• -Solution pour perfusion: solution transparente et incolore, exempte de particules visibles.
• +Solution pour perfusion: solution transparente et incolore, exempte de particules visibles
• -Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l’expérience de l’administration de médicaments par voie intrathécale. Prialt est exclusivement destiné à l’usage intrathécal.
• -Adultes (y compris patients âgés ≥ de 65 ans)
• -Le traitement par ziconotide doit être instauré à la dose de 2,4 µg/jour et la posologie peut ensuite être augmentée individuellement, en fonction de la réponse analgésique du patient et de la survenue d’événements indésirables. La dose doit être augmentée par paliers de ≤2,4 µg/jour, jusqu’à une dose maximale de 21,6 µg/jour. L’intervalle minimal entre l’augmentation des doses est de 24 heures; pour des raisons de sécurité, l’intervalle recommandé est d’au moins 48 heures.
• -Environ 75% des patients répondant de façon satisfaisante au traitement nécessitent une posologie ≤9,6 µg/jour.
• -Le ziconotide doit être administré en perfusion continue par l’intermédiaire d’un cathéter intrathécal, avec une pompe de perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant délivrer un volume de perfusion précis.
• +Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l’expérience de l’administration de médicaments par voie intrathécale. Prialt est exclusivement destiné à l’usage intrathécal. Il doit être administré en perfusion continue par l’intermédiaire d’un cathéter intrathécal, avec une pompe de perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant délivrer un volume de perfusion précis.
• +Posologie initiale
• +La posologie initiale de ziconotide ne doit pas dépasser 2,4 µg/jour et elle doit être adaptée en fonction de la réaction individuelle du patient à l’analgésique et aux effets indésirables observés.
• +Titration de la dose
• +Pour chaque titration de dose, les exigences de dose doivent être déterminées et le débit de perfusion de la pompe doit être ajusté pour atteindre la nouvelle dose.
• +La dose journalière maximale est de 21,6 µg/jour (0,9 µg/h).
• +La dose de ziconotide administré par voie intrathécale est à adapter en fonction de l’intensité de la douleur, de la réaction du patient au traitement et de la survenue d‘effets indésirables.
• +Traitement général des effets secondaires
• +Directive d‘arrêt du traitement
• +L‘absence ou l’insuffisance d’efficacité, définie par une diminution de la douleur inférieure à 20% à la dose maximale tolérée impose l’arrêt du traitement.
• +Patients âgés
• +Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.
• -Insuffisance hépatique
• +Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
• -Insuffisance rénale
• +Patients présentant des troubles de la fonction rénale
• +Psychoses apparues sous ziconotide, dans les antécédents.
• +Tentative de suicides ou pensées suicidaires sous ziconotide, dans les antécédents (cf. «Mises en garde et précautions»).
• +Infection au site de l’injection pour le microperfuseur, diathèse hémorragique non contrôlée et obstruction du canal rachidien qui entrave la circulation du liquide cérébrospinal (LCS).
• +Il est recommandé de soumettre les patients, avant et après le début, ainsi que pendant le traitement intrathécal par ziconotide, à un examen neuropsychiatrique afin de déceler d’éventuels signes ou symptômes d’une dépression.
• +Il faut indiquer aux patients (et à leurs soignants) de consulter un médecin en cas de pensées suicidaires ou de comportement suicidaire (cf. «Contre-indications»).
• -Fréquents: anxiété, hallucinations auditives, insomnie, agitation, désorientation, hallucination, hallucinations visuelles, dépression, paranoïa, irritabilité, aggravation de la dépression, nervosité, troubles affectifs, modifications de l’état mental, aggravation de l’anxiété, aggravation de la confusion.
• -Occasionnels: délire, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, blocage de la pensée, rêves anormaux, agressivité.
• +Fréquents: anxiété, hallucinations auditives, insomnie, agitation, désorientation, hallucination, hallucinations visuelles, dépression, paranoïa, irritabilité, aggravation de la dépression, nervosité, troubles affectifs, modifications de l’état mental, aggravation de l’anxiété, aggravation de la confusion
• +Occasionnels: délire, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, blocage de la pensée, rêves anormaux, agressivité
• -Très fréquents: sensations vertigineuses (42%), nystagmus (23%), troubles mnésiques (13%), céphalées (12%), somnolence (10%).
• -Fréquents: dysarthrie, amnésie, dysgueusie, tremblements, troubles de l’équilibre, ataxie, aphasie, sensations de brûlures, sédation, paresthésie, hypoesthésie, troubles de l’attention, troubles de l’élocution, aréflexie, anomalies de la coordination, troubles posturaux, troubles cognitifs, hyperesthésie, hyporéflexie, agueusie, troubles de la conscience, dysesthésie, parosmie, affection mentale.
• -Occasionnels: incohérence, perte de conscience, coma, stupeur, convulsions, accident vasculaire cérébral, encéphalopathie.
• +Très fréquents: sensations vertigineuses (42%), nystagmus (23%), troubles mnésiques (13%), céphalées (12%), somnolence (10%)
• +Fréquents: dysarthrie, amnésie, dysgueusie, tremblements, troubles de l’équilibre, ataxie, aphasie, sensations de brûlures, sédation, paresthésie, hypoesthésie, troubles de l’attention, troubles de l’élocution, aréflexie, anomalies de la coordination, troubles posturaux, troubles cognitifs, hyperesthésie, hyporéflexie, agueusie, troubles de la conscience, dysesthésie, parosmie, affection mentale
• +Occasionnels: incohérence, perte de conscience, coma, stupeur, convulsions, accident vasculaire cérébral, encéphalopathie
• -Fréquents: dipoplie, troubles de la vision, photophobie
• +Fréquents: diplopie, troubles de la vision, photophobie
• -Occasionnels: détresse respiratoir
• +Occasionnels: détresse respiratoire
• -Fréquents: douleurs dans les membres, myalgie, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, oedèmes périphériques.
• +Fréquents: douleurs dans les membres, myalgie, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, œdèmes périphériques
• -Fréquents: fatigue, pyrexie, léthargie, oedèmes périphériques, rigidité, chutes, douleurs thoraciques, sensation de froid, douleurs, sensation d’énervement anxieux, exacerbation de la douleur
• +Fréquents: fatigue, pyrexie, léthargie, œdèmes périphériques, rigidité, chutes, douleurs thoraciques, sensation de froid, douleurs, sensation d’énervement anxieux, exacerbation de la douleur
• -Occasionnels:: anomalies au niveau de l’électrocardiogramme augmentation de l’aspartate aminotransférase et de la créatine phosphokinase MM dans le sang, augmentation de la température corporelle.
• +Occasionnels: anomalies au niveau de l’électrocardiogramme augmentation de l’aspartate aminotransférase et de la créatine phosphokinase MM dans le sang, augmentation de la température corporelle
• -Code ATC: N02BG08
• +Code ATC:
• +N02BG08
• -Pharmacodynamie
• -Bien qu’on ait observé après 1 heure d’administration intrathécale des relations statistiquement significatives ainsi qu’une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (SSC, Cmax) et les paramètres de la réponse clinique, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n’a pu être établie jusqu’à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi-maximale dans les quelques heures suivant l’administration d’une dose appropriée. Toutefois, l’effet maximal peut être différé d’environ 24 heures chez certains patients. Comme l’effet analgésique et les effets indésirables apparaissent à des doses comparables, il est recommandé de respecter un intervalle d’au moins 48 heures avant d’augmenter la dose. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation quant à la dose, la perfusion peut aussi être arrêtée afin de supprimer les effets indésirables.
• +Pharmacodynamique
• +Bien qu’on ait observé après 1 heure d’administration intrathécale des relations statistiquement significatives ainsi qu’une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (SSC, Cmax) et les paramètres de la réponse clinique, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n’a pu être établie jusqu’à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi-maximale dans les quelques heures suivant l’administration d’une dose appropriée. Toutefois, l’effet maximal peut être différé chez certains patients. En tenant compte du début de l’action analgésique et des effets indésirables de médicaments à des doses similaires, l’intervalle minimum entre les augmentations de dose est de 24 heures. L’intervalle minimum recommandé pour des raisons de sécurité est de 48 heures. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation quant à la dose, la perfusion peut aussi être arrêtée afin de supprimer les effets indésirables.
• -La dose médiane pour obtenir une réponse est d’environ 6,0 µg/jour et environ 75% des patients répondent au traitement à une dose ≤9,6 µg/jour. Pour limiter la survenue d’effets indésirables graves, il est recommandé de ne pas dépasser 21,6 µg/jour. Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/jour après une augmentation progressive des doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/jour.
• +La dose médiane de réponse est d‘environ 6,0 µg/jour et, selon les études cliniques contrôlées contre placebo, 75% environ des répondeurs nécessitent ≤ 9,6 µg/jour. Or, des rapports du quotidien clinique montrent que la limitation d’effets indésirables graves, les répondeurs pourraient nécessiter une dose journalière inférieure, de l’ordre de 3,0 µg/jour à 4,5 µg/jour. Pour limiter la survenue d’effets indésirables graves des médicaments, il est recommandé, en tenant constamment compte de la marge thérapeutique étroite, de commencer le traitement avec une faible dose initiale et un long intervalle de titration. La dose maximale recommandée est de 21,6 µg/jour. Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/jour après une augmentation progressive des doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/jour.
• -Résultats de l’étude 95-001 quant à l’efficacité
• +Résultats de l’étude 95-001 quant à l’efficacité (douleurs d’origine cancéreuse et douleurs d’origine non cancéreuse; Staats et al. 2004)
• +Dose initiale 9,6 μg/jour Ziconotide (0,4 μg/h)
• +Fréquence de toutes les 12 htitration
• +Dose initiale 2,4 μg/jour ajustée2 (0,1 μg/h) ou moins
• +Fréquence2 toutes les 24 h jusqu’à
• +de titration Dose maximale ajustée2 ou analgésie
• -Résultats de l’étude 96-002 quant à l’efficacité
• +Résultats de l’étude 96-002 quant à l’efficacité (douleurs d’origine non cancéreuse; Wallace et al. 2006)
• - (n= 169)² (n= 86) p
• + (n= 169)3 (n= 86) p
• +Dose initiale 9,6 μg/jourZiconotide (0,4 μg/h)
• +Fréquence de toutes les 24 h jusqu’àtitration analgésie, dose maximale ou EI
• +Durée de titration 0-24 0,4(h) et 24-48 0,9dose (μg/h) 48-72 1,8 72-96 3,4 96-120 5,3 120-144 7,0
• +Dose initiale 2,4 μg/Tag ajustée4 (0,1 μg/h)
• +Fréquence de4 toutes les 24 h jusqu’à titration dose maximaleajustée4 ou analgésie
• +Durée de 0-24 0,1titration (h) et 24-48 0,2dose (μg/h) ajustées4 48-72 0,3 72-96 0,6 96-120 1,2 120-144 2,4
• +
• -² 164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l’adaptation posologique.
• +2 Il a fallu modifier le plan d‘investigation pour améliorer la tolérance, après la survenue d’un grand nombre d’événements indésirables neurologiques ayant entrainé des taux élevés d’abandon. Les événements indésirables étaient réversibles et leur incidence a diminué lors de diminutions de la dose initiale et de la fréquence de titration.
• +Durée de l’étude: 5 jours
• +3 164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l’adaptation posologique.
• +4 Il a fallu modifier le plan d‘investigation pour améliorer la tolérance en raison d’événements indésirables à des doses élevées.
• +Durée de l’étude: six jours, suivie d’un traitement d’entretien de cinq jours en ambulatoire pour les répondeurs au ziconotide.
• +
• -Résultats de l’étude 301 quant à l’efficacité
• +Résultats de l’étude 301 quant à l’efficacité (douleurs réfractaires; Rauck et al. 2006)
• +Dose initiale 2,4 μg/jour (0,1 μg/h)
• +Fréquence de minimumtitration 24 h
• +Dose de titration limitée à 1,2-2,4 μg/jour (0,05-0,10 μg/h)
• +Durée de l’étude: 21 jours
• -² Plus d’une cause de douleur aura pu être désignée chez les patients admis dans les études contrôlées contre placebo, c’est pourquoi la somme, des causes de douleur énumérées dépasse le nombre total des patients.
• +² Plus d’une cause de douleur aura pu être désignée chez les patients admis dans les études contrôlées contre placebo, c’est pourquoi la somme des causes de douleur énumérées dépasse le nombre total des patients.
• +La dose médiane de réponse est d‘environ 6,0 µg/jour et, selon les études cliniques contrôlées contre placebo, 75% environ des répondeurs nécessitent ≤9,6 µg/jour. Or, des rapports du quotidien clinique montrent que la limitation d’effets indésirables graves, les répondeurs pourraient nécessiter une dose journalière inférieure, de l’ordre de 3, 0 µg/jour à 4,5 µg/jour.
• +Expériences depuis la commercialisation
• +Depuis l‘autorisation, des données obtenues dans la pratique et relatives au traitement au long cours de douleurs par ziconotide en monothérapie chez < 100 patients ont été publiées. Chez les patients ayant répondu à un traitement d’essai initial (environ 50% des patients), l’administration sûre et efficace du ziconotide à dose initiale faible, à dose de titration et faible et à intervalles de titration moins fréquents a permis d’obtenir une action analgésique avec un meilleur profil de sécurité, comparable aux résultats obtenus avec une dose initiale élevée et une titration rapide.
• +
• -Novembre 2020
• +Septembre 2023