.
• +Patients qui prennent déjà du méthylphénidate
• +La dose de Medikinet MR recommandée aux patients actuellement traités par des comprimés de méthylphénidate 2×/j., est indiquée ci-après.
• -10 mg de méthylphénidate 2×/j 20 mg 1×/j
• -15 mg de méthylphénidate 2×/j 30 mg 1×/j
• -20 mg de méthylphénidate 2×/j 40 mg 1×/j
• +10 mg de méthylphénidate 2×/j. 20 mg 1×/j.
• +15 mg de méthylphénidate 2×/j. 30 mg 1×/j.
• +20 mg de méthylphénidate 2×/j. 40 mg 1x/j.
• -Pour d'autres schémas posologiques de méthylphénidate, la dose initiale doit être choisie en fonction du tableau clinique. La dose de Medikinet MR peut être ajustée par paliers de 5 ou 10 mg à intervalles d'une semaine. Une dose journalière maximale de 60 mg ne devrait pas être dépassée.
• +Pour d'autres schémas posologiques du méthylphénidate, la dose initiale doit être choisie en fonction du tableau clinique.
• +Titration de la dose
• +Le traitement par Medikinet MR nécessite une posologie individuelle dépendant de l'efficacité et de la tolérance. Il convient de débuter la titration de la dose avec la dose la plus faible possible. La dose de Medikinet MR peut être ajustée par paliers de 5 ou 10 mg à intervalles d'une semaine. Une dose journalière maximale de 60 mg ne devrait pas être dépassée.
• +Posologie chez l'adulte
• +Poursuite d'un traitement par le méthylphénidate
• +Medikinet MR doit être pris le matin et à midi pendant ou après un repas afin de garantir une libération suffisamment retardée du principe actif et une efficacité optimale. Les capsules et leur contenu ne doivent pas être broyés ni croqués (voir la rubrique «Instructions spéciales pour la prise»).
• +Chez les adultes ayant déjà bénéficié d'un traitement par Medikinet MR dans l'enfance ou l'adolescence, le traitement par Medikinet MR peut être initialement poursuivi à la même posologie journalière (mg/jour). Il convient alors de vérifier régulièrement la nécessité ou la possibilité d'une adaptation posologique en fonction de l'efficacité et de la tolérance.
• +Instauration d'un premier traitement par Medikinet MR chez l'adulte
• +Chaque traitement par le méthylphénidate nécessite une posologie individuelle dépendant de l'efficacité et de la tolérance, car la réponse individuelle peut varier considérablement. Une titration soigneuse de la dose est par conséquent nécessaire lors de l'instauration d'un premier traitement par Medikinet MR chez l'adulte. Il convient de débuter la titration de la dose avec la dose la plus faible possible.
• +La dose totale (dose journalière) est répartie en deux prises, le matin et à midi. La dose initiale recommandée est de 10 mg par jour. Si nécessaire, en fonction de la tolérance et du degré observé d'efficacité, la dose journalière peut ensuite être augmentée de manière hebdomadaire par paliers de 10 mg par jour.
• +L'objectif de la titration individuelle est de déterminer la dose journalière la plus faible possible permettant un contrôle satisfaisant des symptômes.
• +Par rapport aux enfants et aux adolescents, une dose journalière supérieure peut être nécessaire chez les patients adultes, en fonction du poids corporel du patient. La dose journalière maximale ne doit pas dépasser 1 mg/kg de PC. Quel que soit le poids corporel, une dose journalière maximale de 80 mg de chlorhydrate de méthylphénidate ne doit pas être dépassée, car il n'existe que des expériences limitées issues d'études cliniques menées avec des doses journalières supérieures à 80 mg.
• +
• -En cas de dose suffisamment élevée, l'effet apparaît dans l'heure qui suit la prise et se maintient généralement durant la matinée et jusqu'en début d'après-midi. La nécessité et l'importance d'une éventuelle dose additionnelle de méthylphénidate, sous une forme à libération rapide, dans l'après-midi doit être évaluée en fonction de la symptomatologie clinique. En principe, en raison de la possibilité d'une perturbation du sommeil nocturne, il est recommandé de prendre la dernière dose de méthylphénidate avant 16.00 h.
• -Le traitement par Medikinet MR devrait être interrompu périodiquement (mais au plus tard après 12 mois) et le bénéfice du traitement doit être réévalué. L'amélioration symptomatique peut se maintenir suite à une interruption temporaire ou définitive du médicament. Le traitement médicamenteux ne doit pas être poursuivi pour une durée indéterminée. En règle générale, il peut être arrêté pendant ou après la puberté. Des troubles hyperkinétiques peuvent toutefois subsister à l'âge adulte; un traitement par Medikinet MR peut donc être indiqué au-delà de la puberté.
• -Enfants
• +En cas de dose suffisamment élevée, l'effet apparaît dans l'heure qui suit la prise et se maintient généralement durant la matinée et jusqu'en début d'après-midi. La nécessité et l'importance d'une éventuelle dose additionnelle de méthylphénidate, sous une forme à libération rapide, dans l'après-midi doit être évaluée en fonction de la symptomatologie clinique. En principe, en raison de la possibilité d'une perturbation du sommeil nocturne, il est recommandé de prendre la dernière dose de méthylphénidate avant 16 h 00.
• +Le traitement par Medikinet MR devrait être interrompu périodiquement (mais au plus tard après 12 mois) et le bénéfice du traitement doit être réévalué. L'amélioration symptomatique peut se maintenir à la suite d'une interruption temporaire ou définitive du médicament. Le traitement médicamenteux ne doit pas être poursuivi pour une durée indéterminée. En règle générale, il peut être arrêté pendant ou après la puberté. Des troubles hyperkinétiques peuvent toutefois subsister à l'âge adulte; un traitement par Medikinet MR peut donc être indiqué au-delà de la puberté.
• +Enfants (<6 ans)
• -Patients âgés
• -Aucune donnée d'études relatives aux patients de plus de 60 ans n'est disponible.
• +Patients âgés (>65 ans)
• +L'utilisation de Medikinet MR chez les patients âgés de plus de 65 ans n'a pas été étudiée dans le cadre d'études contrôlées, il n'existe donc aucune donnée issue d'études contrôlées pour cette population de patient.
• -Afin d'atteindre une efficacité optimale et d'empêcher des pics plasmatiques élevés, Medikinet MR doit être pris après le petit-déjeuner afin de garantir une longue durée d'action.
• -Les capsules doivent être prises avec un peu de liquide.
• +Afin d'atteindre une efficacité optimale et d'empêcher des pics plasmatiques élevés, Medikinet MR doit être pris avec ou après un repas afin de garantir une longue durée d'action.
• +Les capsules doivent être prises avec un peu de liquide. Ce faisant, les capsules et leur contenu ne doivent pas être broyés ni croqués (voir la rubrique «Posologie chez les enfants et chez l'adulte»).
• -Les capsules et leur contenu ne doivent pas être partagés ni croqués.
• +·chez les patients présentant une hypertrophie prostatique avec formation d'urine résiduelle;
• -·maladies cérébrovasculaires préexistantes comme anévrismes cérébraux, vaisseaux anormaux, y compris vasculite ou accident vasculaire cérébral;
• -·traitement par les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) et pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un IMAO (ce qui pourrait entraîner une hypertension artérielle aiguë) (voir «Interactions»);
• +·maladies cérébrovasculaires préexistantes comme anévrismes cérébraux, vaisseaux anormaux, y compris vascularite ou accident vasculaire cérébral;
• +·traitement par les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (MAO) et pendant au moins 14 jours après l'arrêt d'un iMAO (ce qui pourrait entraîner une hypertension artérielle aiguë) (voir «Interactions»);
• -Des cas de décès soudains ont été rapportés chez des enfants traités par des stimulants, y compris le méthylphénidate, et ayant des anomalies cardiaques structurelles. En conséquence, le méthylphénidate ne sera pas administré aux enfants ayant des anomalies cardiaques structurelles ou des antécédents de maladies cardiovasculaires.
• -Afin de détecter des maladies cardiaques préexistantes, il faut effectuer, chez les patients que l'on prévoit de traiter avec Medikinet MR, une anamnèse soigneuse (y compris l'anamnèse familiale de décès subits ou d'arythmies ventriculaires) et un examen physique. Si les premiers résultats indiquent une maladie de ce type, d'autres examens cardiologiques (p.ex. électrocardiogramme, échocardiogramme) doivent être faits).
• +Des cas de décès soudains ont été rapportés chez des enfants et des adultes présentant des anomalies cardiaques structurelles traités par des stimulants, y compris le méthylphénidate. De tels événements ont également été observés de manière isolée chez des patients que l'on soupçonnait de présenter des affections cardiovasculaires préexistantes. En conséquence, le méthylphénidate ne doit pas être administré aux patients ayant des anomalies cardiaques structurelles ou des antécédents de maladies cardiovasculaires.
• +Des études cliniques menées chez des enfants et des adultes ont révélé que le méthylphénidate pouvait, par rapport au placebo, faire augmenter la fréquence cardiaque au repos ainsi que les tensions artérielles systoliques et diastoliques pendant la journée. Au cours d'une étude contrôlée contre placebo menée chez des enfants, il a été relevé, à la fin de l'étude, que Medikinet MR ne faisait pas augmenter la fréquence cardiaque au repos par rapport au placebo; la fréquence cardiaque au repos était augmentée de 3 battements par minute en moyenne, aussi bien sous Medikinet MR que sous le placebo. Chez les adultes, une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque au repos de 3 à 5 battements par minute a été observée sous Medikinet MR, contre 2 à 3 battements par minute sous le placebo.
• +Dans le cadre d'une étude contrôlée contre placebo menée chez des enfants, les modifications moyennes de la tension artérielle sous Medikinet MR étaient, à la fin de l'étude, de 3 mmHg (systolique) et 0 mmHg (diastolique), contre en moyenne 2 mmHg (systolique) et 1 mmHg (diastolique) sous le placebo. Chez les adultes, les modifications moyennes de la tension artérielle étaient d'environ 3 mmHg (systolique) et de 0 à 1 mmHg (diastolique) sous Medikinet MR, et de 1 à 2 mmHg (systolique) et -0,5 à 2 mmHg (diastolique) sous le placebo.
• +La prudence est donc de mise lors du traitement de patients dont l'état général est susceptible d'être affecté par une augmentation de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque.
• +Afin de détecter des maladies cardiaques préexistantes, il faut effectuer, chez les enfants et les adultes que l'on prévoit de traiter par Medikinet MR, une anamnèse soigneuse (y compris l'anamnèse familiale de décès subits ou d'arythmies ventriculaires) et un examen physique. Si les premiers résultats indiquent une maladie de ce type, d'autres examens cardiologiques (p.ex. électrocardiogramme, échocardiogramme) doivent être faits.
• -Chez les enfants qui montreraient pendant un traitement par Medikinet MR des symptômes de types palpitations, douleurs dans la poitrine lors d'efforts physiques, syncopes ou d'autres symptômes laissant supposer une maladie cardiaque, un examen cardiologique doit être effectué immédiatement.
• +Chez les enfants et les adultes qui montreraient pendant un traitement par Medikinet MR des symptômes de types palpitations, douleurs dans la poitrine lors d'efforts physiques, syncopes ou d'autres symptômes laissant supposer une maladie cardiaque, un examen cardiologique doit être effectué immédiatement.
• +Au cours d'un traitement de durée prolongée, il convient de réaliser des analyses hématologiques périodiques (hémogramme et différentiel leucocytaire ainsi que numération plaquettaire).
• +
• -Des cas d'inhibition de la croissance (prise de poids réduite et/ou augmentation réduite de la taille) en rapport avec le traitement à long terme d'enfants par le méthylphénidate ont été rapportés. Des études de suivi chez des enfants âgés de 7 à 10 ans indiquent que les enfants prenant du méthylphénidate en continu (p.ex. 7 jours par semaine pendant 1 an) peuvent présenter un ralentissement passager de la croissance (retard de croissance en moyenne de 2 cm pour la taille et de 2,7 kg pour le poids en 3 ans). C'est pourquoi il faut surveiller étroitement (au moins tous les 6 mois) et documenter dans une courbe de croissance la taille, le poids et l'appétit des patients nécessitant un traitement au long cours. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendue.
• +Des cas d'inhibition de la croissance (prise de poids réduite et/ou augmentation réduite de la taille) en rapport avec le traitement à long terme d'enfants par le méthylphénidate ont été rapportés. Des études de suivi chez des enfants âgés de 7 à 10 ans indiquent que les enfants prenant du méthylphénidate en continu (p.ex. 7 jours par semaine pendant 1 an) peuvent présenter un ralentissement passager de la croissance (retard de croissance en moyenne de 2 cm pour la taille et de 2,7 kg pour le poids en 3 ans). C'est pourquoi il faut surveiller étroitement (au moins tous les 6 mois) et documenter dans une courbe de croissance la taille, le poids et l'appétit des enfants et des adolescents nécessitant un traitement au long cours. Le traitement doit être interrompu chez les patients ne présentant pas la croissance ou la prise de poids attendue.
• -Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue normaux.
• -Chez les patients commençant un traitement par méthylphénidate, il faut faire attention à l'apparition ou au renforcement de comportements agressifs. Une surveillance étroite est requise. L'agressivité est souvent liée au TDAH; cependant, on a signalé une apparition ou un renforcement inattendu de l'agressivité pendant le traitement par méthylphénidate. Une interruption de traitement pourra être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• -Si le traitement est arrêté, une surveillance étroite est nécessaire du fait de possibles manifestations de sevrage et pour détecter des dépressions ou des effets d'une hyperactivité chronique. Un suivi à long terme pourra par conséquent s'avérer nécessaire chez certains patients.
• -Prudence lors de l'utilisation d'agonistes alpha-2 d'action centrale, comme la clonidine (voir «Interactions»).
• -Dans de rares cas, des symptômes de troubles de la vision se sont produits. On a rapporté alors des troubles de l'accommodation et une vision floue.
• -Chez les enfants de moins de 6 ans, il n'y a pas de données suffisantes concernant l'efficacité, la sécurité et le dosage.
• -Syndrome sérotoninergique: comme avec d'autres substances sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique pouvant mettre en jeu le pronostic vital peut survenir au cours du traitement par le méthylphénidate, en particulier lorsque le méthylphénidate est associé à d'autres médicaments sérotoninergiques. Ces médicaments sont notamment les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrenaline (IRSN), les antidépresseurs tricycliques, les phénothiazines, les triptans, le lithium, le fentanyl, le dextrométhorphane, le tramadol, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine, le millepertuis (Hypericum) ou les principes actifs influençant le métabolisme de la sérotonine, tells que l'antibiotique linézolide et l'inhibiteur non sélectif de la MAO bleu de méthylène entraînant une inhibition non sélective et réversible de la MAO, ou des précurseurs de la sérotonine (tels le tryptophane).
• -L'administration concomitante de méthylphénidate et de médicaments sérotoninergiques n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre: altérations de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité du système autonome (p.ex. tachycardie, labilité de la pression artérielle, vertiges, diaphorèse, flush, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (p.ex. tremblements, rigidité, myoclonies, hyperréflexie, troubles de la coordination), convulsions et/ou symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées,vomissements, diarrhée). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques qui comprend des symptômes tells qu'hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité du système autonome avec éventuelle fluctuation rapide des signes vitaux et altérations de l'état mental. Il est important d'identifier rapidement ces symptômes.
• -Il convient d'arrêter immédiatement le méthylphénidate et les médicaments sérotoninergiques et d'instaurer un traitement approprié (voir «Interactions»).
• +Le méthylphénidate ne doit pas être utilisé pour la prévention ou le traitement d'états de fatigue normaux et/ou le traitement de dépressions.
• +Une prudence particulière est recommandée lors de l'utilisation de stimulants dans le cadre du traitement du TDAH de patients chez lesquels un trouble bipolaire concomitant pourrait exister, mais qui se trouvent actuellement dans un intervalle euthymique ou stable, car un épisode maniaque peut survenir chez ce type de patients. Avant de débuter un traitement par des stimulants, il convient, chez les patients présentant des troubles dépressifs concomitants, de clarifier très soigneusement s'il existe un risque de trouble bipolaire. Parmi les méthodes de clarification figure la prise d'anamnèse psychiatrique détaillée, y compris l'anamnèse familiale concernant la tendance au suicide, les troubles bipolaires et les dépressions. Une surveillance rigoureuse et permanente de ces patients est indispensable.
• +Des symptômes psychotiques (p.ex. hallucinations) ou maniaques ont été observés lors du traitement par le méthylphénidate chez des patients présentant des antécédents d'affection psychotique ou de manie. Si de tels symptômes surviennent, il convient d'examiner soigneusement si Medikinet MR joue un rôle causal; un arrêt du traitement peut être indiqué (voir «Effets indésirables»).
• +Chez les patients commençant un traitement par le méthylphénidate, il faut faire attention à l'apparition ou au renforcement de comportements agressifs. Une surveillance étroite est requise. L'agressivité est souvent liée au TDAH; cependant, on a signalé une apparition ou un renforcement inattendu de l'agressivité pendant le traitement par le méthylphénidate. Une interruption de traitement pourra être envisagée (voir «Effets indésirables»).
• +Dans de rares cas, des symptômes de troubles de la vision se sont produits. On a alors rapporté des troubles de l'accommodation et une vision floue.
• +Chez les enfants de moins de 6 ans, il n'y a pas de données suffisantes concernant l'efficacité, la sécurité et la posologie.
• +Syndrome sérotoninergique
• +Tout comme avec d'autres substances sérotoninergiques, un syndrome sérotoninergique, situation pouvant mettre en jeu le pronostic vital, peut survenir sous méthylphénidate, en particulier lorsque le méthylphénidate est administré de manière concomitante avec d'autres médicaments sérotoninergiques (voir «Interactions»).
• +L'administration concomitante de méthylphénidate et de médicaments sérotoninergiques n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique. Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre altérations de l'état mental (p.ex. agitation, hallucinations, délire et coma), instabilité du système autonome (p.ex. tachycardie, labilité de la pression artérielle, vertiges, diaphorèse, flush, hyperthermie), symptômes neuromusculaires (p.ex. tremblements, rigidité, myoclonies, hyperréflexie, troubles de la coordination), convulsions et/ou symptômes gastro-intestinaux (p.ex. nausées, vomissements, diarrhée). Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques qui comprend des symptômes tels qu'hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité du système autonome s'accompagnant d'une éventuelle fluctuation rapide des signes vitaux et altérations de l'état mental. Il est important d'identifier rapidement ces symptômes.
• +Il faut alors arrêter immédiatement le méthylphénidate et les médicaments sérotoninergiques et instaurer un traitement approprié (voir «Interactions»).
• +Pour les interactions avec les agonistes alpha-2 d'action centrale comme la clonidine, voir «Interactions».
• +
• -Dans le cadre d'un traitement par des produits contenant du méthylphénidate, de très rares cas d'érections prolongées et douloureuses (priapisme) ayant nécessité une intervention médicale immédiate, et occasionnellement une intervention chirurgicale (cf. «Effets indésirables»), ont été rapportés. Aucun priapisme n'a été rapporté au début du traitement, mais il se développait quelques temps après la prise du médicament, souvent à la suite d'une augmentation posologique. Le priapisme est survenu également au cours de périodes exemptes de méthylphénidate (pause thérapeutique ou interruption du traitement). Les patients qui expérimentent des érections inhabituellement longues ou fréquentes et douloureuses doivent immédiatement consulter un médecin.
• +Dans le cadre d'un traitement par des produits contenant du méthylphénidate, de très rares cas d'érections prolongées et douloureuses (priapisme) ayant nécessité une intervention médicale immédiate, et occasionnellement une intervention chirurgicale (cf. «Effets indésirables»), ont été rapportés. Aucun cas de priapisme n'a été rapporté au début du traitement, mais il se développait quelques temps après la prise du médicament, souvent à la suite d'une augmentation de la dose. Le priapisme est survenu également au cours de périodes exemptes de méthylphénidate (pause thérapeutique ou interruption du traitement). Les patients qui expérimentent des érections inhabituellement longues ou fréquentes et douloureuses doivent immédiatement consulter un médecin.
• +Convulsions
• +Certains éléments cliniques indiquent que le méthylphénidate peut abaisser le seuil épileptogène chez des patients ayant des antécédents de crises d'épilepsies ou présentant des résultats anormaux préexistants à l'EEG non accompagnés de crises d'épilepsie ou, dans de très rares cas, chez des patients n'ayant fait aucune crise d'épilepsie auparavant et sans indices à l'EEG. Il convient d'arrêter le médicament en cas de survenue de convulsions.
• +Arrêt
• +Si le traitement est arrêté, une surveillance étroite est nécessaire du fait de possibles manifestations de sevrage et pour détecter des dépressions ou des effets d'une hyperactivité chronique. Un suivi à long terme pourra par conséquent s'avérer nécessaire chez certains patients.
• +Lors d'un arrêt consécutif à une utilisation abusive, une surveillance étroite est nécessaire, car des dépressions graves peuvent survenir dans ce cas-là.
• +Dépistage de drogues
• +Les médicaments contenant du méthylphénidate peuvent induire de faux-positifs au niveau des taux d'amphétamines analysés en laboratoire, en particulier lors de l'utilisation de méthodes de tests immunologiques.
• +
• -Administration concomitante d'alpha-2-agonistes à action centrale (par ex. clonidine)
• +Administration concomitante d'agonistes alpha-2 à action centrale (p.ex. la clonidine)
• -Du fait d'une élévation possible de la tension artérielle, Medikinet MR sera administré avec prudence en cas d'association avec des agents vasopresseurs.
• +Du fait d'une élévation possible de la tension artérielle, Medikinet MR doit être administré avec prudence en cas d'association avec des agents vasopresseurs.
• -L'administration concomitante de méthylphénidate et d'autres médicaments sérotoninergiques (incluant triptans, ISRS, IRSN, lithium, fentanyl et ses analogues, tramadol, dextrométhorphane, tapentadol, mépéridine, méthadone, pentazocine ou millepertuis (Hypericum), de médicaments inhibiteurs du métabolisme de la sérotonine (dont les iMAO, tels que le bleu de méthylène) ou de précurseurs de la sérotonine (p.ex. tryptophane) n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»). Il a été démontré que le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline et qu'il semble avoir une faible capacité de liaison aux transporteurs de la sérotonine.
• +La survenue d'un syndrome sérotoninergique a été rapportée après utilisation concomitante de méthylphénidate et d'autres médicaments sérotoninergiques.
• +Font entre autres partie des médicaments sérotoninergiques les triptans, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), le lithium, le fentanyl et ses analogues, le tramadol, le dextrométhorphane, le tapentadol, la mépéridine, la méthadone, la pentazocine ou le millepertuis (Hypericum perforatum), ou des médicaments inhibiteurs du métabolisme de la sérotonine (dont les iMAO, tels que le bleu de méthylène), le principe actif antibiotique linézolide ou des précurseurs de la sérotonine (comme les suppléments à base de tryptophane).
• +L'utilisation concomitante de Medikinet MR et d'un médicament sérotoninergique n'est pas recommandée, car cela peut provoquer le développement d'un syndrome sérotoninergique (voir «Mises en garde et précautions»). Il a été démontré que le méthylphénidate augmente les concentrations extracellulaires de sérotonine et de noradrénaline et qu'il semble avoir une faible capacité de liaison aux transporteurs de la sérotonine.
• +Le syndrome sérotoninergique est une situation pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Les symptômes peuvent par exemple comprendre altérations de l'état mental, instabilité du système autonome, symptômes neuromusculaires, convulsions et/ou symptômes gastro-intestinaux. Le syndrome sérotoninergique dans sa forme la plus sévère peut ressembler à un syndrome malin des neuroleptiques.
• +Il est important d'identifier rapidement ces symptômes. En cas de suspicion de survenue d'un syndrome sérotoninergique, il faut arrêter immédiatement le méthylphénidate et instaurer un traitement approprié (voir «Mises en garde et précautions»).
• +Anesthésiques halogénés: Au cours d'une opération, il existe un risque d'augmentation soudaine de la pression artérielle. En cas d'opération chirurgicale prévue, le méthylphénidate ne doit pas être pris le jour de l'opération.
• +Des rapports indiquent que le méthylphénidate peut inhiber le métabolisme des anticoagulants de type coumarinique, des anticonvulsivants (p.ex. phénobarbital, phénytoïne, primidone) et de certains antidépresseurs (antidépresseurs tricycliques et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine). À l'instauration ou à l'arrêt du méthylphénidate, il peut s'avérer nécessaire d'adapter la dose du médicament administré de manière concomitante et de doser la concentration plasmatique du principe actif (p.ex. déterminer le temps de coagulation pour la coumarine).
• +
• -Aucune étude clinique sur la sécurité d'emploi du méthylphénidate n'a été réalisée chez la femme enceinte. Dans des expérimentations animales chez le rat et le lapin, le méthylphénidate à des doses thérapeutiques ne s'est pas avéré tératogène (voir «Données précliniques»).
• +Aucune étude clinique sur la sécurité d'emploi du méthylphénidate n'a été réalisée chez la femme enceinte. Dans des expérimentations animales menées chez le rat et le lapin, le méthylphénidate à des doses thérapeutiques ne s'est pas avéré tératogène (voir «Données précliniques»).
• -«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (<1/10, ≥1/100); «occasionnels» (<1/100, ≥1/1000); «rares» (<1/1000, ≥1/10'000); «très rares» (<1/10'000).
• -Certains effets indésirables observés lors de l'utilisation de médicaments contenant du méthylphénidate sont considérés comme un effet de classe.
• +Définition des fréquences:
• +«Très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100 à <1/10); «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100); «rares» (≥1/10'000 à <1/1000); «très rares» (<1/10'000).
• +Effets indésirables des préparations à base de méthylphénidate
• +Certains effets indésirables observés lors de l'utilisation de médicaments contenant du méthylphénidate sont considérés comme des effets de classe.
• -Troubles du métabolisme et de l'alimentation: anorexie, diminution de l'appétit, prise de poids et de taille modérément réduite en cas d'utilisation prolongée chez les enfants.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition: anorexie, diminution de l'appétit, prise de poids et de taille modérément réduite en cas d'utilisation prolongée chez les enfants.
• -Affections neurologiques: céphalées, vertiges, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence, tremblements.
• -Maladies cardiaques: arythmie, tachycardie, palpitations.
• -Maladies vasculaires: hypertension.
• +Affections du système nerveux: céphalées, vertiges, dyskinésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence, tremblements.
• +Affections cardiaques: arythmie, tachycardie, palpitations.
• +Affections vasculaires: hypertension.
• -Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, maux d'estomac et vomissements, sécheresse de la bouche, dyspepsie, maux de dents.
• +Affections gastro-intestinales: douleurs abdominales, diarrhée, nausées, maux d'estomac et vomissements, sécheresse buccale, dyspepsie, maux de dents.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: arthralgie.
• -Affections neurologiques: mouvements choréiformes, tics ou aggravation des tics existants, troubles nerveux réversibles, migraines, syndrome malin des neuroleptiques.
• +Affections du système nerveux: mouvements choréiformes, tics ou aggravation des tics existants, troubles nerveux réversibles, migraines, syndrome malin des neuroleptiques.
• -Maladies cardiaques: mort cardiaque subite, infarctus du myocarde.
• -Maladies vasculaires: troubles cérébrovasculaires ou hémorragie, vasculite, syndrome de Raynaud, sensation de froid dans les extrémités (mains ou pieds froids).
• +Affections cardiaques: mort cardiaque subite, infarctus du myocarde.
• +Affections vasculaires: troubles cérébrovasculaires ou hémorragie, vascularite, syndrome de Raynaud, sensation de froid dans les extrémités (mains ou pieds froids).
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermatite exfoliatrice, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, exanthème pigmenté.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané: dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, exanthème pigmenté.
• +Données issues d'études cliniques:
• +Les effets indésirables mentionnés ci-dessous ont été observés au cours d'études menées soit chez des enfants soit chez des adultes et peuvent être pertinentes pour les deux collectifs de patients.
• +Patients pédiatriques
• +La sécurité du méthylphénidate a été étudiée au cours de deux études cliniques réalisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et menées auprès de 167 patients pédiatriques (enfants et adolescents) présentant un TDAH. Les informations de ce paragraphe se basent sur des données regroupées.
• +Les effets indésirables médicamenteux rapportés dans le cadre de ces études chez ≥1% des patients pédiatriques (enfants et adolescents) traités par le méthylphénidate figurent dans le tableau 1.
• +Tableau 1: Effets indésirables médicamenteux rapportés au cours de deux études cliniques réalisées en double aveugle et contrôlées contre placebo chez ≥1% des patients (enfants et adolescents) traités par le méthylphénidate
• +Classes de systèmes d'organes Effets indésirables médicamenteux Méthylphénidate (N=124)* % Placebo (N=122)* %
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Manque d'appétit 3,2 0
• +Affections psychiatriques
• +Tristesse 2,4 0
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 4,8 4,1
• +Difficultés d'endormissement 2,4 0
• +Spasme palpébral 1,6 0
• +Affections gastro-intestinales
• +Douleurs abdominales 3,2 1,6
• +
• +* N >167, car, en raison de la conception croisée de l'une des études, la population de patients concernée doit être comptabilisée deux fois.
• +La plupart des effets indésirables étaient de gravité légère à modérée.
• +Patients adultes
• +La sécurité du méthylphénidate a été examinée chez 525 patients adultes présentant un TDAH qui participaient à deux études cliniques réalisées en double aveugle et contrôlées contre placebo. Les informations de ce paragraphe se basent sur des données regroupées.
• +Les effets indésirables médicamenteux rapportés dans le cadre de ces études chez ≥1% des patients traités par le méthylphénidate figurent dans le tableau 2.
• +Tableau 2: Effets indésirables médicamenteux rapportés au cours de deux études cliniques réalisées en double aveugle et contrôlées contre placebo chez ≥1% des patients adultes traités par le méthylphénidate
• +Classes de systèmes d'organes Effet indésirable médicamenteux Méthylphénidate (N=327) % Placebo (N=198) %
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Manque d'appétit 2,1 1,5
• +Affections psychiatriques
• +Agitation 6,1 4,0
• +Humeur dépressive 3,7 2,0
• +Trouble de l'endormissement 3,7 0,5
• +Agressivité 2,1 1,0
• +Trouble du sommeil 2,1 2,0
• +Déréalisation 1,2 0,5
• +Trouble de la continuité du sommeil 1,2 0,5
• +Sautes d'humeur 1,2 0
• +Nervosité 1,2 2,5
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 5,5 3,5
• +Sensation de vertiges 3,1 2,5
• +Troubles de l'attention 1,8 0,5
• +Tremblements 1,5 1,0
• +Affections cardiaques
• +Palpitations 5,2 1,5
• +Tachycardie 1,5 0
• +Affections gastro-intestinales
• +Sécheresse buccale 4,0 0
• +Nausées 3,7 0,5
• +Diarrhée 1,5 1,5
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Hyperhidrose 2,1 1,0
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Fatigue 2,8 2,5
• +Irritabilité 1,8 0,5
• +Malaise 1,5 0,5
• +Soif 1,5 0
• +Effet rebond 1,2 0
• +Investigations
• +Diminution du poids 2,1 0
• +
• +La plupart des effets indésirables médicamenteux étaient de gravité légère à modérée.
• +Données issues d'études ouvertes – Effets indésirables rapportés avec une fréquence ≥1%
• +La sécurité du méthylphénidate a été étudiée au cours d'une étude clinique ouverte menée chez 468 patients adultes présentant un TDAH.
• +Les effets indésirables médicamenteux rapportés dans cette étude chez ≥1% des patients traités par le méthylphénidate figurent dans le tableau 3.
• +Tableau 3: Effets indésirables médicamenteux rapportés au cours d'une étude ouverte chez ≥1% des patients adultes traités par le méthylphénidate
• +Classes de systèmes d'organes Effet indésirable médicamenteux Méthylphénidate (N=468) %
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Diminution de l'appétit 1,7
• +Affections psychiatriques
• +Agitation 1,1
• +Affections du système nerveux
• +Céphalées 1,7
• +
• +Données issues d'études en double aveugle et ouvertes – Effets indésirables rapportés avec une fréquence <1%
• +D'autres effets indésirables, survenus au cours des études cliniques en double aveugle et ouvertes avec une fréquence <1% chez des patients pédiatriques et adultes traités par le méthylphénidate, et non mentionnés dans les tableaux 1, 2 et 3, sont énumérés ci-dessous.
• +Infections et infestations
• +Bronchite, gastroentérite, éruption pustuleuse, sinusite, infection dentaire.
• +Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
• +Tumeur du sein.
• +Troubles du métabolisme et de la nutrition
• +Anorexie, augmentation de l'appétit, fringales, polydipsie, perte pondérale anormale.
• +Affections psychiatriques
• +Apathie, pleurs, état amorphe, dysphorie, énurésie nocturne, réaction aiguë au stress, labilité affective, dissociation, éveil anticipé, excitabilité, comportement impulsif, état larmoyant, retard psychomoteur, anxiété, agitation, tension nerveuse, trouble de la communication, crise de panique, perte de la libido, tics.
• +Affections nerveuses
• +Logorrhée, diminution du niveau de conscience, vertige orthostatique, dysesthésie, augmentation du tonus musculaire, contractions musculaires involontaires, sciatalgie, somnolence, dyskinésie, migraine, paresthésie, hypoesthésie.
• +Affections oculaires
• +Trouble de l'accommodation, blépharospasme, photophobie.
• +Affections de l'oreille et du labyrinthe
• +Douleurs auriculaires, acouphène, vertige.
• +Affections cardiaques
• +Angor instable, extrasystoles.
• +Affections vasculaires
• +Flush, thrombose, fluctuation de la tension artérielle, hypertension, froideur dans les extrémités, irrigation sanguine périphérique de mauvaise qualité.
• +Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• +Maux de gorge, hypertrophie des amygdales, asthme, dysphonie, épistaxis, rhinorrhée, respiration anomale, tachypnée.
• +Affections gastro-intestinales
• +Douleurs dentaires, douleurs gastriques, gêne à l'estomac, douleurs gastro-intestinales, hypoesthésie buccale, hypersalivation, vomissements, gêne abdominale, abdomen distendu, flatulences.
• +Affections hépatobiliaires
• +Stéatose alcoolique.
• +Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• +Erythème, boutons de fièvre, éruption, comédon, dermite allergique, sécheresse cutanée, névrodermite, prurit, réaction cutanée, gonflement du visage, éruption généralisée, séborrhée, alopécie.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• +Fibromyalgie, crampes musculaires, tension musculaire, troubles musculosquelettiques, douleur dans une extrémité, syndrome des jambes sans repos, myalgie, arthralgie.
• +Affections du rein et des voies urinaires
• +Troubles mictionnels, affection vésicale, pollakiurie.
• +Affections des organes de reproduction et du sein
• +Métrorragie, oligoménorrhée, ménorragie.
• +Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• +Asthénie, douleur thoracique, sensation d'ébriété, syndrome pseudo-grippal, sensation de corps étranger, sensation de pression, sensation d'oppression, soif diminuée, gêne thoracique, faim, vision floue, détérioration de la vue.
• +Investigations
• +Prolongation du temps de céphaline activée, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, diminution du phosphore sanguin, diminution de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle, diminution de la thyréostimuline sanguine, augmentation des triglycérides sanguins, augmentation de l'acide urique sanguin, augmentation de la gamma-glutamyl-transpeptidase, augmentation du volume globulaire moyen, anomalies aux tests de la fonction thyroïdienne, augmentation des transaminases, augmentation du poids, augmentation de la tension artérielle diastolique, augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase.
• +Lésions, intoxications et complications d'intervention
• +Chute, accident de la route.
• +Caractéristiques socio-environnementales
• +Problèmes liés à l'éducation, abus tabagique.
• +La plupart des effets indésirables médicamenteux étaient de gravité légère à modérée.
• +Expériences post-commercialisation
• +Les effets indésirables identifiés après la commercialisation du méthylphénidate comme étant des effets indésirables sont listés ci-dessous. Les effets indésirables sont classés par catégorie de fréquence sur la base des taux de rapports spontanés. Les catégories de fréquences sont déterminées selon la convention suivante:
• +Très fréquents: ≥1/10.
• +Fréquents: ≥1/100 à <1/10.
• +Occasionnels: ≥1/1000 à <1/100.
• +Rares: ≥1/10'000 à <1/1000.
• +Très rares: <1/10'000, y compris cas isolés.
• -Très fréquents: nervosité et insomnie. Ils apparaissent en début de traitement mais peuvent généralement être contrôlés grâce à une réduction de la dose et/ou à l'omission de la dose de l'après-midi ou du soir.
• +Très fréquents: nervosité et insomnie. Ils apparaissent en début de traitement mais peuvent généralement être contrôlés grâce à une réduction de la dose et/ou à l'omission de la dose supplémentaire non retard de l'après-midi ou du soir.
• -De très rares cas mal documentés de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été signalés. Toutefois, les patients avaient pris d'autres médicaments dans la plupart des cas. Le rôle du méthylphénidate dans ces cas est incertain.
• +De très rares cas mal documentés de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) ont été signalés. Toutefois, les patients concernés avaient également pris d'autres médicaments dans la plupart des cas. Le rôle du méthylphénidate dans ces cas est incertain.
• -Très rares: purpura thrombocytopénique, dermatite exfoliatrice, érythème polymorphe.
• -Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• +Très rares: purpura thrombocytopénique, dermatite exfoliative, érythème polymorphe.
• +Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
• -Il faut également tenir compte de la part à libération différée des formulations de méthylphénidate lors du traitement de patients surdosés.
• +Il faut également tenir compte de la part à libération différée des formulations à base de méthylphénidate lors du traitement de patients présentant un surdosage.
• -Parmi les signes et symptômes d'un surdosage de méthylphénidate résultant principalement d'une hyperstimulation du système nerveux central et sympathique, on trouve: vomissements, agitation, secousses musculaires, convulsions suivies de coma, confusion, hallucinations (auditives et/ou visuelles), transpiration excessive, céphalées, pyrexie, tachycardie, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque, arythmies sinusales, hypertension, mydriase et sécheresse de la bouche.
• +Parmi les signes et symptômes d'un surdosage de méthylphénidate résultant principalement d'une hyperstimulation du système nerveux central et sympathique, on trouve vomissements, agitation, secousses musculaires, convulsions suivies de coma, confusion, hallucinations (auditives et/ou visuelles), transpiration excessive, céphalées, pyrexie, tachycardie, palpitations, augmentation de la fréquence cardiaque, arythmies sinusales, hypertension, mydriase et sécheresse buccale.
• -Lors du traitement d'un surdosage, il faut prendre en considération qu'environ 4–6 h après la prise de Medikinet MR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate avec libération modifiée de la substance active), une seconde libération de méthylphénidate survient. La prise en charge consiste en des mesures de soutien et un traitement symptomatique des événements menaçant le pronostic vital (p.ex. crise hypertensive, arythmies cardiaques, convulsions). Les mesures de soutien doivent empêcher toute automutilation du patient et le protéger de tout stimulus extérieur qui pourrait aggraver l'hyperstimulation déjà existante.
• -Si le patient est conscient, on peut provoquer des vomissements pour vider l'estomac, puis administrer du charbon activé. Chez les patients hyperactifs ou inconscients, ou chez ceux présentant une diminution de la fonction respiratoire, un lavage gastrique est nécessaire.
• +Lors du traitement d'un surdosage, il faut prendre en considération qu'environ 4 à 6 h après la prise de Medikinet MR (capsules de chlorhydrate de méthylphénidate avec libération modifiée de la substance active), une seconde libération de méthylphénidate survient. La prise en charge consiste en des mesures de soutien et un traitement symptomatique des événements menaçant le pronostic vital (p.ex. crise hypertensive, arythmies cardiaques, convulsions). Les mesures de soutien doivent empêcher toute automutilation du patient et le protéger de tout stimulus extérieur qui pourrait aggraver l'hyperstimulation déjà existante.
• +Si les signes et les symptômes ne sont pas trop graves et que le patient est conscient, l'estomac peut être vidé par des vomissements provoqués ou par lavage gastrique. Avant de réaliser le lavage gastrique, il faut contrôler l'agitation et les convulsions et libérer les voies aériennes. L'efficacité du charbon activé n'a pas été prouvée.
• -L'efficacité de la dialyse péritonéale et de l'hémodialyse extracorporelle n'a pas été établie lors d'un surdosage de méthylphénidate.
• +L'efficacité d'une dialyse péritonéale ou d'une hémodialyse n'a pas été prouvée lors d'un surdosage de méthylphénidate.
• -Mécanisme d'action
• +Mécanisme d'action/Pharmocodynamique
• +Efficacité clinique
• +Après l'obtention de l'autorisation pour le traitement du TDAH chez l'enfant, Medikinet MR a été étudié au cours de deux études cliniques randomisées, réalisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, menées chez des adultes présentant un TDAH: 363 patients ont été examinés dans le cadre de l'étude EMMA (1) sur une durée de traitement de 24 semaines. Au cours de l'étude QUMEA (2), 162 patients ont été traités sur une durée totale de 20 semaines. Après une phase en double aveugle de 8 semaines, tous les patients ont été traités par Medikinet MR dans une phase ouverte pour les 12 semaines suivantes. Le critère principal d'évaluation des deux études était la diminution du score WRI (Wender Reimherr Interview = WRAADDS). L'évaluation a eu lieu respectivement à la semaine 24 (étude 1) et à la semaine 8 (étude 2).
• +La dose journalière était initialement de 10 mg par jour, titrée par paliers hebdomadaires de manière individuelle, en fonction de l'efficacité et de la tolérance (étude 1), ou débutait avec 0,5 mg/kg de PC (étude 2). Une dose de 60 mg par jour (étude 1) ou de 1 mg/kg de PC (étude 2) ne devait pas être dépassée. À la fin de la première étude, la dose de méthylphénidate était en moyenne inférieure, 0,55 mg/kg de PC (dose journalière administrée au min. 10 mg, au max. 60 mg), comparée à la deuxième étude, dans laquelle la moyenne était de 0,9 mg/kg de PC (dose journalière administrée au min. 20 mg, au max. 120 mg). Un effet plus important pour l'ensemble de la population de l'étude a été calculé lors de l'administration d'une dose moyenne plus élevée (0,9 mg/kg de PC), comme cela était le cas au cours de l'étude QUMEA. Les expériences menées avec des doses journalières supérieures à 80 mg par jour sont limitées dans le cadre des études cliniques, seuls 2 patients ayant été traités par 120 mg/jour.
• +Effets de la dose/du sexe
• +Sur la base des résultats de la première étude (EMMA), des différences liées au sexe en termes de réponse au méthylphénidate ne peuvent être exclues et les femmes pourraient bénéficier de doses plus faibles. Dans le cadre de cette étude, l'efficacité était mise en évidence chez les hommes uniquement dans les intervalles posologiques les plus élevés, à des doses de méthylphénidate (MPH) >0,7 mg/kg de PC. Chez les femmes, en revanche, l'efficacité était déjà démontrée dans les intervalles posologiques bas (<0,3 mg/kg de PC) ou moyens (0,3 à 0,7 mg/kg de PC). Sur le plan de la réduction des symptômes, aucun effet significatif n'a été démontré chez les femmes faisant partie des groupes traités par les doses plus élevées et quant au taux de réponse, l'efficacité, dans ce groupe, était comparable à celle observée dans le groupe recevant des doses plus faibles.
• +Dans le cadre de la deuxième étude (QUMEA), ces effets liés au sexe n'ont pas pu être confirmés avec certitude, car aucune dose située dans l'intervalle posologique inférieur n'a pas été administrée et seuls quelques patients ont été traités dans l'intervalle posologique moyen. Dans le groupe traité par les doses les plus élevées, le taux de réponse chez les femmes était significativement supérieur pour le méthylphénidate par rapport au placebo. Chez les hommes, le résultat obtenu n'était pas significatif. Concernant le critère principal d'évaluation (réduction du score WRI à la semaine 8), une diminution significative du score a été mise en évidence à la fois chez les femmes et chez les hommes, par rapport au placebo.
• +Les données suivantes s'appliquent à l'ensemble de la population étudiée:
• +Sur le plan de la réduction du score WRI total dans l'étude EMMA, à la semaine 24, on a constaté une modification par rapport à la valeur initiale de -18,88 pour le méthylphénidate et -13,99 pour le placebo. Cela correspond à un ratio d'effet de 0,39; IC à 95% (0,18, 0,63, pour la taille de l'effet) p = 0,002 (ANOVA utilisant le LOCF pour les valeurs manquantes).
• +Dans le cadre de l'étude QUMEA, la modification par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 8 était de -13,2 pour le méthylphénidate et -6,2 pour le placebo. Cela correspond à un ratio d'effet de 0,54; IC à 95% (0,22, 0,85, pour la taille de l'effet) p = 0,0001 (ANOVA utilisant le LOCF pour les valeurs manquantes).
• +Les taux recalculés de patients répondeurs étaient les suivants:
• +Répondeurs: patients ayant atteint une réduction supérieure ou égale à 30% au score WRAADDS et n'ayant pas interrompu leur participation à l'étude.
• +Non-répondeurs: patients ayant atteint une réduction minime au score WRAADDS ou ayant interrompu leur participation à l'étude, quelle qu'en soit la raison (aucune valeur disponible à la semaine 24 ou à la semaine 8).
• +Dans le cadre de l'étude EMMA, le taux recalculé de patients répondeurs était de 128 (53%) dans le groupe sous méthylphénidate contre 44 (37%) dans le groupe sous placebo (semaine 24, test de Fisher exact, bilatéral, 0,0051). Dans le cadre de l'étude QUMEA, le taux recalculé de patients répondeurs à la semaine 8 était de 41 (49%) contre 14 (18%) (méthylphénidate contre placebo, test de Fisher exact, bilatéral, p <0,0001).
• +Medikinet MR a été étudié au cours d'une autre étude clinique randomisée, réalisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (Comparison of Methylphenidate and Psychotherapy Study – étude COMPAS) menée chez 433 patients adultes. Cette étude a été menée avec Medikinet MR, qui est, au niveau national en Allemagne, autorisé sous le nom de «Medikinet adult».
• +En plus de l'administration journalière de Medikinet MR ou de placebo, les participants ont bénéficié soit d'une thérapie cognitivo-comportementale en groupe, soit d'une prise en charge clinique générale accompagnée de propositions individuelles de consultations. Le traitement était poursuivi sur une durée totale de 52 semaines.
• +Le critère principal d'évaluation de l'étude était la réduction de la symptomatologie du TDAH, mesurée par la diminution des valeurs obtenues au score de Conners (CAARS-O: L) entre l'état initial et après 12 semaines de traitement.
• +En fin de compte, sur le plan de l'amélioration de la symptomatologie du TDAH, la supériorité d'une association de thérapie de groupe ou de prise en charge clinique et de Medikinet MR a pu être démontrée, par rapport à la même association avec le placebo.
• +Les symptômes du TDAH se sont considérablement amendés sous Medikinet MR (n = 210; score moyen ajusté à l'indice du TDAH: 16,2; ratio de l'effet de taille = −0,81) par rapport au placebo (n = 209; score moyen ajusté à l'indice du TDAH: 17,9; ratio de l'effet de taille = −0,50). La différence était statistiquement significative (différence en termes de score à l'indice du TDAH entre Medikinet MR et le placebo: –1,7; IC à 97,5%: −3,0 à −0,4; IC à 95%: −2,8 à −0,6; p = 0,003).
• +La dose journalière moyenne (DS) des 179 patients traités par Medikinet MR était de 48,8 (20,2) mg.
• +L'étude COMPAS a démontré que des interventions psychologiques en conditions contrôlées chez les adultes, associées à la prise de Medikinet MR, produisaient un meilleur effet thérapeutique (sur une durée totale de 52 semaines), qui si elles étaient associées à un placebo.
• -Chez l'adulte, lorsque la prise a lieu le matin après le petit déjeuner, la partie non retardée de la capsule est libérée rapidement et atteint un taux initial de concentration maximale après environ 2 heures en moyenne. Après le passage gastrique dans l'intestin grêle, le méthylphénidate de la partie retardée de la capsule est libéré et mène à la formation d'un plateau d'une durée variant entre 3 et 4 h. Au cours de ce plateau, la concentration ne descend pas en dessous de 75% de la concentration maximale atteinte. Lors d'une prise journalière unique, Medikinet MR minimise les fluctuations entre les concentrations maximales et minimales par rapport à la prise deux fois par jour du méthylphénidate à libération rapide. La partie résorbée de méthylphénidate lors de la prise journalière unique est comparable aux formulations conventionnelles à libération rapide, administrées en deux prises quotidiennes.
• +Chez l'adulte, lorsque la prise a lieu le matin après le petit déjeuner, la partie non retardée de la capsule est libérée rapidement et atteint un taux initial de concentration maximale après environ 2 heures en moyenne. Après le passage gastrique dans l'intestin grêle, le méthylphénidate de la partie retardée de la capsule est libéré et mène à la formation d'un plateau d'une durée variant entre 3 et 4 h. Au cours de ce plateau, la concentration ne descend pas en dessous de 75% de la concentration maximale atteinte. Lors d'une prise journalière unique, Medikinet MR minimise les fluctuations entre les concentrations maximales et minimales par rapport à la prise deux fois par jour du méthylphénidate à libération rapide. La partie résorbée du méthylphénidate lors de la prise journalière unique est comparable aux formulations conventionnelles à libération rapide, administrées en deux prises quotidiennes.
• -Medikinet MR doit être pris après le petit-déjeuner (cf. «Instructions spéciales pour la prise»).
• +Medikinet MR doit être pris pendant ou après un repas (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi» sous «Instructions spéciales pour la prise»).
• -Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Leur taux de liaison aux protéines est faible (10–33%). Le volume de distribution apparent est approximativement de 13,1 l/kg.
• +Dans le sang, le méthylphénidate et ses métabolites se répartissent entre le plasma (57%) et les érythrocytes (43%). Leur taux de liaison aux protéines est faible (10 à 33%). Le volume de distribution apparent est approximativement de 13,1 l/kg.
• -Le méthylphénidate est métabolisé de manière rapide et extensive. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique, sont atteintes environ 2–3 h après administration de méthylphénidate et sont 30–50 fois plus élevées que celles du principe actif inchangé. La demi-vie de l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique est environ deux fois plus longue que celle du méthylphénidate et la clearance systémique moyenne est de 0,17 l/h/kg. Les métabolites hydroxylés, par exemple l'hydroxyméthylphénidate ou l'acide hydroxyritalinique, ne sont décelables qu'en faibles quantités. L'activité thérapeutique semble due essentiellement au principe actif inchangé.
• +Le méthylphénidate est métabolisé de manière rapide et extensive. Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal désestérifié, l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique, sont atteintes environ 2 à 3 h après administration de méthylphénidate et sont 30 à 50 fois plus élevées que celles du principe actif inchangé. La demi-vie de l'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique est environ deux fois plus longue que celle du méthylphénidate et la clairance systémique moyenne est de 0,17 l/h/kg. Les métabolites hydroxylés, par exemple l'hydroxyméthylphénidate ou l'acide hydroxyritalinique, ne sont décelables qu'en faibles quantités. L'activité thérapeutique semble due essentiellement au principe actif inchangé.
• -La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 h et la clearance systémique moyenne est de 10 l/h/kg. Après administration par voie orale, 78–97% de la dose sont excrétés dans les urines et 1–3% dans les fèces sous forme de métabolites, ceci en l'espace de 48 à 96 h. Le méthylphénidate inchangé ne se retrouve qu'en faibles quantités dans les urines (<1%). La majeure partie d'une dose (60–86%) est excrétée dans les urines sous forme d'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique.
• +La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne du méthylphénidate est de 2 h et la clairance systémique moyenne est de 10 l/h/kg. Après administration par voie orale, 78 à 97% de la dose sont excrétés dans les urines et 1 à 3% dans les fèces sous forme de métabolites, ceci en l'espace de 48 à 96 h. Le méthylphénidate inchangé ne se retrouve qu'en faibles quantités dans les urines (<1%). La majeure partie d'une dose (60 à 86%) est excrétée dans les urines sous forme d'acide alpha-phényl-2-pipéridine-acétique.
• -Dans une étude de reproduction effectuée chez le lapin avec le méthylphénidate, des spina bifida et des malrotations des extrémités postérieures ont été observées dans deux portées, à une dose de 200 mg/kg/j. Cette dose était environ 116 fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH) de 60 mg.
• -Une deuxième étude a été réalisée avec une dose élevée (300 mg/kg/j) considérée comme toxique pour la mère. Aucune spina bifida n'a cependant été observée dans 12 portées ayant survécu (92 fœtus).
• -Dans des expérimentations animales chez le rat, le méthylphénidate ne s'est pas avéré tératogène. Une forte dose de 75 mg/kg/j (44 fois supérieure à la DMRH) a entraîné le développement d'une toxicité fœtale qui s'est manifestée par une incidence accrue de fœtus présentant une ossification retardée du crâne et de l'os hyoïde, et de fœtus présentant des côtes courtes surnuméraires.
• +Dans une étude de reproduction effectuée chez le lapin avec le méthylphénidate, des cas de spina bifida et de malrotations des extrémités postérieures ont été observés dans deux portées, à une dose de 200 mg/kg/j. Cette dose était environ 116 fois plus élevée que la dose maximale recommandée chez l'être humain (DMRH) de 60 mg.
• +Une deuxième étude a été réalisée avec une dose élevée (300 mg/kg/j.) considérée comme toxique pour la mère. Aucun cas de spina bifida n'a cependant été observé dans 12 portées ayant survécu (92 fœtus).
• +Dans des expérimentations animales chez le rat, le méthylphénidate ne s'est pas avéré tératogène. Une forte dose de 75 mg/kg/j. (44 fois supérieure à la DMRH) a entraîné le développement d'une toxicité fœtale qui s'est manifestée par une incidence accrue de fœtus présentant une ossification retardée du crâne et de l'os hyoïde, et de fœtus présentant des côtes courtes surnuméraires.
• -Dans une expérimentation animale sur la durée de vie chez la souris, le méthylphénidate a provoqué une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires (tumeur hépatique bénigne) et, dans les espèces de sexe masculin seulement, une survenue accrue d'hépatoblastomes (tumeur hépatique maligne), à une dose d'environ 60 mg/kg/j (environ 35 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain). Aucune augmentation générale de l'incidence des tumeurs hépatiques malignes n'a été observée. La race de souris testée est particulièrement sujette au développement de tumeurs hépatiques et la signification de ces résultats pour l'être humain n'est pas connue.
• +Dans une expérimentation animale sur la durée de vie chez la souris, le méthylphénidate a provoqué une augmentation de la fréquence des adénomes hépatocellulaires (tumeur hépatique bénigne) et, dans les espèces de sexe masculin seulement, une survenue accrue d'hépatoblastomes (tumeur hépatique maligne), à une dose d'environ 60 mg/kg/j. (environ 35 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'être humain). Aucune augmentation générale de l'incidence des tumeurs hépatiques malignes n'a été observée. La race de souris testée est particulièrement sujette au développement de tumeurs hépatiques et la signification de ces résultats pour l'être humain n'est pas connue.
• -Dans un test in vitro (cellules CHO), une fréquence accrue d'échange de chromatides-sœurs et d'aberrations chromosomiques a été constatée. Deux autres études in vitro (test d'AMES et test de mutation sur le lymphome de souris) n'ont révélé aucun effet mutagène.
• +Dans un test in vitro (cellules de CHO), une fréquence accrue d'échange de chromatides-sœurs et d'aberrations chromosomiques a été constatée. Deux autres études in vitro (test d'AMES et test de mutation sur le lymphome de souris) n'ont révélé aucun effet mutagène.
• -Dans les expérimentations animales chez le jeune rat, la prise orale répétée de méthylphénidate a entraîné une diminution de l'activité motrice à une dose de 50 mg/kg/j (29 fois supérieure à la DMRH), à rapporter à l'activité pharmacocinétique excessive du méthylphénidate. Par ailleurs chez les rattes femelles, un déficit de l'acquisition d'apprentissages spécifiques a été constaté à la dose maximale de 100 mg/kg/j (58 fois supérieure à la DMRH). La signification clinique de ces événements n'est pas connue.
• +Dans les expérimentations animales chez le jeune rat, la prise orale répétée de méthylphénidate a entraîné une diminution de l'activité motrice à une dose de 50 mg/kg/j. (29 fois supérieure à la DMRH), à rapporter à l'activité pharmacocinétique excessive du méthylphénidate. Par ailleurs chez les rattes femelles, un déficit de l'acquisition d'apprentissages spécifiques a été constaté à la dose maximale de 100 mg/kg/j. (58 fois supérieure à la DMRH). La signification clinique de ces événements n'est pas connue.
• -Avril 2018.
• +Septembre 2019.